劉仙明 郭建平 孫建剛 周爾璽 王曉燕

山東省淄博市婦幼保健院腫瘤科，山東淄博 255021

復(fù)方丹參注射液聯(lián)合三維適形放療同步化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌

劉仙明 郭建平 孫建剛 周爾璽 王曉燕

山東省淄博市婦幼保健院腫瘤科，山東淄博 255021

目的 評(píng)價(jià)復(fù)方丹參注射液聯(lián)合三維適形放療（3DCRT）同步化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的臨床療效和副作用。 方法92例局部晚期NSCLC患者分為兩組，其中丹參組43例采用復(fù)方丹參注射液聯(lián)合三維適形放療同步化療，對(duì)照組49例采用三維適形放療同步化療，化療采用多西他賽+順鉑方案，化療周期為6個(gè)周期。對(duì)兩組臨床療效和不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。 結(jié)果 丹參組近期有效率為58.1%，中位生存期為18.25個(gè)月，對(duì)照組近期有效率為34.7%，中位生存期為13.93個(gè)月；丹參組放射性肺炎的發(fā)生率小于對(duì)照組，兩組近期療效和遠(yuǎn)期療效差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 結(jié)論 復(fù)方丹參注射液可以提高晚期NSCLC的臨床療效，并減少放射性肺炎的發(fā)生率。

復(fù)方丹參注射液；三維適形放療；同步化療；非小細(xì)胞肺癌；放射性肺炎

復(fù)方丹參注射液是一種純中藥制劑，是丹參和降香的水溶性提取物，其主要成分為水溶性酚性酸、丹參酮、異丹參酮等，主要用于治療心腦血管疾病，近年來發(fā)現(xiàn)它還具有抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用[1]，而協(xié)同放化療用于治療腫瘤的報(bào)道較少。本文回顧性分析我院腫瘤科2008年3月～2011年12月采用復(fù)方丹參注射液聯(lián)合三維適形放療同步化療治療局部晚期NSCLC患者資料來判斷復(fù)方丹參注射液對(duì)治療局部晚期NSCLC的療效和副作用有何影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

2008年3 月～2011年12月我院腫瘤科收治局部晚期NSCLC患者92例，根據(jù)治療模式不同分為兩組，43例采用復(fù)方丹參注射液聯(lián)合三維適形放療同步化療稱為丹參組，49例采用三維適形放療同步化療稱為對(duì)照組，所有患者均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)證實(shí)，列入本研究的患者選擇符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①一般狀況良好，KPS評(píng)分≥60分；②預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；③無或僅有少量惡性胸腔積液或心包積液；④患者均為初治患者，未接受過放化療；⑤腎功能及血常規(guī)、心電圖大致正常。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

放療采用3DCRT治療，大體腫瘤區(qū)（GTV）包括原發(fā)病灶、短徑大于1.0 cm的淋巴結(jié)，臨床靶區(qū)（CTV）在GTV的基礎(chǔ)上向四周外擴(kuò)1.0 cm，計(jì)劃靶區(qū)（PTV）在CTV的基礎(chǔ)上向上下外擴(kuò) 1.0～2.0 cm，向左右外擴(kuò)1.0～1.5 cm；以 PTV幾何中心為射野等中心，一般采用4～6個(gè)野；80%～95%等劑量面完全覆蓋PTV。放療劑量50～70 Gy/25～35次，5次/周，采用常規(guī)分割，單次劑量2 Gy，重要組織器官如心臟等受照射劑量均控制在其耐受量之下。同步化療方案為多西他賽75 mg/m2入生理鹽水250 mL靜滴，第1日，順鉑30 mg/m2入生理鹽水250 mL靜滴，第1～3天，28 d為1個(gè)周期，在放療期間內(nèi)完成2個(gè)周期化療，共6個(gè)周期。復(fù)方丹參注射液在僅丹參組中使用，用法為每天復(fù)方丹參注射液14 mL入生理鹽水250 mL靜滴，在整個(gè)放療周期及化療過程中使用。

表1 兩組患者一般資料比較（例）

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①評(píng)價(jià)近期療效：患者在所有治療結(jié)束后復(fù)查胸部CT、顱腦CT、彩超，采用WHO的分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)近期療效進(jìn)行評(píng)級(jí)：完全緩解（CR）：所有可測量的病灶完全消失，持續(xù)時(shí)間≥1個(gè)月；部分緩解（PR）：所有可測量的病灶縮小≥50%，持續(xù)時(shí)間≥1個(gè)月；穩(wěn)定（SD）：病灶縮?。?0%，或增大未超過25%；進(jìn)展（PD）：1個(gè)或多個(gè)病灶增大≥25%，或出現(xiàn)新的病變。近期有效率=CR+PR。②評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期療效：從治療開始到死亡或截止日期2011年12月，隨訪0～24個(gè)月以觀察遠(yuǎn)期治療效果，對(duì)于在觀察期內(nèi)失訪的患者記錄其最后一次隨訪時(shí)間，對(duì)于24個(gè)月后依然存活的患者不再隨訪，評(píng)價(jià)總生存率及中位生存時(shí)間。③不良反應(yīng)：參考RTOG急性放射損傷標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)定治療中出現(xiàn)的組織損傷情況[2]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)可能患者的臨床因素進(jìn)行單因素統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，通過Kaplan-Meier方法來進(jìn)行計(jì)算兩組總的生存率，并用logrank檢驗(yàn)差異。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

丹參組患者的CR率為4.65%，PR率為53.49%，SD率為34.88%，PD率為6.98%。對(duì)照組患者的CR率為0，PR率為34.69%，SD率為 48.98%，PD率為16.33%。CR、PR的患者認(rèn)為治療有效，兩組近期有效率分別為58.1%、34.7%。經(jīng)χ2檢驗(yàn)兩組患者在近期有效率上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 遠(yuǎn)期療效

兩組所有患者跟蹤0～24個(gè)月以觀察遠(yuǎn)期治療效果。用Kaplan-Meier方法計(jì)算丹參組患者中位生存期為18.25個(gè)月，對(duì)照組患者中位生存期為13.93個(gè)月，兩組患者總體生存率采用log-rank檢驗(yàn)顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007）。兩組患者累計(jì)生存曲線見圖1。

表2 兩組近期療效比較（例）

圖1 兩組患者累計(jì)生存曲線

2.3 不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、消化系統(tǒng)反應(yīng)和放射性肺炎。丹參組和對(duì)照組在Ⅱ～Ⅳ度骨髓抑制和消化道反應(yīng)發(fā)生率上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），在Ⅱ～Ⅳ度放射性肺炎的發(fā)生率上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（（P＜0.05）），丹參組的放射性肺炎發(fā)生率低于對(duì)照組。見表4。

3 討論

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，國內(nèi)肺癌的發(fā)病率和死亡率占城市惡性腫瘤的首位。NSCLC占全部肺癌患者的80%，臨床就診的NSCLC大多數(shù)為中晚期，占40%以上。局部晚期NSCLC患者，已失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，目前已被廣泛接受的治方式為放化療綜合治療，尤其放化療同步效果較好[3]。中晚期NSCLC患者由于其腫瘤原發(fā)或部分遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶瘤體負(fù)荷較大，腫瘤部分多出現(xiàn)纖維化和血運(yùn)循環(huán)障礙，造成部分瘤體組織血氧供應(yīng)減少，呈缺氧狀態(tài)。腫瘤的缺氧狀態(tài)可誘導(dǎo)促進(jìn)血管形成的多種細(xì)胞因子釋放，并由此增進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

缺氧狀態(tài)下的腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療均不敏感，乏氧腫瘤細(xì)胞有明顯的放射抵抗，此外由于腫瘤局部血運(yùn)循環(huán)障礙，使化療藥物難以到達(dá)瘤體（如腫瘤中心部位）或到達(dá)后也不能形成一個(gè)有效的藥物濃度，以致化療藥物作用不能取得應(yīng)有的效果。改善腫瘤局部血運(yùn)循環(huán)和血氧狀態(tài)，可提高局部晚期NSCLC的放化療療效。目前放化療綜合治療是治療局部晚期NSCLC的重要手段，但放化療常常存在不同程度的毒副作用，如免疫功能低下、骨髓毒性反應(yīng)、放射性肺炎等。因此，如何提高放化療的療效、提高患者的免疫應(yīng)激能力和改善患者的臨床癥狀、減輕放化療的不良反應(yīng)是目前改善腫瘤患者生存質(zhì)量的重要組成部分。

近年來復(fù)方丹參注射液越來越多應(yīng)用于腫瘤的治療，綜合復(fù)方丹參注射液的抗腫瘤機(jī)制，可能為：①丹參酮對(duì)人肺癌細(xì)胞株的生長和增殖具有顯著的抑制作用，并具有誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞分化和凋亡的作用[4-5]；復(fù)方丹參能通過改變腫瘤細(xì)胞膜影響腫瘤細(xì)胞與宿主組織的親和力，具有一定的抗肺癌細(xì)胞黏附和腫瘤轉(zhuǎn)移作用。②復(fù)方丹參對(duì)動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞電壓依賴性鈣通道及受體操縱性鈣通道均有抑制作用，能產(chǎn)生擴(kuò)血管效應(yīng)，可以改善血液流變性和調(diào)節(jié)血液黏稠度，改善腫瘤局部的血液循環(huán)及血氧狀態(tài)，提高腫瘤血管對(duì)放射線及化療藥物的敏感性[6-8]。③丹參對(duì)免疫功能具有調(diào)整作用，能促進(jìn)T細(xì)胞數(shù)量的增多，提高淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化率，并保護(hù)化療時(shí)細(xì)胞免疫功能[9-10]。梁啟廉等[11]報(bào)道復(fù)方丹參能增加中晚期NSCLC的化療療效并減輕化療副反應(yīng)。王安峰等[12]報(bào)道復(fù)方丹參能改善化療患者的生活質(zhì)量。王勇等[13]認(rèn)為，MVP方案聯(lián)合復(fù)方丹參注射液，為治療晚期NSCLC較好方案。

表4 兩組不良反應(yīng)比較（例）

肺是對(duì)放射線較敏感的臟器之一，正常的肺組織在胸部的放射治療時(shí)也會(huì)受到損傷[14]。放射線直接損傷肺泡上皮和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，使毛細(xì)血管水腫，發(fā)生肺水腫，繼之小血管和支氣管壞死，出現(xiàn)肺纖維化和肺硬化，而很大一部分患者因機(jī)體受到放射線的影響，免疫狀態(tài)呈現(xiàn)較低的狀極易發(fā)生肺部感染[15]。而患者發(fā)生肺部感染對(duì)患者的健康狀態(tài)及生存質(zhì)量等都造成不利影響。放射性肺炎的發(fā)病機(jī)制仍不十分明確，涉及血管內(nèi)皮細(xì)胞以及肺泡上皮細(xì)胞損傷，炎性因子的表達(dá)及細(xì)胞乏氧等。目前認(rèn)為細(xì)胞生長因子參與了放射性肺炎的發(fā)生、發(fā)展，主要包括 TGF-β1、TNF-α、IL-1、IL-6 等，這些細(xì)胞因子的持續(xù)釋放，促進(jìn)炎性細(xì)胞的浸潤、聚集和活性，導(dǎo)致急性放射性肺炎的發(fā)生[16]。大量研究表明TGF-β1可能起了關(guān)鍵性的作用[17]，并證實(shí)血漿或組織內(nèi)的TGF-β1的含量變化可作為肺損傷的預(yù)測措施之一[18]。本研究證實(shí)復(fù)方丹參注射液可以防治放射性肺炎的觀點(diǎn)，其機(jī)制可能為：①消除炎性反應(yīng)，減少炎性細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子，抑制膠原合成和TGF-β1的表達(dá)；②改善微循環(huán)，抑制血小板聚集，減輕血管閉塞，減少肺細(xì)胞變性、壞死，抑制膠原纖維合成；③調(diào)節(jié)免疫，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，降低肺膠原蛋白含量；④抑制因照射產(chǎn)生的過多自由基，減輕Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而使Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞所釋放的TGF-β1等細(xì)胞因子水平降低，肺組織羥脯氨酸含量減少，減輕放射性肺損傷。王彥刈等[19]報(bào)道復(fù)方丹參可明顯抑制高轉(zhuǎn)移性人肺癌細(xì)胞表面CD44、CD54的表達(dá)。復(fù)方丹參對(duì)高轉(zhuǎn)移性人肺癌細(xì)胞的黏附性也具有明顯的抑制作用，并可抑制黏附分子CD44、CD45的表達(dá)。李廣虎等[20]報(bào)道丹參酮ⅡA可降低分次照射大鼠肺組織羥脯氨酸和TGF-β1含量，對(duì)放射性肺纖維化具有防治效果。張茹慧等[21]用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床觀察，認(rèn)為丹參作為抗氧化劑，可以應(yīng)用于頸部鱗癌BLM化療的患者，減輕肺部的損傷，防止肺間質(zhì)纖維化的出現(xiàn)。權(quán)循鳳等[22]報(bào)道，用丹參制劑配合放療40例與單純放療對(duì)照，放射性肺損傷發(fā)生率有顯著差異。

本臨床研究結(jié)果表明，聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方丹參注射液可以提高局部晚期NSCLC同步放化療的臨床療效，改善患者的生存期，并減少放射性肺炎的發(fā)生率，減輕其程度，具備較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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Salvia Miltiorrhiza Injection combined with 3-D conformal radiotherapy and synchronous chemotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer

LIU Xianming GUO Jianping SUN Jian'gang ZHOU ErxiWANG Xiaoyan
Department of Oncology,Zibo Maternal and Child Health Hospital,Shandong Province,Zibo 255021,China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and adverse reactions of local advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)treated with Salvia Miltiorrhiza Injection combined with 3-D conformal radiotherapy and synchronous chemotherapy.Methods92 patients with advanced NSCLC were divided into two groups,43 cases of Salvia Miltiorrhiza group were treated with Salvia Miltiorrhiza combined with 3-D conformal radiotherapy and synchronous chemotherapy.49 cases of control group were treated with 3-D conformal radiotherapy and synchronous chemotherapy.The chemotherapy project was Docetaxel plus Cisplatin,All patients were given 6 periods.The two groups were evaluated the efficacy and adverse reactions.ResultsThe short-term efficacy was 58.1%in the Salvia Miltiorrhiza group and 34.7%in the control group.The median survival time was 18.25 months in the Salvia Miltiorrhiza group and 13.93 months in the control group.There was more decreased incidence of radiation pneumonitis in Salvia Miltiorrhiza group than that in control group.There was significant difference in short-term and long-term efficacy between the two groups (P＜0.05).ConclusionSalvia Miltiorrhiza can improve the efficacy of patients with advanced NSCLC,and decrease the incidence of radiation pneumonitis.

Salvia Miltiorrhiza Injection;3-D conformal radiotherapy;Synchronous chemotherapy;Non-small cell lung cancer;Radiation pneumonitis

R734.2

A

1673-7210（2012）08（a）-0099-03

2012-03-29 本文編輯：張瑜杰）