徐文

痙攣性發(fā)聲障礙的治療*

徐文1

痙攣性發(fā)聲障礙（spasmodic dysphonia，SD）屬于原發(fā)性、局灶性喉肌張力異常，是一種與基底節(jié)損害或者異常有關的神經(jīng)疾病，1871年Traube首次描述此疾病。痙攣性發(fā)聲障礙嚴重影響患者言語及社會交流能力，目前此病的確切病因和治療方法仍是爭論的焦點。

痙攣性發(fā)聲障礙主要影響患者言語的連續(xù)性，表現(xiàn)為發(fā)音時喉部一塊或多塊肌肉非隨意的痙攣，使聲帶過度內(nèi)收或開放，導致痙攣樣發(fā)聲及發(fā)聲中斷，約30%患者伴有發(fā)音震顫?；颊咴诖螂娫捇蜞须s背景下交流時癥狀會加重，但當患者笑、咳嗽、歌唱或高調(diào)說話時痙攣消失。痙攣性發(fā)聲障礙還可同時合并其他肌張力異常，如眼瞼痙攣，面部、軀體及四肢肌肉非隨意重復運動，腭、唇及舌部肌肉顫動等。Blitzer［1］對24年間診治的1 300名SD患者進行總結發(fā)現(xiàn)，其中82.4%為喉部局限性痙攣，12.3%發(fā)展至顱面部痙攣（眼瞼痙攣最多見），約5.3%進展至顱面以外其他部位。

痙攣性發(fā)聲障礙最常見于30～50歲人群，女性多見，主要分為內(nèi)收型SD、外展型SD及混合型SD。①內(nèi)收型SD：最常見，占80%～90%。主要由于發(fā)聲時以甲杓肌為主的內(nèi)收肌突發(fā)非隨意收縮或痙攣引起聲門的過度內(nèi)收（關閉）致使聲帶停止振動。表現(xiàn)為發(fā)聲時音質(zhì)緊張呈痙攣樣發(fā)聲，伴發(fā)聲中斷（以元音為主），30%患者伴有發(fā)聲震顫?；颊哒f話時有過度用力的感覺，易疲勞。癥狀較輕者可偶爾影響一、兩個單字發(fā)聲，嚴重者影響正常交流。②外展型SD：較少見，由于發(fā)聲時環(huán)杓后肌非隨意的突發(fā)痙攣使聲帶開放，聲帶無法振動的同時伴聲門關閉不良，患者聲音低啞，伴發(fā)清輔音時氣息樣停頓及發(fā)聲無力，嚴重者發(fā)聲接近耳語聲。③混合型SD：兼有內(nèi)收型及外展型痙攣性發(fā)聲障礙的特征。2006年Chitkara等［2］提出還存在呼吸及歌手型肌張力障礙，后者發(fā)音異常發(fā)生于歌唱時，表現(xiàn)為中音區(qū)內(nèi)收亢進、發(fā)聲停頓。

痙攣性發(fā)聲障礙的診斷應以臨床表現(xiàn)為基礎，根據(jù)詳細病史、內(nèi)鏡檢查進行評估，在進行嗓音功能評估時需要針對其連續(xù)言語特征綜合評估。對所有懷疑為痙攣性發(fā)聲障礙的初診患者還需要神經(jīng)科醫(yī)師及心理科醫(yī)師進行基本評估，除外其他神經(jīng)性病變及心理障礙等。

目前對肌張力異常主要采取對癥治療，尚無法治愈，針對痙攣性發(fā)聲障礙的治療亦如此。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鎮(zhèn)靜、遺忘等副作用，使藥物治療受到很大限制。心理療法可減輕患者的心理壓力，減小由此而引起的發(fā)聲惡化。發(fā)聲及言語治療也僅僅起到輔助作用。但有學者認為，對一些中度－重度病例言語治療也是對肉毒素治療的補充［2］。

痙攣性發(fā)聲障礙目前公認的首選治療方式仍為局部注射肉毒桿菌毒素A（botulinum toxin A）。肉毒桿菌毒素由肉毒桿菌產(chǎn)生，主要通過化學去神經(jīng)作用進行對癥治療。Blitzer等［3，4］于1984年及1988年首次報道將肉毒素應用于內(nèi)收型及外展型痙攣性發(fā)聲障礙的治療中。1990年美國耳鼻咽喉頭頸外科協(xié)會確認肉毒素注射為痙攣性發(fā)聲障礙安全、有效的治療方式，1998年再次確認其為痙攣性發(fā)聲障礙主要的治療方式。肉毒素可以抑制乙酰膽堿自運動突觸前裂隙釋放，引起注射喉肌群失神經(jīng)支配致使喉肌暫時性弛緩性麻痹，從而使癥狀得以緩解。學者認為肉毒素注射后，中樞突觸傳遞也被部分阻滯，皮質(zhì)的感覺輸入減少；同時皮質(zhì)延髓下行至腦干處運動神經(jīng)元群的沖動也會減少，因而可以同時改善未注射肌肉的肌張力異常。

痙攣性發(fā)聲障礙肉毒素治療需在專業(yè)人員指導下應用，注射初始劑量的選擇、單側或雙側注射及監(jiān)測技術等差異較大。目前肉毒素主要注射方式為肌電圖監(jiān)視下應用特制的肌電注射空針電極經(jīng)環(huán)甲膜進行注射。對內(nèi)收型發(fā)聲障礙患者，肉毒素注射入甲杓肌，也有報道注射至環(huán)杓側肌可獲得良好的效果。對外展型發(fā)聲障礙患者，肉毒素注射入環(huán)杓后肌。肉毒素的注射也可以在內(nèi)鏡監(jiān)視下經(jīng)頸部注射或在間接喉鏡下應用特制彎針經(jīng)口腔注射，但肥胖患者經(jīng)頸部注射時，尋找喉外部的解剖標志較困難，咽反射敏感或張口困難者難以經(jīng)口腔實施注射，全身麻醉直接喉鏡下注射目前已很少應用。喉肌電圖監(jiān)控下注射的優(yōu)勢在于能夠以肌張力異常的運動單位為目標，使注射局限于運動終板，還可降低鄰近肌肉因藥物擴散引起的副作用。

肉毒素治療中，注射劑量因不同治療者、患者及治療不同階段差異較大，如何調(diào)整注射劑量，使治療效果最大化及副作用最小化始終是探索的重點。研究證實，雙側及單側注射均有效，雙側注射總劑量更小，單側注射療效持續(xù)時間較雙側注射短。肉毒素首次注射可選擇單側小劑量、雙側小劑量或單側交替大劑量注射，根據(jù)療效調(diào)整劑量及注射側別［4～6］。近年來小劑量注射得到公認，內(nèi)收型患者雙側注射更常用，平均注射劑量約1 U／側。對副作用敏感、不能忍受雙側注射或傾向單側注射的患者可嘗試選擇單側注射或交替雙側注射。2009年Ludlow［7］報道，對內(nèi)收型SD患者肉毒素雙側注射劑量為0.25～2.5 U／側，維持劑量0.8 U／側；敏感患者采用微量雙側注射（0.1～0.2 U／側）。2010年Blitzer［1］報道的1 300名痙攣性發(fā)聲障礙患者中，內(nèi)收型SD患者雙側注射平均劑量為0.9 U／側，單側注射平均劑量為1.5 U／側；進行交替注射者相隔2周，以獲得最滿意效果。2011年Novakovic等［8］對133例痙攣性發(fā)聲障礙患者應用肉毒素進行個體化治療的副作用及結果進行評估，內(nèi)收型SD患者平均注射劑量為肉毒桿菌毒素A 1.17 U（0.02±10 U），肉毒桿菌毒素B 218.6 U（25～500 U）。外展型SD患者應選擇單側注射，Blitzer等［4］推薦首次注射劑量為3.75 U，2周后可進行對側注射0.6～2.5 U。對于專業(yè)用聲人員，需要短周期、小劑量注射。Blitzer報道［1］，對于歌手型喉肌張力障礙者采取較小劑量注射，平均注射劑量0.25 U／側，患者在注射肉毒素后痙攣發(fā)作的頻率和強度均減少。此類患者注射的肉毒素含量要低于普通患者，注射后發(fā)聲障礙癥狀改善不會像典型痙攣性發(fā)聲障礙患者明顯，而即使很小量的肉毒素注射引發(fā)的化學去神經(jīng)效應也會影響歌手歌唱質(zhì)量，使音量降低，音域減小，泛音減少。而由于職業(yè)的特殊需要，患者難以承受以上變化，因此歌手型痙攣性發(fā)聲障礙的診斷與治療仍非常困難。

肉毒素注射治療SD療效要根據(jù)癥狀改善程度、副作用及其持續(xù)時間進行綜合判定。內(nèi)收型SD患者肉毒素治療總有效率為90%～97%，外展型SD患者肉毒素治療總有效率為60%～70%。外展型SD患者肉毒素治療療效較內(nèi)收型差，癥狀改善不滿意，其原因有待進一步探討。此外，伴有發(fā)聲震顫者療效不佳。肉毒素注射后功能恢復的評價，除應用嗓音相關生活質(zhì)量量表VHI外，還可以應用正常功能百分比（percentage normal function，PNF）來比較治療反應及持續(xù)時間的方法［9］。Blitzer等［1］報道內(nèi)收型SD患者肉毒素注射后起效時間2.4天，平均作用高峰時間9天，療效持續(xù)時間15.1周，PNF達91.2%；外展型SD患者注射后起效時間4.1天，作用高峰時間10天，持續(xù)時間10.5周，PNF為70.3%。徐文等［6］報道，內(nèi)收型SD患者肉毒素注射后起效時間6 h～2天，作用高峰時間2周，持續(xù)時間15.2周；外展型注射后起效時間3天，持續(xù)時間6～8周。

肉毒素首次注射后，要根據(jù)療效及持續(xù)時間、副作用及患者愿望調(diào)整后續(xù)治療劑量，通常每年需要注射3～4次。癥狀復發(fā)的主要原因可能為肉毒素注射幾周內(nèi)，神經(jīng)末梢開始芽生，支配新的肌肉纖維，4～5月后神經(jīng)再生（再支配）完全，癥狀逐漸恢復。肉毒桿菌毒素A治療不成功者，可以嘗試應用肉毒桿菌毒素B治療，但后者作用迅速、作用時間短。

肉毒桿菌毒素A是一種有效的、不可逆的及潛在致命的神經(jīng)毒素，目前沒有藥物能夠克服肉毒素引起的神經(jīng)肌肉接頭處的阻滯，因此使用應在專業(yè)人員指導下進行，還應征得患者的同意。應用過程中，應避免與能夠增強神經(jīng)肌肉阻滯的藥物例如氨基糖苷類等聯(lián)合應用。如果劑量應用得當，肉毒素的治療還是比較安全的，其副作用通常比較短暫、可以耐受。內(nèi)收型SD患者肉毒素注射后局部肌肉會出現(xiàn)短暫的肌無力等副作用，表現(xiàn)為氣息聲伴發(fā)聲無力（25%～50%），吞咽不適、飲水嗆咳等（10%～14%）［1，9］，這些并發(fā)癥一般在注射后2～3天后開始出現(xiàn)，1～2周后會自行消失。而輕度麻痹性發(fā)聲障礙（氣息聲）是有效治療及治療持續(xù)的標志。外展型SD患者注射后，若出現(xiàn)呼吸道癥狀或氣道狹窄情況應停止治療。持久的并發(fā)癥及嚴重的副作用比較少見。多數(shù)并發(fā)癥是由于局部擴散的結果，即使小量的肉毒素也可以引起鄰近部位的反應。Shaari［10］報道，肉毒素較易通過肌肉筋膜散布至注射部位附近。為防止藥物局部擴散引起鄰近部位的反應，肉毒素注射前稀釋時還應控制注射總量，通常為0.1 ml。也有研究發(fā)現(xiàn)，肉毒素注射后遠處組織出現(xiàn)相應反應。肉毒素治療的禁忌證包括對藥物過敏、注射部位存在炎癥或感染。肉毒素是否能安全用于孕婦或哺乳期尚未確定。肉毒素治療的相對禁忌證包括神經(jīng)肌肉傳導疾病、凝血性疾病（包括抗凝治療）等。

肉毒素注射后療效維持約3～4個月，癥狀復發(fā)時需要重復注射。對于肉毒素治療反應較好、希望長期控制癥狀者，可以嘗試進行手術治療。目前主要的手術方法包括切斷過度活躍的部分肌肉或支配的神經(jīng)、Ⅱ型甲狀軟骨成形術等。Dedo［11］于1976年首次提出單側喉返神經(jīng)切斷術治療內(nèi)收型痙攣性發(fā)聲障礙，首次報道的成功率為92%，經(jīng)過3年隨訪，患者主觀癥狀復發(fā)率為10%～15%。1983年Aronson［12］報道，運用此方法治療后隨訪6個月，成功率達97%，隨訪至3年時成功率降至36%。1979年Biller等［13］報道，應用鉗夾喉返神經(jīng)的方法治療內(nèi)收型痙攣性發(fā)聲障礙，盡管所有的患者病情在早期有所改善，但隨訪3年后，僅剩13%的患者保持了療效。1999年Berke等［14］提出選擇性切斷雙側喉返神經(jīng)內(nèi)收肌支神經(jīng)支配，并應用頸襻神經(jīng)移植甲杓肌神經(jīng)再支配。Su等［15］報道14例內(nèi)收肌型SD患者經(jīng)口腔進路激光切除室?guī)Ъ半p側甲杓肌神經(jīng)切斷術，平均隨訪31個月，90%患者嗓音中等至明顯改善（50%～100%）。以上所有這些手段最初都獲得好的效果，但目前尚無令人信服的長期可靠的數(shù)據(jù)支持。手術治療失敗部分源于喉返神經(jīng)切斷術后神經(jīng)再生及甲杓肌神經(jīng)再支配，從而使癥狀復發(fā)；此外，非手術側聲帶的代償也起了一定作用。

總之，目前痙攣性發(fā)聲障礙治療仍局限于對發(fā)聲質(zhì)量的控制，而疾病的神經(jīng)病學基礎并未改變。為獲得長期穩(wěn)定的療效，痙攣性發(fā)聲障礙的治療方法仍在不斷探索之中。肉毒素A注射作為痙攣性發(fā)聲障礙的主要治療手段，療效僅維持約3～4個月，通常需要再次注射。一些研究認為，盡管肉毒素注射后獲得一定效果，但由于注射后早期的氣息聲及后期發(fā)聲功能的減弱，致使患者最終的生活質(zhì)量并未真正得到改善。且無論何種類型的痙攣，肌電活動異常往往不僅限于一塊肌肉，這也是一些患者治療失敗的原因之一。因此如何調(diào)整治療方式以獲得最佳效果有待深入研究。而對中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制異常及調(diào)整的關注，也將為痙攣性發(fā)聲障礙的綜合治療帶來希望。

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（2012－08－14收稿）

（本文編輯 周濤）

10.3969／j.issn.1006－7299.2012.06.003

時間：2012－11－01 10：15

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1006－7299（2012）06－0518－03

* 北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術人才骨干基金項目（2009－3－33）

1 首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（北京100730）

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