周春雷 王艷 董青陽 楊靜

安徽省淮北市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽淮北 235000

丙戊酸誘發(fā)可逆性帕金森綜合征1例報告附文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

周春雷 王艷 董青陽 楊靜

安徽省淮北市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽淮北 235000

抗癲癇藥物丙戊酸治療劑量時可誘發(fā)帕金森綜合征，起病隱襲，血氨水平在正常范圍，患病率為5%～6%，可于治療后1周～25年出現(xiàn)震顫、強(qiáng)直、運動障礙、認(rèn)知功能障礙等癥狀，停藥或減量1個月后癥狀緩解、消失，大多數(shù)患者可完全恢復(fù)正常。筆者報道了1例全面性癲癇患者，給予丙戊酸400 mg，3次/d，抗癲癇治療半年后，逐漸出現(xiàn)兩上肢姿勢性震顫，動作緩慢，記憶力下降，此后半年癥狀進(jìn)行性加重。頭顱MRI檢查未見明顯異常。給予丙戊酸鈉逐漸減量至200 mg，3次/d維持治療，1個月后強(qiáng)直、震顫癥狀改善，記憶力恢復(fù)正常。3個月后肢體功能基本恢復(fù)正常。丙戊酸誘發(fā)帕金森綜合征應(yīng)引起臨床醫(yī)生的關(guān)注，減量停藥后臨床癥狀可明顯改善。

丙戊酸；帕金森綜合征；癲癇

半個多世紀(jì)前神經(jīng)安定劑問世不久，藥物源性帕金森綜合征已有認(rèn)識。臨床發(fā)現(xiàn)多種藥物可導(dǎo)致帕金森綜合征，丙戊酸（Valproic Acid，VPA）自臨床應(yīng)用以來，已有散在病例報道，發(fā)現(xiàn)其可導(dǎo)致帕金森綜合征。本文報道1例全面性癲癇患者，給予丙戊酸口服治療后出現(xiàn)帕金森綜合征、記憶力減退，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討其臨床表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制。

1 臨床資料

患者，男，25歲，首次于13歲發(fā)病。于上學(xué)路上突然出現(xiàn)意識喪失，摔倒于地，表現(xiàn)為四肢強(qiáng)直發(fā)作，約數(shù)分鐘后癥狀改善。后反復(fù)發(fā)作，每次癥狀類似，持續(xù)1～2 min后恢復(fù)正常，每年發(fā)作4～5次，2年后于當(dāng)?shù)鼐驮\，給予丙戊酸（400 mg，3次/d）治療后無肢體抽搐發(fā)作，3年后自行停藥，無癲癇發(fā)作?；颊哂?010年7月再次出現(xiàn)四肢強(qiáng)直發(fā)作，意識喪失，隨自行服用丙戊酸鈉（400 mg，3次/d）抗癲癇治療，無癲癇發(fā)作。2012年1月患者逐漸出現(xiàn)兩上肢姿勢性震顫，動作緩慢，記憶力下降；2012年6月患者自覺兩上肢動作性明顯加重。2012年7月于我院就診，患者訴肢體震顫明顯，影響日常生活，端碗時明顯搖晃。查體：意識清楚，言語理解力正常。顱神經(jīng)正常。四肢肌容積正常，姿勢性震顫，姿勢障礙，四肢肌力5級，肌張力增高，呈齒輪樣強(qiáng)直，四肢腱反射對稱、活躍，無病理征。肝功能正常。腦電圖可見兩側(cè)額、顳區(qū)尖慢波發(fā)放，無肝性腦病征象。頭顱MRI檢查未見明顯異常。考慮藥物源性帕金森綜合征，給予丙戊酸鈉逐漸減量至200 mg，3次/d維持治療，2周后肢體震顫減輕，1個月后強(qiáng)直、震顫癥狀改善，記憶力、認(rèn)知功能恢復(fù)正常。隨訪3個月，肢體功能基本恢復(fù)正常。

2 討論

丙戊酸是一種比較安全的廣譜抗癲癇藥物，對于部分性發(fā)作和全面性發(fā)作均有較好的療效，自從上市以來，在臨床上得到普遍應(yīng)用。其常見副作用主要為劑量相關(guān)性震顫、脫發(fā)、體重增加等。丙戊酸自20世紀(jì)80年代應(yīng)用抗癲癇治療以來，其導(dǎo)致藥物性帕金森綜合征大多為個案報道，目前尚無大宗病例前瞻性研究報道。

2.1 臨床特點

丙戊酸誘發(fā)帕金森綜合征較其他抗癲癇藥物誘發(fā)帕金森綜合征更為常見，約占藥物源性帕金森綜合征的10%[1-2]。其患病率為5%～6%[3-4]，是普通人群中帕金森病患病率的10倍。本病起病隱襲，發(fā)病時間各家報道不一，具體發(fā)病時間常難以明確，最早可見服藥后1周[5]，最晚可于服藥后25年出現(xiàn)癥狀[6]，大部分患者于服藥后數(shù)月至數(shù)年內(nèi)開始出現(xiàn)癥狀。藥物源性帕金森綜合征最常見的癥狀為強(qiáng)直（78.7%）、靜止性震顫（61.9%）、動作減少（56.8%）[2]。丙戊酸誘發(fā)帕金森綜合征主要表現(xiàn)為強(qiáng)直、震顫、姿勢障礙[4]，部分患者可出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。筆者報道的患者表現(xiàn)為強(qiáng)直、震顫、姿勢障礙、齒輪樣強(qiáng)直，伴有認(rèn)知功能下降，同文獻(xiàn)相符。

2.2 發(fā)病機(jī)制

丙戊酸在治療劑量時引起可逆性帕金森綜合征，肝功能正常，血氨濃度正常，可除外丙戊酸肝功能損傷性腦病，其病理、生理機(jī)制不明。可能與丙戊酸的代謝產(chǎn)物選擇性地在黑質(zhì)、四疊體、海馬等區(qū)域堆積，引起基底節(jié)系統(tǒng)的γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）能神經(jīng)通路功能失調(diào)有關(guān)。丙戊酸具有潛在的誘發(fā)或加重帕金森綜合征的作用，交叉試驗研究中，給予丙戊酸4周，發(fā)現(xiàn)15例患者中，其中7例帕金森評分輕度增高，他們大部分此前有帕金森綜合征[7]。丙戊酸誘發(fā)帕金森綜合征可能與以下因素有關(guān)：①線粒體電子轉(zhuǎn)運鏈復(fù)合體1活動，基底神經(jīng)節(jié)GABA能神經(jīng)環(huán)路可逆性多巴胺抑制環(huán)路功能紊亂[8]。②GABA通路紊亂導(dǎo)致多巴胺抑制。黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元和GABA能神經(jīng)元有解剖聯(lián)系，GABA對多巴胺能神經(jīng)元有拮抗作用。帕金森病患者GABA能降低，治療劑量丙戊酸可以增加GABA濃度，導(dǎo)致多巴胺通路短暫抑制，抑制黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元功能[9-10]。③丙戊酸引起的氧化應(yīng)激以及線粒體功能障礙與丙戊酸引起的肝功能障礙有關(guān)。而氧化應(yīng)激于線粒體功能障礙與帕金森的病理機(jī)制有關(guān)，丙戊酸誘發(fā)帕金森綜合征是否與此有關(guān)，尚需進(jìn)一步研究。

2.3 鑒別診斷

藥物誘發(fā)帕金森綜合征患者停藥后癥狀消失，應(yīng)考慮與藥物有關(guān)，不應(yīng)考慮合并有早期帕金森病。多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白（dopamine transporter，DAT）放射性顯像對于鑒別帕金森病和非典型帕金森綜合征有重要意義。帕金森病患者中多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白密度明顯降低，而血管性帕金森綜合征和對照組正常。Easterford等[3]研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸誘發(fā)帕金森綜合征患者中，有1例停用丙戊酸改用其他抗癲癇藥物后隨訪1年，癥狀有所改善，但仍有運動遲緩、姿勢障礙，1例患者丙戊酸減量后癥狀進(jìn)行性加重，兩例患者均進(jìn)行碘[123]-[2β-甲酯基-3β -（4’- 碘 苯 基 ） 托 烷 ]（2β -carboxymethoxy-3β -（4-iodophenyl）tropane， β-CIT）-單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成像術(shù)（single photon emission computed tomography， SPECT） 檢查，除外帕金森病以及不典型帕金森綜合征。Macphee等[11]報道1例67歲女性癲癇患者，服用丙戊酸300 mg，2次/d，治療10余年，患者出現(xiàn)面具臉、聲音低，有靜止性和動作性震顫，伴有強(qiáng)直、運動遲緩，需要幫助活動，行3-氟丙基（3-fluoropropyl，F(xiàn)P）-CIT-SPECT檢查發(fā)現(xiàn)，黑質(zhì)放射性配體攝取明顯減少，考慮突觸前多巴胺能明顯缺乏，頭顱CT檢查提示腦萎縮，腦室周圍白質(zhì)改變，考慮帕金森病，給予多巴制劑應(yīng)用后癥狀明顯改善，生活能自理。對于病因難以確定的帕金森綜合征患者，可進(jìn)行多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白放射性顯像，有助于除外帕金森病以及不典型帕金森綜合征。

藥物誘發(fā)帕金森綜合征已引起臨床重視，抗癲癇藥物中以丙戊酸最為常見。丙戊酸誘發(fā)帕金森綜合征起病隱襲，癥狀不典型患者，臨床容易忽視。對于丙戊酸誘發(fā)帕金森綜合征的癲癇患者，應(yīng)考慮更換其他抗癲癇藥物，如果患者不愿停藥，亦可減量或進(jìn)一步隨訪觀察，部分患者減量或維持治療數(shù)月后癥狀可減輕或消失[12-13]。

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One case report and literature review on reversible Parkinsonism due to Valproic Acid

ZHOU ChunleiWANG Yan DONG QingyangYANG Jing
Department of Neurology,the People's Hospital of Huaibei City,Anhui Province,Huaibei235000,China

The epilepsy patients with Valproic Acid (VPA)therapy,may be insidiously developed Parkinsonism with normal serum VPA and ammonia,and the syndromes can be induced from 1 week to 25 years,the prevalence was 5%-6%,the patients presented the signs of Parkinsonism such as tremor,rigidity,bradykinesia and cognitive dysfunction,decrement of VPA dose or withdrawal one month later,resulted in a significant improvement of most cases.We reported one generalized epilepsy patient

VPA at a daily dosage of 400 mg three times a day(tid),6 months later,he was manifested with postural tremor,bradykinesia and impairment of memory.Over the next 6 months,he exhibited aggravation his pictures.His brain MRI scan was normal.The patient was suspected with drug-induced Parkinsonism,VPA doses were decremented gradually at a low dosage(200 mg,tid),1 month later,resulted in significant improvement of the syndromes such as rigidity and tremor,with normal memory,complete recovery had occurred by three months.Drug induced-Parkinsonism must be considered in patients received VPA,because decrement or discontinuation of drug can significant improvement of the patient's neurological pictures.

Valproic Acid;Parkinsonism;Epilepsy

R742.5

A

1673-7210（2012）08（a）-0108-02

周春雷（1971-），男，碩士，主治醫(yī)師；研究方向：癲癇臨床及神經(jīng)電生理研究。

2012-03-28 本文編輯：馮 婕）