張齊雄 施倫勇 劉衍季 曹 蓓

西南大學(xué)藥學(xué)院2009級(jí)藥學(xué)專(zhuān)業(yè)，重慶 400715

黃酮類(lèi)稀土金屬配合物的研究進(jìn)展

張齊雄 施倫勇 劉衍季 曹 蓓

西南大學(xué)藥學(xué)院2009級(jí)藥學(xué)專(zhuān)業(yè)，重慶 400715

黃酮類(lèi)化合物是一類(lèi)重要的中藥有效成分，現(xiàn)代研究表明稀土金屬在生物醫(yī)藥領(lǐng)域也有很大的應(yīng)用前景。稀土配合物的合成主要是集中在將具有特定生物活性的配體與稀土離子配合，以期達(dá)到更好的生物活性。現(xiàn)對(duì)近年來(lái)黃酮類(lèi)稀土金屬配合物的合成方法和生物活性進(jìn)行綜述，為今后的黃酮類(lèi)稀土金屬配合物的深入研究提供理論支持。

黃酮類(lèi)；稀土金屬；配合物；合成；生物活性

黃酮類(lèi)化合物是廣泛存在于自然界的一大類(lèi)化合物，具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗自由基、抗炎、抗過(guò)敏和解痙等多種生物活性[1-3]。黃酮結(jié)構(gòu)中的超離域度、大π鍵共軛體系、孤對(duì)電子的氧原子以及空間結(jié)構(gòu)都有利于配合物的形成。稀土金屬也具有抗癌、抗炎、殺菌、鎮(zhèn)痛、治燒傷等生物活性[4-5]，且稀土金屬離子具有空軌道，可接受黃酮類(lèi)配體提供的電子對(duì)，從而形成配合物。黃酮類(lèi)化合物主要有黃酮類(lèi)，黃酮醇類(lèi)，異黃酮類(lèi)、其他黃酮類(lèi)等。本研究主要結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)黃酮類(lèi)稀土金屬配合物的合成與生物活性進(jìn)行匯總。

1 研究概況

對(duì)黃酮類(lèi)稀土金屬配合物的大量研究主要集中在二氫黃酮類(lèi)（柚皮素），黃酮醇類(lèi)配體（蘆丁、槲皮素、桑色素），黃酮苷類(lèi)（黃芩苷、橙皮苷）。而與黃酮類(lèi)配合的稀土金屬(Ⅲ)則主要集中在鑭（La）、鈧（Sc）、釔（Y）、鐿（Yb）、鈰（Ce）、鋱（Tb）、銪（Eu）、鐠（Pr）、釤（Sm）、釹（Nd）、釓（Gd）、鏑（Dy）。黃酮類(lèi)化合物與稀土金屬配位可以發(fā)生在以下3個(gè)部位：（1）3位羥基與鄰位羰基；（2）4位羰基與5位羥基；（3）B環(huán)中的兩個(gè)鄰羥基。對(duì)于生物活性研究，大都集中在抗菌、抗炎抗過(guò)敏、清除自由基、抗腫瘤等方面。

2 黃酮類(lèi)稀土配合物合成與表征

2.1 二氫黃酮類(lèi)稀土配合物的合成與表征

王慧玲[6]用稀土硝酸鹽合成得到了柚皮素與La、Dy、Sm、Eu的配合物，并通過(guò)元素分析及摩爾電導(dǎo)率、1H-NMR譜、紅外光譜、熱重分析等方法推斷了4種配合物的分子式和結(jié)構(gòu)式，結(jié)果表明4種配合物均為2︰1配合，且配合物中均含有2分子的配位水，n 分子的結(jié)晶水（Dy、Sm，n=1；La、Eu，n=2.5，0.5）。

2.2 黃酮醇類(lèi)稀土配合物的合成與表征

吳錦秀等[7]合成了蘆丁-La、蘆丁-Pr、蘆丁-Gd、蘆丁-Dy 4種蘆丁稀土配合物，并通過(guò)紅外光譜、元素分析、熱重-差熱分析和摩爾電導(dǎo)率等方法對(duì)其進(jìn)行了表征，4種稀土蘆丁配合物 NamRELCln·6H2O（L=C27H29O16，RE=La、Pr，n=10，m=8；RE=GD，n=7，m=5；RE=Dy，n=5，m=3）；丁冶春等[8]合成了稀土離子Tb的蘆丁配合物，通過(guò)元素分析、核磁共振氫譜、摩爾電導(dǎo)、紅外光譜、紫外光譜，確定了配合物的組成和結(jié)構(gòu)，結(jié)果表明，配合物的組成為Na5TbLCl7·6H2O（L=C27H29O16）。

董樹(shù)國(guó)等[9]將氯化鑭與槲皮素以固定摩爾比例1︰3，在80℃、pH 9條件下反應(yīng)5 h成功得到槲皮素-La配合物，并利用紫外可見(jiàn)光譜、紅外光譜對(duì)槲皮素-La配合物的配位位置做出了判斷；劉海燕等[10]在無(wú)水乙醇、pH 7條件下合成得到了Eu的槲皮素配合物，同樣對(duì)其紅外光譜、紫外光譜、熒光光譜進(jìn)行了研究，但兩人都未能對(duì)其絡(luò)合比例進(jìn)行確定，故未能得到配合物的結(jié)構(gòu)式；丁冶春等[11]合成了稀土離子Pr、Tb的槲皮素配合物，通過(guò)元素分析、質(zhì)譜、摩爾電導(dǎo)、紅外光譜、紫外光譜確定了配合物的組成和結(jié)構(gòu)，結(jié)果表明，配合物的組成分別為 PrC15H8O7Cl10·6H2O、TbC15H8O7Cl2·6H2O；周晶等[12]采用金屬醋酸鹽和槲皮素在醋酸鈉、無(wú)水乙醇條件下得到黃色粉末的槲皮素-Sc配合物，由元素分析、熱分析以及紅外光譜數(shù)據(jù)可以確定配合物的化學(xué)組成分別為ScL3·6H2O。

關(guān)于桑色素與稀土金屬離子配合物的報(bào)道較少，1993年張金桐等[13]用乙醇溶解桑色素后，按Ln︰Morin=1︰2的摩爾比混合，在吡啶環(huán)境中反應(yīng)2 h，加水加熱，變清后，靜置3～4 d得到桑色素稀土配合物，在通過(guò)紅外光譜、紫外光譜、核磁共振譜、螢光光譜、差熱-熱重分析、X射線(xiàn)四圓衍射和摩爾電導(dǎo)等手段對(duì)配合物進(jìn)行了表征。結(jié)合元素分析數(shù)據(jù)確定其化學(xué)組成為 Ln（C15H10O7）2Cl3（Ln=La，Ce，Pr，Nd，Eu）。配合反應(yīng)均發(fā)生在桑色素的5OH和4CO之間，Cl-也在配位內(nèi)界。

而Elzbieta Woznicka等[14]用乙醇加熱溶解桑色素，加入稀土的氯化物或硝酸化物后，采用甲醇︰水（1︰1），用NaOH調(diào)節(jié) pH 4～5，60℃反應(yīng) 1 h，得到 Ln（C15H9O7）3·nH2O（Ln=La，Sm，Gd，n=6；Ln=Ce，Pr，Nd，Eu，n=8），并通過(guò)紫外光譜、紅外光譜、核磁共振、質(zhì)譜、元素分析等方法確定了這7個(gè)桑色素與稀土金屬的配合物結(jié)構(gòu)式，發(fā)現(xiàn)桑色素與La，Pr，Nd，Sm，Eu的配合物位置發(fā)生在桑色素上的3OH和4CO之間，而Ce和Gd配合物則是發(fā)生在5OH和4CO之間。7種配合物均含有結(jié)晶水，則是與桑色素中的羥基形成氫鍵結(jié)合上去。

2.3 黃酮苷類(lèi)稀土配合物的合成與表征

天然黃酮類(lèi)化合物多以苷類(lèi)形式存在，而關(guān)于黃酮苷類(lèi)稀土金屬配合物的報(bào)道非常少，主要集中在O-苷類(lèi)。王學(xué)軍等[15]將黃芩苷溶解于吡啶中，加入 Y（NO3）3·6H2O，Ce（NO3）3·6H2O，得到的產(chǎn)物通過(guò)紅外光譜確定了配合反應(yīng)發(fā)生在4CO和5OH之間，由元素分析儀和EDTA滴定法測(cè)定出產(chǎn)物的分子量，從而得到產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式。在相同的條件下將黃芩苷和其它稀土元素如鑭、鐿、釹、鐠、釤等發(fā)生反應(yīng)，但是從目標(biāo)產(chǎn)物的紅外、紫外光譜和元素分析中未發(fā)現(xiàn)特征的變化，所以未能得到黃芩苷和這些稀土元素的配合物。

張力等[16]采用堿提酸沉法從桔子皮中提取橙皮苷，并以橙皮苷化合物為配體與La3+配位，合成出橙皮苷-La配合物。利用紅外光譜儀（KBr壓片），對(duì)橙皮苷及其配合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。同樣，其紅外數(shù)據(jù)只能提供出金屬配合位置4CO和5OH，作者未對(duì)配合物的分子量及其結(jié)構(gòu)式進(jìn)行有效的測(cè)定。李英杰[17]對(duì)合成得到的橙皮苷-Yb和橙皮苷-Nb進(jìn)行了紅外測(cè)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)仍是在4CO和5OH之間發(fā)生配位反應(yīng)。

上述研究說(shuō)明，4CO和5OH，4CO和3OH是黃酮類(lèi)稀土金屬離子發(fā)生配位的主要位置，原因是4位羰基氧具有很強(qiáng)的配位能力，依據(jù)具體反應(yīng)條件決定是與5OH還是與3OH進(jìn)行配位反應(yīng)；另外，反應(yīng)條件的專(zhuān)屬性使得稀土金屬離子與黃酮類(lèi)化合物的配位反應(yīng)呈現(xiàn)不規(guī)則性。上述結(jié)果的不同，說(shuō)明了反應(yīng)條件是影響黃酮類(lèi)與稀土金屬的配位反應(yīng)的主要因素，這也從另一個(gè)方面說(shuō)明了黃酮類(lèi)稀土金屬配合物的多樣性和研究的必要性。

3 黃酮類(lèi)稀土配合物生物活性的研究進(jìn)展

黃酮類(lèi)化合物分子中心的α、β不飽和吡喃酮是其具有各種生物活性的關(guān)鍵，C7位羥基糖苷化和C2、C3位雙鍵氫化則會(huì)引起黃酮類(lèi)化合物的生物活性降低，A、B、C 三環(huán)的各種取代基則決定了其特定的藥理活性[18-20]，到目前為止，人們對(duì)黃酮類(lèi)化合物的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了較系統(tǒng)性研究，而對(duì)于黃酮類(lèi)稀土金屬配合物的生物活性研究報(bào)道較少，現(xiàn)綜述如下。

3.1 抗菌活性

由吳錦繡等[7]對(duì) La，Pr，Sm，Eu，Gd，Dy稀土蘆丁配合物的抑菌實(shí)驗(yàn)得到這六種配合物具有選擇性抗菌活性，而且大大優(yōu)于單獨(dú)的稀土氯化物和蘆丁，并在無(wú)機(jī)稀土離子抑菌無(wú)效的低濃度時(shí)亦有效，這一點(diǎn)也和文獻(xiàn)[21]相符合，可能原因是配合物一方面可以和菌的轉(zhuǎn)移核糖核酸（tRNA）中的磷酰基鍵合[22]，抑制其核酸酶；另外一方面配合物的分子量和共軛效應(yīng)增強(qiáng)后，脂溶性增強(qiáng)，穿膜能力增強(qiáng)使得生物生長(zhǎng)代謝所需的關(guān)鍵成分流失。

3.2 抗炎抗過(guò)敏活性

關(guān)于黃酮類(lèi)化合物抗炎抗過(guò)敏活性的報(bào)道較多，初步探究發(fā)現(xiàn)黃酮類(lèi)化合物的親脂性可抑制脂氧化酶，是抗氧化必需的[23]。而黃酮類(lèi)稀土金屬配合物由于金屬的吸電子能力，使得配體的電子云發(fā)生改變，親脂性增強(qiáng)使得稀土配合物的抗菌活性強(qiáng)于黃酮類(lèi)化合物。

高水花等[24]合成得到La，Nd，Sm，Gd的4種蘆?。≧utin）稀土配合物，并通過(guò)小鼠扭體測(cè)試法和小鼠耳廓腫脹法對(duì)鎮(zhèn)痛、抗炎作用進(jìn)行了初步的研究，發(fā)現(xiàn)蘆丁與稀土元素形成配合物后，其鎮(zhèn)痛作用明顯增強(qiáng)，抗炎作用則是Rutin-Nd組＞Rutin-Gd組＞Rutin-Sm組＞Rutin-La組。另有王君等[25]合成了槲皮素的11種稀土配合物，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，配合物的抗炎活性大大優(yōu)于配體槲皮素。

鎮(zhèn)痛活性增強(qiáng)原因可能是稀土元素和鈣競(jìng)爭(zhēng)生物大分子結(jié)合位點(diǎn)；抗炎活性的增強(qiáng)，可能是改變了蘆丁在體內(nèi)的活性，大大提高了蘆丁的被吸收能力，抗炎性增強(qiáng)，反之，槲皮素的吸收又促進(jìn)了稀土離子的抗炎性，從而保持了較強(qiáng)的抗炎活性[26]，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3.3 清除自由基的作用

超氧離子是人體內(nèi)的氧代謝產(chǎn)物，它在體內(nèi)過(guò)量積累會(huì)引發(fā)許多疾病。超氧化物歧化酶（SOD）對(duì)超氧離子有催化歧化作用，以此來(lái)維持機(jī)體的正常運(yùn)行；而通過(guò)對(duì)配體的修飾、改造可以合成出與天然酶活性中心結(jié)構(gòu)相似的模擬化合物，用來(lái)模擬酶的結(jié)構(gòu)和功能。

在對(duì)于黃酮類(lèi)稀土金屬配合物清除自由基的作用方面，汪寶堆[27]將合成得到柚皮素與La、Dy、Sm、Eu的配合物進(jìn)行了抗超氧自由基、抗羥基自由基活性的研究，隨著濃度的增大，配體及配合物對(duì)O2-、OH的清除能力逐漸加強(qiáng)，但清除能力的增加程度越來(lái)越小。

3.4 抗腫瘤活性

許多研究都表明，黃酮類(lèi)化合物與稀土金屬同樣具有抗腫瘤活性。黃酮類(lèi)金屬配合物的抗腫瘤有兩種機(jī)制：（1）黃酮類(lèi)金屬配合物與其他抗癌金屬配合物相似，可通過(guò)插入到DNA的堿基對(duì)之間，破壞其堿基堆積力，影響DNA分子的內(nèi)部構(gòu)型，抑制DNA分子的進(jìn)一步遺傳和復(fù)制[28-31]；（2）黃酮類(lèi)對(duì)金屬離子的螯合作用以及黃酮類(lèi)金屬配合物的清除自由基的能力，有助于保護(hù)DNA免收自由基的破壞[32]。

譚君[33]研究認(rèn)為，槲皮素與稀土元素配合物能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制Survivin蛋白表達(dá)，激活Caspase-3的活性。宋玉民[34]研究發(fā)現(xiàn)稀土蘆丁配合物能與人血清白蛋白（HAS）和牛血清白蛋白（BSA）結(jié)合形成新的復(fù)合物，配合物與肽鏈之間主要通過(guò)氫鍵和范德華力形成配位鍵，使蛋白質(zhì)肽鏈先伸展后收縮，說(shuō)明稀土黃酮類(lèi)稀土金屬配合物對(duì)白蛋白的構(gòu)象和分子能級(jí)都有明確的作用，從而起到一定的抗腫瘤作用。

4 展望

一方面據(jù)國(guó)外研究[35-37]，黃酮和異黃酮類(lèi)化合物在防治骨質(zhì)疏松癥方面有直接或間接的作用，另一方面有報(bào)道稱(chēng)稀土離子有可能通過(guò)對(duì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的兩種主要細(xì)胞：成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化以及功能表達(dá)的影響來(lái)干預(yù)骨細(xì)胞的功能以及骨重建過(guò)程[38]?；谝陨戏治?，將具有抗骨質(zhì)疏松作用的黃酮以及異黃酮類(lèi)化合物與稀土離子組裝成配合物，并做出該方面的研究，這將打破黃酮類(lèi)稀土金屬配合物僅作用于抗菌抗腫瘤等方面的局限性，開(kāi)拓黃酮類(lèi)稀土配合物用于防治骨質(zhì)疏松癥的新領(lǐng)域。

雖然我國(guó)作為利用中藥最為廣泛的國(guó)家和世界公認(rèn)的“稀土王國(guó)”，但我國(guó)近年來(lái)有關(guān)的文獻(xiàn)特別是在黃酮類(lèi)稀土金屬配合物確切的分子結(jié)構(gòu)、藥代動(dòng)力學(xué)等方面鮮見(jiàn)報(bào)道，配合物的藥理活性研究只是一些初步結(jié)果，動(dòng)物整體、分子水平特別是基因水平幾乎是空白。相信對(duì)黃酮類(lèi)稀土金屬配合物，甚至整個(gè)中藥有效成分的金屬配合物加以更深層次的研究，將對(duì)中藥新藥開(kāi)發(fā)、中醫(yī)藥現(xiàn)代化以及稀土的醫(yī)學(xué)開(kāi)發(fā)利用產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

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Research progress on flavonoids rare-earth metal compound

ZHANG Qixiong SHI Lunyong LIU Yanji CAO Bei
College of Pharmaceutical Sciences, Southwest University, Chongqing 400715,China

The flavonoids are important kinds of effective components of traditional Ch inese medicine, rare-earth metal also have a huge application prospect of the biological medicine field. In order to improve the bioactivities and decrease the inorganic metal salt's toxicity, a major method is synthesizing the compounds of rare-earth ions with flavonoids which have particular bioactivities.This paper overviews the research of synthesis and bioactivity of flavonoids rare-earth metal compounds， to offer some reference for further study of this kind of compounds.

Flavonoids;Rare-earth metal;Complex;Synthesis;Bioactivity

O614.33

A

2095-0616（2012）07-54-04

西南大學(xué)本科生科技創(chuàng)新基金重點(diǎn)項(xiàng)目（1129001）。

2012-03-09）