汪電雷 陳衛(wèi)東 吳 虹

安徽中醫(yī)學院藥學院，安徽合肥 230038

以新藥研發(fā)過程為導向促進藥學類專業(yè)藥物代謝動力學教學

汪電雷 陳衛(wèi)東 吳 虹▲

安徽中醫(yī)學院藥學院，安徽合肥 230038

本文根據(jù)藥物代謝動力學課程的特點，結(jié)合藥學專業(yè)的教學實際，對該課程的教學改革進行了初步的探討，從以新藥研發(fā)過程為導向，促進藥學專業(yè)藥物代謝動力學課程教學，激發(fā)學生的學習興趣，提高學生的動手能力等方面進行了闡述。這些措施可較好的提高學生的學習積極性，培養(yǎng)學生的動手能力。

藥物代謝動力學；教材內(nèi)容；教學方法

藥物代謝動力學是應用動力學原理和數(shù)學處理方法，定量描述藥物通過各種給藥途徑進入機體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）過程動態(tài)變化規(guī)律的科學[1]，其研究成果在藥劑學、臨床藥學及治療學、藥理學、藥物化學等醫(yī)學、藥學學科中得到廣泛的應用，亦是藥理學、藥劑學等藥學其他學科及相關(guān)學科的交叉學科[2]。目前在創(chuàng)新藥物的研究與開發(fā)中，藥物代謝動力學與藥效學、毒理學構(gòu)成三位一體的格局，成為創(chuàng)新藥物研究的重要組成部分[3]。藥學類專業(yè)學生畢業(yè)主要從事臨床前的藥物研究和開發(fā)，或在醫(yī)院從事藥物的臨床研究，因此，藥學類專業(yè)的學生學好藥物代謝動力學課程是很有必要。為了更好地促進藥學專業(yè)藥物代謝動力學教學，激發(fā)學生的學習興趣，提高學生的動手能力，不斷提高教學質(zhì)量，本文根據(jù)藥物代謝動力學課程的特點，結(jié)合藥學專業(yè)的教學實際及近年藥物動力學教學過程和課后的學生反饋信息，結(jié)合本學科當前的教學工作狀況，提出應以新藥研發(fā)過程為導向，步步推進藥學專業(yè)藥物代謝動力學課程教學。

1 強調(diào)藥物動力學在新藥研究開發(fā)中的重要作用

創(chuàng)新藥物由于開發(fā)的成功命中率極低 （約為五萬分之一）、耗資巨大（5～10億美元）且研究周期長（10年左右），所以圍繞如何提高其開發(fā)效率、成功率、縮短開發(fā)周期和降低成本成為創(chuàng)新藥物研發(fā)關(guān)鍵。體外實驗研究表明前途很好的候選化合物，在研發(fā)后期由于其生物體內(nèi)活性很低，有的甚至生物體內(nèi)無活性或在生物體內(nèi)具有或產(chǎn)生很大的毒性而夭折。缺乏體內(nèi)活性極有可能是與其藥動學性質(zhì)不理想有關(guān)，如首過效應太強或不容易通過腸黏膜被吸收，導致生物利用度太低；或者因在生物體內(nèi)代謝消除太快，而導致半衰期太短；或因其低的通透性，不易透過生物膜而進入效應器官。而體內(nèi)的毒性則可能與其在體內(nèi)被生物轉(zhuǎn)化而形成的毒性代謝產(chǎn)物有關(guān)。根據(jù)國內(nèi)外文獻報道，有40%左右的候選化合物研究在進入臨床試驗后，由于其藥物動力學行為不合適的原因而被淘汰，這亦充分說明藥物代謝動力學研究在新藥開發(fā)研究中的重要作用[4]。

1.1 在新藥發(fā)現(xiàn)階段或創(chuàng)新藥物設(shè)計和篩選階段

為了縮短藥物開發(fā)時間，降低藥物開發(fā)成本在新藥開發(fā)的早期階段，應讓藥物代謝動力學盡早應用到藥物研發(fā)早期，預測其藥代參數(shù)特征，盡早發(fā)現(xiàn)并終止藥代參數(shù)不理想或被廣泛代謝的候選化合物，從而提高新藥研發(fā)的成功率。因此，在新藥開發(fā)的早期階段，盡可能綜合利用各種體內(nèi)、外模型對先導化合物進行藥動學篩選，即提出在藥物設(shè)計的最初期提前對藥物的毒性（ADME/Tox）特性進行預測和評價，遵循“不行即止，降低成本”的原則，以減少藥物開發(fā)成本[5－7]。同時通過或根據(jù)體內(nèi)、外模型篩選得到ADME/Tox性質(zhì)，進一步對先導或候選化合物進行藥物設(shè)計和結(jié)構(gòu)優(yōu)化[8]，以獲得具有更好藥動學特性的新候選化合物。

1.2 在新藥開發(fā)階段

在經(jīng)過篩選和結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到候選化合物后，就步入新藥的開發(fā)階段，在藥物代謝動力學領(lǐng)域包括系統(tǒng)的臨床前藥代動力學研究和臨床藥代動力學研究。

1.2.1 臨床前藥代動力學研究 其目的是通過動物體內(nèi)、外以及人體外的研究方法，獲得藥物在動物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的動態(tài)變化規(guī)律，同時通過藥物在動物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化情況，闡明代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)化途徑及其動力學過程，明確藥物及其代謝產(chǎn)物的藥效及其毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)；其結(jié)果能對人體內(nèi)的藥代行為進行預測，并為臨床研究提供可參考的實驗依據(jù)。

1.2.2 藥代動力學在臨床研究 藥物的臨床研究包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗，主要目的是考察藥物在人體的安全性和有效性，是整個新藥研究鏈最重要的一方面。其中，Ⅰ期臨床試驗內(nèi)容包括藥物的耐受性試驗和藥代動力學研究，為新藥人體試驗的起始階段，目的是闡明人體對新藥的耐受程度及在人體內(nèi)的藥代動力學特點：包括單次給藥的藥代動力學、多次給藥藥代動力學和餐后藥代動力學研究，從而充分藥物在人體內(nèi)的ADME規(guī)律，同時為Ⅱ期研究提供安全有效的給藥方案。

綜上所述，藥物代謝動力學貫穿新藥研究開發(fā)的整個過程，在任何一個階段其藥代動力學研究結(jié)果都決定候選化合物命運。因此，對候選化合物在藥物研發(fā)的整個過程，進行ADME/Tox的綜合評價，優(yōu)化化合物結(jié)構(gòu)，提高研發(fā)成功率亦成為藥物動力學研究的一個非常重要的部分。

2 教學內(nèi)容更注重于藥物代謝動力學在新藥研發(fā)中的應用

在目前階段，大多數(shù)院校過于偏重于經(jīng)典藥動學的教學，在課時安排上都偏重于藥物動力學的基本概念、單、雙室模型的公式、多劑量給藥公式以及統(tǒng)計矩原理的介紹，對最新的研究進展介紹明顯不足。筆者認為在教學內(nèi)容上除對基本原理、知識掌握的同時，必須更加注重學科的最新進展，注重教師自身知識體系的更新，及時將本領(lǐng)域的新思路、新方法、新技術(shù)融入到日常教學實踐中，讓學生充分掌握藥代動力學的基礎(chǔ)理論和基本技能，同時培養(yǎng)學生創(chuàng)新思維和開闊的視野。

2.1 藥物篩選階段

在藥物吸收、分布研究方面，增加采用如Caco-2細胞、原位回流法、腸囊法等新方法和新技術(shù)研究藥物跨膜轉(zhuǎn)運性質(zhì)；增加諸如P-gp等藥物轉(zhuǎn)運蛋白在介導藥物轉(zhuǎn)運時的特點及其在吸收和排泄中的作用等。在藥物代謝研究方面，詳細介紹運用肝微粒體、重組P450酶、肝細胞體外溫孵技術(shù)、離體肝灌流技術(shù)、肝切片技術(shù)等進行體外藥物代謝技術(shù)預測藥物的代謝穩(wěn)定性，同時運用這些體外模型對候選化合物進行高通量篩選，預測體內(nèi)參數(shù)，對新藥研究的候選化合物的藥動學特性作出初步的評價，縮小體內(nèi)篩選的范圍，并進一步進行體內(nèi)代謝研究，其結(jié)果一方面對體外研究結(jié)果加以驗證，另一方面又能優(yōu)化和尋找更好體外代謝模型。

2.2 藥物的體內(nèi)評價

在新藥研發(fā)劑型特別是緩、控釋新制劑的評價及仿制藥物的評價中，結(jié)合現(xiàn)行的藥品注冊管理辦法，突出介紹緩、控釋制劑的質(zhì)量評價方法、要求，藥物制劑生物利用度及生物等效性評價試驗目的、意義、原則和方法，包括臨床前及臨床上生物等效性評價，將有助于充分理解利用藥物生物利用度及生物等效性評價來指導制劑的研究、開發(fā)和生產(chǎn)，指導臨床上藥物的合理使用，闡明藥物療效差甚至無效、產(chǎn)生嚴重不良反應的原因，同時，為藥物處方設(shè)計合理性的提供科學依據(jù)。

2.3 突出新方法、新技術(shù)在新藥研發(fā)中的應用

在新藥評價時，因為動物的種屬差異與解剖、生理、生化有關(guān)，如利用生理藥物動力學比例放大有關(guān)參數(shù)，可以使生理模型應用于不同的種屬，這在新藥的Ⅰ期臨床試驗中，根據(jù)藥物在動物體內(nèi)的生理學模型參數(shù)和特征過渡到人體，具有參考意義；基于藥物動力學-藥效結(jié)合模型闡明藥物的作用機制；利用群體藥物動力學來優(yōu)化個體化給藥方案。

3 以新藥研發(fā)過程為導向，調(diào)整實驗教學方法和內(nèi)容

藥物動力學是藥學專業(yè)的一門專業(yè)課，在教學過程中應時刻注意聯(lián)系實際，讓學生明白為什么學、怎么學及學有所用，對于明確學習目的，提高學生積極主動性十分必要。本課程的實驗教學除了驗證性實驗外，應加強以新藥研發(fā)為主體的綜合性實驗，如對于創(chuàng)新的緩、控釋制劑的新研究開發(fā)，在進行臨床人體試驗前應進行臨床前的動物試驗。由于緩、控釋制劑所用的劑量一般是常釋制劑的一倍或以上，一旦所研制的緩、控釋制劑未能達到預期的緩、控釋效果，常常會出現(xiàn)“突釋”現(xiàn)象，即藥物被迅速的釋放，使血藥濃度大幅升高，對于那些安全范圍比較窄的藥物（如某些心腦血管類藥物）而言，就有可能產(chǎn)生嚴重的不良反應。因此，為確保臨床人體試驗中受試者的安全，有必要進行臨床前的動物試驗，研究單劑量和多劑量服藥后緩、控釋制劑的藥動學行為，并與常釋制劑比較，重點考察試驗制劑的釋藥特征，尤其是該制劑是否達到了預期的緩、控釋效果。在實驗教學活動中，要求學生按照新藥研發(fā)的一般程序，查閱相關(guān)文獻及新藥研發(fā)指導原則，撰寫實驗方案，包括動物的選擇、劑量的設(shè)定、取樣點的確定等，并組織學生進行討論確定臨床前的動物藥物代謝動力學試驗實驗方案；組織學生按既定的試驗計劃、方案，進行動物試驗，包括樣本采集、采樣本的分離；在樣本檢測過程中，指導學生學習高效液相色譜的使用、實驗條件的摸索、樣本的預處理、進樣分析等；同時利用Excel強大的數(shù)據(jù)處理及管理、圖表繪制和打印等功能，指導學生對藥物動力學中需要進行大量而繁瑣的數(shù)據(jù)統(tǒng)計計算，如藥動學參數(shù)的求解、繪制圖表，這樣在達到該課程教學效果的同時，提高了學生的實際應用能力和電腦操作水平；同時，根據(jù)血藥濃度-時間曲線，利用國內(nèi)外常用的藥動學軟件如3P97、DAS、WinNonlin、Kinetics等中的一種軟件做詳細介紹，讓學生至少掌握一種藥動學軟件的使用，并求算其藥代動力學參數(shù)，進行統(tǒng)計分析得到結(jié)論；然后按照新藥申報材料要求撰寫研究報告；最后制作幻燈，要求學生隨機匯報，師生共同討論。通過此類綜合性試驗展示實驗方案設(shè)計，數(shù)據(jù)的整理、統(tǒng)計分析、結(jié)論以及報告的撰寫等，讓學生更深刻地理解此類研究的內(nèi)容與意義。

4 結(jié)束語

藥物代謝動力學滲透在新藥研發(fā)的始終，根據(jù)藥物代謝動力學課程的特點，結(jié)合藥學專業(yè)的教學實際，以新藥研發(fā)過程為導向，促進藥學專業(yè)藥物代謝動力學課教學，能激發(fā)學生的學習興趣，提高學生的動手能力，為學生今后就業(yè)和繼續(xù)學習打下堅實的基礎(chǔ)，為以后能更快、更好地適應工作做好鋪墊。

[1]梁文權(quán).生物藥劑學與藥物動力學[M].3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007.

[2]魏樹禮.生物藥劑學與藥物動力學[M].2版.北京：北京大學醫(yī)學出版社，2004.

[3]王廣基.藥物代謝動力學[M].北京：化學工業(yè)出版社，2005.

[4]陳燕，柳曉泉，王廣基.創(chuàng)新藥物藥動學高通量篩選[J].中國藥科大學學報，2003，34（4）：291-295.

[5]Aoseph D，Masi JA.The price of innovation：new estimates of drug development costs[J].Journal of Health Economics，2003，22：151.

[6]Bereford AP，Selick HE，Trabit MH.The emerging importance of predictive ADME simulation in drug discovery [J].Drug Discov Today，2002，7（2）：109.

[7]Eddershaw PJ，Beresford AP，Bayliss MK.ADME/PK as part of a rational approach to drug discovery[J].Drug Disov Today，2000，5（9）：409.

[8] 胡炅，陳匯.藥物在研究中的應用進展[J].中國藥師雜志，2007，10（7）：651.

New drug research and development oriented promotion of pharmacokinetics teaching of pharmaceutical majors

WANG Dianlei CHEN Weidong WU Hong▲
Department of Pharmacy,Anhui College of Traditional Chinese Medicine,Anhui Province,Hefei230038,China

Based on the characteristics of the pharmacokinetic course,this paper discusses the teaching reform of the course combination of the actual teaching practice of pharmaceutical majors,and elaborates on the new drug research and development oriented promotion of pharmacokinetics teaching of pharmaceutical majors,stimulation of students'learning interest,improvement of students'problem solving abilities and other aspects.These measures may improve students'enthusiasm for learning and develop students'problem solving abilities.

Pharmacokinetics;Teaching material;Teaching method

G420

C

1673-7210（2012）07（a）-0141-03

2012-02-21 本文編輯：程 銘）

安徽省教育廳教學研究項目（項目編號：20100547）；安徽中醫(yī)學院教學質(zhì)量工程項目（項目編號：zlgc200936；項目編號：zlgc201011；項目編號：zlgc201106）

汪電雷（1977－），安徽歙縣人，博士，副教授，碩士研究生導師，長期從事藥物代謝動力學及儀器分析教學和科研工作，主持國家自然基金、教育部科技重點項目各1項，省級科研項目2項。

▲通訊作者