孫賢楨 郭志男

山東省青島市平度市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東平度 266700

血管性癡呆的診斷及治療進(jìn)展

孫賢楨 郭志男

山東省青島市平度市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東平度 266700

血管性癡呆（vascular dementia，VaD）是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)問題。血管性癡呆的本質(zhì)是因腦血管性疾病引起的認(rèn)知功能喪失。65歲以上人群癡呆患病率約為5%，其中Alzheimer病約占50%，VaD約占20%，Alzheimer病合并VaD占10%～20%。我國VaD的患病率為1.1%～3.0%，年發(fā)病率為5‰～9‰。本文主要介紹目前常用的幾種診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療藥物。

血管性癡呆；診斷標(biāo)準(zhǔn)；治療；研究進(jìn)展

血管性癡呆是指由缺血性卒中、出血性卒中和造成記憶、認(rèn)知和行為等腦區(qū)低灌注的腦血管疾病所致的嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙綜合征[1]。關(guān)于血管性癡呆的診斷，應(yīng)用比較廣泛的是美國國立神經(jīng)疾病與卒中研究所和瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國際協(xié)會(huì)（NINDS-AIREN）的診斷標(biāo)準(zhǔn)。血管性癡呆病因較明確，若能早期診斷，預(yù)后相對較好。治療主要包括針對原發(fā)性的腦血管疾病和促進(jìn)腦功能恢復(fù)兩方面[2]。

1 血管性癡呆的診斷

目前VaD的診斷標(biāo)準(zhǔn)很多，以下是使用較廣的4種診斷標(biāo)準(zhǔn)。美國精神疾病統(tǒng)計(jì)和診斷手冊第4版 （DSM-IV）、WHO疾病分類第10修訂版（ICE-10）、美國加州AD診斷和治療中心（ADDTC）標(biāo)準(zhǔn)及美國國立神經(jīng)疾病與卒中研究所和瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國際協(xié)會(huì)（NINDS-AIREN）。這些診斷標(biāo)準(zhǔn)的共同特點(diǎn)都包括3個(gè)步驟：（1）先確定有無癡呆；（2）再確定腦血管病尤其是卒中是否存在；（3）最后確定癡呆是否與腦血管病相關(guān)。

1.1 2002年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 臨床很可能血管性癡呆 （1）癡呆符合DSM-IV-R的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）腦血管疾病的診斷：臨床和影像學(xué)表現(xiàn)支持；（3）癡呆與腦血管病密切相關(guān)，癡呆發(fā)生于卒中后3個(gè)月內(nèi)，并持續(xù)6個(gè)月以上，或認(rèn)知功能障礙突然加重，或波動(dòng)、或呈階梯樣逐漸進(jìn)展；（4）支持血管性癡呆診斷：①認(rèn)識(shí)功能損害的不均勻性（斑塊狀損害）；②人格相對完整；③病程波動(dòng)，有多次腦卒中史；④可呈現(xiàn)步態(tài)障礙、假性球麻痹等體征；⑤存在腦血管病的危險(xiǎn)因素。

1.1.2 可能為血管性癡呆 （1）符合上述癡呆的診斷；（2）有腦血管病和局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征；（3）癡呆和腦血管病可能有關(guān)，但在時(shí)間或影像學(xué)方面證據(jù)不足。

1.1.3 確診血管性癡呆 臨床診斷為很可能或可能的血管性癡呆，并由尸檢或活檢證實(shí)不含超過年齡相關(guān)的神經(jīng)元纖維纏結(jié)和老年斑數(shù)以及其他變性疾病組織學(xué)特征。

1.1.4 排除性診斷（排除其他原因所致的癡呆） （1）意識(shí)障礙；（2）其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致的癡呆；（3）全身性疾病引起的癡呆；（4）精神疾?。ㄒ钟舭Y等）[3]。

1.2 ICD-10 1992的VaD診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）存在多個(gè)認(rèn)加功能障礙，表現(xiàn)為記憶障礙和一個(gè)或多個(gè)其他認(rèn)知障礙（包括語言、應(yīng)用、感知、視空間功能或執(zhí)行功能異常）；（2）以上損害明顯影響社會(huì)和職業(yè)功能，并與以往水平相比有顯著減退；（3）有與癡呆發(fā)生相關(guān)的卒中癥狀、體征和影像學(xué)證據(jù)。

1.3 VaD的NINDS-AIREN診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 可能的VaD的診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）癡呆。（2）腦血管病。（3）上述兩者之間有相關(guān)性。①癡呆在卒中后3個(gè)月內(nèi)發(fā)?。虎谡J(rèn)知功能突然惡化或認(rèn)知障礙呈波動(dòng)式階梯樣進(jìn)展。

1.3.2 支持可能的VaD診斷的臨床特征 （1）早期出現(xiàn)步態(tài)異常；（2）沒有誘因的搖晃和跌倒史；（3）不能用泌尿系統(tǒng)疾病解釋的早期尿頻、尿急和其他泌尿系統(tǒng)癥狀；（4）假性球麻痹；（5）人格和情感改變。

1.3.3 不確定或不可能的VaD的診斷特征 （1）早期出現(xiàn)記憶損害和記憶力進(jìn)展性下降，但沒有相應(yīng)的腦影像學(xué)局灶性病灶；（2）除認(rèn)知障礙外缺乏其他局灶性神經(jīng)體質(zhì)；（3）腦影像學(xué)上缺乏腦血管病的表現(xiàn)。

1.4 AD-DTC診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）已稱為癡呆的癡呆程度仍然需要臨床判斷，但不應(yīng)限于單一狹隘的智能范疇內(nèi)。（2）排除由意識(shí)障礙引起的智力衰退。（3）2次或2次以上缺血性卒中的證據(jù)，或發(fā)生單次卒中。（4）小腦以外的至少1個(gè)梗死的證據(jù)，癡呆與CVD必須有合理的關(guān)聯(lián)。（5）明確證實(shí)的時(shí)間聯(lián)系[4-5]。

2 治療

血管性癡呆的治療原則包括防治卒中、改善認(rèn)知功能及控制行為和精神癥狀[3]，治療藥物包括腦循環(huán)改善劑、腦代謝復(fù)活劑（腦功能代謝藥）、腦保護(hù)劑、膽堿酯酶抑制劑、雌激素、非甾體消炎藥、伴隨癥狀的治療和康復(fù)治療（如咨詢指導(dǎo)、記憶訓(xùn)練、認(rèn)知訓(xùn)練和社會(huì)生活功能訓(xùn)練）。

2.1 AchE抑制劑

有很多強(qiáng)有力的證據(jù)支持VaD患者膽堿能功能降低的假說?；谶@種觀點(diǎn)，通過增強(qiáng)膽堿能功能來改善AD患者癥狀的方法，應(yīng)該同樣適用于VaD患者。目前循證治療指南推薦，在明確診斷的基礎(chǔ)上，應(yīng)考慮給予所有輕、中度AD患者AchE抑制劑治療。AchE抑制劑能夠限制患者的認(rèn)知功能下降速度、推遲精神行為癥狀的出現(xiàn)時(shí)間、延緩功能衰退的發(fā)展。臨床常用的AchE抑制劑有以下幾種：

2.1.1 多奈哌齊（安理申）多奈哌齊于1996年11月經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，1996年Feighner教授在第20屆國際神經(jīng)精神病藥理學(xué)大會(huì)上報(bào)告了多奈哌齊的臨床雙盲安慰劑對照試驗(yàn)結(jié)果。450例輕中度AD患者接受5 mg/d、10 mg/d或安慰劑治療共24周。用ADAS、CIBIC以及基于采訪臨床醫(yī)生印象的病情變化等檢測標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判斷。與安慰劑組相比，5 mg/d組和10 mg/d組的認(rèn)識(shí)功能顯著改善。另外，在VaD患者中進(jìn)行的一項(xiàng)大樣本研究表明，多奈哌齊（5 mg/d或10 mg/d）治療組能顯著地改善VaD患者的認(rèn)知功能，以10 mg/d療效較好。提示多奈哌齊對于治療VaD和AD同樣有重要作用。

2.1.2 加蘭他敏 一項(xiàng)為期24周的多中心多國研究，將VaD患者隨機(jī)接受治療，加蘭他敏組共294例，安慰劑組共163例完成了研究。治療組接受加蘭他敏4 mg/d，然后逐漸增量，至6周時(shí)達(dá)24 mg/d。研究結(jié)束時(shí)，與安慰劑組相比，藥物治療組 ADASCOG（治療差異=2.7，P=0.000 6）總體認(rèn)知明顯改善，而安慰組加重。

2.1.3 卡巴拉?。ò鼓?、利斯的明）最近的一項(xiàng)卡巴拉汀開放性研究[6-7]共包括16例皮質(zhì)下VaD患者，結(jié)果顯示療效長達(dá)22個(gè)月，患者隨機(jī)分為卡巴拉汀3 mg/d組、6 mg/d組和阿司匹林100 mg/d組。22個(gè)月時(shí)卡巴拉汀組神經(jīng)精神病學(xué)調(diào)查評分與基線時(shí)比較明顯改善，而阿司匹林組惡化 （P<0.001）?？ò屠〗M執(zhí)行功能、行為癥狀和護(hù)理人員相對壓力評分均較阿司匹林組明顯改善。

2.1.4 他克林 （派可致）他克林為一新型可逆性中樞膽堿酯酶抑制劑，用于VaD及輕、中度AD患者，對其認(rèn)知、記憶功能有改善作用。

2.1.5 石杉堿甲 石杉堿甲具有促進(jìn)記憶再現(xiàn)和增強(qiáng)記憶保持的作用，對癡呆患者記憶障礙有改善作用，適用于各種類型的癡呆。

2.2 興奮性氨基酸受體拮抗劑

美金剛可保護(hù)神經(jīng)元免遭腦缺血引起的興奮毒性損害。法國一項(xiàng)為期28周的多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)將321例VaD患者隨機(jī)分為兩組，分別接受美金剛10 mg/d或安慰劑治療。結(jié)果提示美金剛能改善輕度至中度VaD患者的認(rèn)知障礙。288例適合進(jìn)行意向處理分析，美金剛組平均ADASCOG評分和MMSE顯著改善，而安慰組惡化（P=0.003）。

2.3 腦血循環(huán)促進(jìn)劑

2.3.1 海得琴 （二氫麥角堿，喜德鎮(zhèn)）海得琴可直接作用于DA和5-HT受體，并能阻斷α受體，降低腦血管阻力，增加腦血流量和腦對氧的利用率，1981年被美國食品和藥品管理局正式評為腦細(xì)胞代謝改善藥。

2.3.2 尼麥角林 通過增強(qiáng)腦細(xì)胞能量的新陳代謝，增加氧和葡萄糖的利用，改善智能障礙；增加蛋白質(zhì)合成，改善學(xué)習(xí)和記憶能力。

2.3.3 都可喜（Duxil) 都可喜能有效提高腦動(dòng)脈血氧含量，改善腦組織對葡萄糖的攝取和利用，恢復(fù)有氧代謝，從而使腦功能得到改善和加強(qiáng)。國外報(bào)道治療228例VaD患者2個(gè)月后自覺癥狀消失，智能和社會(huì)能力明顯改善。

2.4 鈣通道拮抗劑

2.4.1 尼莫地平 尼莫地平治療癡呆的系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果顯示，在治療AD、VaD和混合性癡呆時(shí)，尼莫地平對于改善患者的認(rèn)知功能障礙癥狀和日?；顒?dòng)能力有明顯益處。

2.4.2 尼卡地平 （硝苯芐胺啶）尼卡地平可有效地?cái)U(kuò)張腦血管，增加腦血流量，本品還能增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力，對VaD中度有效。

2.5 腦細(xì)胞代謝激活劑

包括吡拉西坦、奧拉西坦、茴拉西坦和萘非西坦等。吡拉西坦（腦復(fù)康）能改善腦內(nèi)代謝能量供應(yīng)狀況，促進(jìn)乙酰膽堿合成，可改善學(xué)習(xí)、記憶和回憶能力，改善由缺氧所造成的逆行性遺忘，對VaD中度有效。茴拉西坦（阿尼西坦，三樂喜）對腦細(xì)胞代謝具有激活、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞作用，能刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一些谷氨酸受體而產(chǎn)生促智作用。用于治療血管性癡呆、中老年記憶減退（健忘癥）。

2.6 血管擴(kuò)張藥

2.6.1 煙酸 煙酸在體內(nèi)變?yōu)闊燉０罚哂薪档湍X和外周血管阻力、改善血液循環(huán)、促進(jìn)代謝、改善腦功能的作用，對VaD有效。

2.6.2 己酮可可堿 己酮可可堿為黃嘌呤類衍生物，其代謝產(chǎn)物具有改善微循環(huán)、降低血黏度、增加周圍血管微循環(huán)和組織帶氧能力、改善紅細(xì)胞變形能力，從而改善腦血液循環(huán)，可改善VaD的認(rèn)知功能。

2.7 其他藥物

（1）抗血小板藥物如阿司匹林、氯吡格雷對MMSE量表評估有輕度陽性結(jié)果[8]。（2）丙戊茶堿對VaD認(rèn)知和總體功能有益。（3）銀杏制劑有效成分為黃酮和萜類，可提高腦缺氧的耐受性，清除自由基。用于治療VaD能明顯改善癥狀。（4）泊替瑞林是一種合成的促甲狀腺素釋放激素類似物和中樞單胺能和膽堿能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑，能夠改善VaD患者的記憶、定向和運(yùn)動(dòng)機(jī)能障礙[9]。（5）胞二磷膽堿是一種潛在的乙酰膽堿前體，可改善可能的VaD患者的記憶、行為和總體臨床印象。（6）多巴胺能激動(dòng)劑：任何缺血缺氧發(fā)作都可使多巴胺儲(chǔ)備耗竭，多巴胺能系統(tǒng)刺激可改善認(rèn)知功能。吡貝地爾改善認(rèn)知功能的作用已得到證實(shí)。（7）神經(jīng)營養(yǎng)因子（神經(jīng)生長因子）能促進(jìn)神經(jīng)元增殖和分化，調(diào)節(jié)中樞和外周神經(jīng)元存活和軸突生長，并對效應(yīng)神經(jīng)元的化學(xué)和機(jī)械損傷的修復(fù)起重要作用。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNE）mRNA表達(dá)的增加與空間記憶增強(qiáng)有關(guān)。BDNF可用于治療AD，有一定的改善作用。（8）雌激素：女性的AD患病率是男性的1.5～3.0倍。雌激素水平下降與AD相關(guān)。雌激素對絕經(jīng)后或卵巢切除術(shù)后婦女的智能有保護(hù)和改善作用。雌激素抗AD的作用機(jī)制可能與膽堿能系統(tǒng)有關(guān)。一項(xiàng)為期30周的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)對年齡＞50歲的輕中度女性AD患者在采用他克林治療前先進(jìn)行雌激素替代治療（ERT），結(jié)果加用ERT組療效更好。但是ERT也有一定的風(fēng)險(xiǎn)，如會(huì)導(dǎo)致腫瘤患病率增高。（9）抗氧化劑：維生素E能適度減緩VaD的發(fā)展進(jìn)程，VaD患者服用極高劑量（1 000 mg/d）的維生素E，病情惡化的速度比通常延緩7個(gè)月。（10）司立吉林：是選擇性MAO-B抑制劑，具有神經(jīng)保護(hù)作用。長期服用可降低自由基和其他神經(jīng)毒素的濃度。長期服用該藥有可能防止或延遲神經(jīng)細(xì)胞變性。目前正在大規(guī)模臨床試驗(yàn)中。（11）腦蛋白水解物：為動(dòng)物蛋白經(jīng)酶降解而產(chǎn)生的特異性氨基酸和多肽的復(fù)合物，可透過血腦屏障，進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，增加腦組織的抗缺氧能力，改善腦能量代謝，改善記憶。（12）中醫(yī)藥治療：對VaD有效的方劑包括當(dāng)歸芍藥散、黃連解毒湯、鉤藤散、歸脾湯、加味歸脾湯、開心散、調(diào)心方和補(bǔ)腎方等。單味藥及有效成分包括石杉堿甲、銀杏葉、兒茶酸、芹菜甲素、人參皂式、絞股藍(lán)皂甙、鹿茸和天麻等。

3 小結(jié)

VaD與AD有許多共同的危險(xiǎn)因素，預(yù)防VaD的主要策略是干預(yù)腦血管病的危險(xiǎn)因素，包括高血壓、糖尿病、高脂血癥和心房顫動(dòng)，治療原發(fā)病，預(yù)防腦血管病的復(fù)發(fā)[10-11]。目前的治療措施主要以AchE抑制劑作為一線藥物，AChE抑制劑在緩解癡呆進(jìn)展和行為障礙方面安全有效[12]。Ca+拮抗劑：尼莫地平和尼卡地平，中度有效。興奮性氨基酸拮抗劑：美金剛在VaD治療中安全有效。益智藥：吡拉西坦和奈非西坦在VaD中安全有效，尼麥角林、己酮可可堿和銀杏葉制劑對VaD中度有效。血管擴(kuò)張劑：除煙酸外無效?？寡“逯苿喊⑺酒チ趾吐冗粮窭诪檩p度陽性。

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Progress on diagnosis and treatment of vascular dementia

SUN Xianzhen GUO Zhinan
Department of Neurology,Pingdu People's Hospital in Qingdao City in Shandong Province,Pingdu 266700,China

Vascular dementia is a hot issue in the field of neuroscience.The essence of vascular dementia is the loss of cognitive function caused by cerebrovascular disease.About 5%people over the age of 65 have dementia,in which Alzheimer's disease accounts for about 50%,vascular dementia accounts for about 20%,Alzheimer's disease combined with VaD accounts for 10%-20%.The prevalence of VaD in China is 1.1%-3.0%,the annual incidence is 5‰-9‰.This paper describes several commonly used diagnostic criteria and therapy.

Vascular dementia;Diagnostic criteria;Therapy;Research progress

R743

A

1674-4721（2012）11（a）-0018-03

2012-07-16 本文編輯：陳 ?。?/p>