【作 者】郭兆君，曹國(guó)芳，陶侃

1 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心，北京市，100044

2 上海市醫(yī)療器械檢測(cè)所，上海市，201318

0 引言

在國(guó)產(chǎn)影像型超聲診斷設(shè)備首次注冊(cè)時(shí)，是否需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)，如何進(jìn)行臨床試驗(yàn)，一直是比較有爭(zhēng)議的話題。根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱國(guó)藥局）發(fā)布的醫(yī)療器械分類目錄[1]6823子目錄，大部分影像型超聲診斷設(shè)備目前按Ⅲ類管理，由國(guó)藥局負(fù)責(zé)注冊(cè)審批工作。國(guó)藥局2010年7月發(fā)布了《影像型超聲診斷設(shè)備（第三類）產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[2]（以下簡(jiǎn)稱指導(dǎo)原則），其中對(duì)于臨床試驗(yàn)有明確的要求。本文對(duì)指導(dǎo)原則中臨床試驗(yàn)要求進(jìn)行解析，旨在幫助相關(guān)人員對(duì)指導(dǎo)原則思路及內(nèi)容的理解，希望對(duì)影像類超聲設(shè)備注冊(cè)申請(qǐng)及審評(píng)/審批相關(guān)人員的工作有所幫助。

1 超聲診斷設(shè)備的注冊(cè)申請(qǐng)是否需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)

指導(dǎo)原則編寫項(xiàng)目啟動(dòng)初期，對(duì)于是否需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)有很大的爭(zhēng)議。認(rèn)為不需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，多為注冊(cè)人員及工程人員，而認(rèn)為需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，多為臨床醫(yī)生。

認(rèn)為不需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的注冊(cè)人員，其主要依據(jù)是美國(guó)、歐盟等國(guó)家對(duì)該類產(chǎn)品的注冊(cè)要求。在美國(guó)，普通影像型超聲診斷設(shè)備管理類別為Ⅱ類[3]，進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的途徑為510（k），即上市前通告，意在證明該產(chǎn)品與已合法上市的產(chǎn)品實(shí)質(zhì)性等同[4]。FDA于2008年發(fā)布的《制造商申請(qǐng)超聲診斷系統(tǒng)和探頭上市許可指南（Information for Manufacturers Seeking Marketing Clearance Diagnostic Ultrasound Systems and Transducers ）》[4]，并沒(méi)有要求上市申請(qǐng)時(shí)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。普通影像型超聲診斷設(shè)備進(jìn)入歐盟和日本市場(chǎng)，也不需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)。北美放射學(xué)會(huì)所要求的資料中有一部分涉及臨床使用情況，是由有資質(zhì)的醫(yī)生對(duì)產(chǎn)品的圖像質(zhì)量等內(nèi)容進(jìn)行評(píng)價(jià)，通常例數(shù)很少（幾例或十幾例）。這種評(píng)價(jià)方式，從理論上講是可行的，因?yàn)橛凶銐蚪?jīng)驗(yàn)的醫(yī)生，確實(shí)通過(guò)簡(jiǎn)單地試用就可以很好地評(píng)價(jià)圖像質(zhì)量。但此方法在我國(guó)的推廣存在致命的問(wèn)題，就是沒(méi)有配套的醫(yī)生資質(zhì)認(rèn)證。在歐盟的上市申請(qǐng)中有使用體模代替受試者的方式，使用已上市的同類產(chǎn)品和申請(qǐng)上市產(chǎn)品分別對(duì)特定的體模進(jìn)行檢查，對(duì)影像進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)的人員為醫(yī)學(xué)超聲診斷師。此方法在國(guó)內(nèi)實(shí)施的困難在于評(píng)價(jià)人員的資質(zhì)認(rèn)定和相關(guān)體模的推廣。

認(rèn)為不需要臨床試驗(yàn)的工程人員則認(rèn)為，用工程的手段可以評(píng)價(jià)圖像質(zhì)量，不需要進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。而筆者在經(jīng)過(guò)多方調(diào)研之后，并沒(méi)有找到國(guó)際上通用的或公認(rèn)的工程評(píng)價(jià)方法。實(shí)際上各超聲診斷設(shè)備生產(chǎn)商在產(chǎn)品研發(fā)的階段，最終也都需要臨床醫(yī)生對(duì)圖像質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，僅靠工程的手段，很難有效地評(píng)價(jià)圖像質(zhì)量。

認(rèn)為需要臨床試驗(yàn)的臨床醫(yī)生反映：存在一些超聲診斷設(shè)備，在對(duì)體模成像時(shí)，圖像非常清晰；但用于臨床，圖像卻很模糊。鑒于缺少配套的臨床醫(yī)生資質(zhì)認(rèn)證，并且沒(méi)有有效地工程評(píng)價(jià)手段，所以在產(chǎn)品首次注冊(cè)時(shí)取消臨床試驗(yàn)是不合理的。

2 什么情況下需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)

是否所有首次注冊(cè)的該類產(chǎn)品都需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)?zāi)?？?duì)于這個(gè)問(wèn)題的討論，其結(jié)論是非常一致的：不是所有的首次注冊(cè)都需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)。根據(jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》附錄12[5]的精神，對(duì)于已在國(guó)內(nèi)上市過(guò)同類產(chǎn)品的企業(yè)，新產(chǎn)品的注冊(cè)申請(qǐng)，可減免臨床試驗(yàn)，這與美國(guó)FDA的510(k)思路是類似的。

那么，什么是同類產(chǎn)品呢？《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》附錄12[5]中的定義比較籠統(tǒng)，指導(dǎo)原則附錄II的第一條對(duì)于影像型超聲診斷設(shè)備同類產(chǎn)品的定義有詳細(xì)的描述。思路是以探頭為單位，對(duì)比兩個(gè)方面的內(nèi)容：一是對(duì)比探頭的物理參數(shù)；二是對(duì)比探頭連接主機(jī)所實(shí)現(xiàn)的性能指標(biāo)及功能。當(dāng)探頭的差異在指導(dǎo)原則附錄II一（二）1所述的8項(xiàng)內(nèi)容的范圍內(nèi)，并且配合主機(jī)使用時(shí)滿足指導(dǎo)原則附錄II一（二）2所述的4項(xiàng)條件時(shí)，可認(rèn)為是同類產(chǎn)品[2]。

如已有同類產(chǎn)品在中國(guó)獲準(zhǔn)上市，則該產(chǎn)品在進(jìn)行申報(bào)時(shí)可減免臨床試驗(yàn)。

除了同類產(chǎn)品的要求，指導(dǎo)原則中還有幾個(gè)內(nèi)容需要注意：(1) 用于對(duì)比的產(chǎn)品沒(méi)有發(fā)生與產(chǎn)品相關(guān)的嚴(yán)重不良事件；(2) 用于對(duì)比的產(chǎn)品與申請(qǐng)減免臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品應(yīng)該是同一生產(chǎn)者的設(shè)備[2]。這里的“生產(chǎn)者”指的是醫(yī)療器械注冊(cè)證書上的生產(chǎn)企業(yè)[5]。

指導(dǎo)原則附錄II一（二）最后的注2還規(guī)定，對(duì)于部分滿足減免的情況，可部分減免臨床試驗(yàn)[2]。即如果本次申報(bào)部分的探頭/功能滿足減免臨床試驗(yàn)的條件，則這部分探頭/功能可減免臨床試驗(yàn)。

3 如何進(jìn)行臨床試驗(yàn)

對(duì)于不能減免臨床試驗(yàn)的情況，首次注冊(cè)需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，通常面臨的幾個(gè)問(wèn)題是：是否需要設(shè)置對(duì)照組，做多少例，評(píng)價(jià)指標(biāo)以及驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)是什么。指導(dǎo)原則中對(duì)于這些問(wèn)題都有詳細(xì)的解答。

3.1 是否需要設(shè)置對(duì)照組

注冊(cè)申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)是為了證明產(chǎn)品是否“及格”。及格線的劃定就需要一個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)，由于圖像質(zhì)量并沒(méi)有一個(gè)公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)，所以需要設(shè)置對(duì)照組，即用已獲準(zhǔn)上市的產(chǎn)品作為金標(biāo)準(zhǔn)。只要證明本次申報(bào)產(chǎn)品不比已獲準(zhǔn)上市產(chǎn)品差（非劣效），即可認(rèn)為是“及格”的。

體表探頭使用自身對(duì)照，即同一患者使用試驗(yàn)機(jī)檢查一遍，再使用對(duì)照機(jī)檢查一遍，對(duì)比結(jié)果?？紤]到倫理，建議腔內(nèi)和術(shù)中探頭使用平行對(duì)照，即試驗(yàn)機(jī)和對(duì)照機(jī)檢查的患者不同。

3.2 做多少例的問(wèn)題

指導(dǎo)原則附錄II三（四）及附錄III四中對(duì)于例數(shù)有明確的統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算方法，以同類探頭（凸陣、線陣等）的同一應(yīng)用部位（腹部、淺表小器官等）作為統(tǒng)計(jì)的單位，給出了不同“探頭預(yù)期圖像總體一致率”假設(shè)下總例數(shù)的計(jì)算方法。例數(shù)在同類探頭中平均分配，考慮到如果用于同一部位的同類探頭太多，每個(gè)探頭例數(shù)太少，不足以說(shuō)明問(wèn)題，規(guī)定同類探頭同一個(gè)應(yīng)用部位不得少于30例[2]。

3.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是什么

根據(jù)不同的臨床應(yīng)用，規(guī)定了不同的試驗(yàn)部位。腹部應(yīng)用（包括經(jīng)腹壁的婦產(chǎn)科檢查）評(píng)價(jià)部位為肝、膽、胰、腎；婦科應(yīng)用的評(píng)價(jià)部位為子宮；心臟應(yīng)用的評(píng)價(jià)部位為心臟；外周血管應(yīng)用的評(píng)價(jià)部位為頸動(dòng)脈；淺表及小器官應(yīng)用的評(píng)價(jià)部位為甲狀腺；其他應(yīng)用的評(píng)價(jià)部位以實(shí)際應(yīng)用為準(zhǔn)[2]。

對(duì)于每個(gè)試驗(yàn)部位，給出了詳細(xì)的評(píng)價(jià)內(nèi)容，包括二維超聲聲像圖、多普勒超聲頻譜圖及彩色多普勒超聲血流圖像的評(píng)價(jià)。每種圖像又給出了詳細(xì)的評(píng)價(jià)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目有“優(yōu)”、“良”和“差”三個(gè)選項(xiàng)，由進(jìn)行試驗(yàn)的臨床醫(yī)生對(duì)每個(gè)受試者的每個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行打分[2]。

一例受試者每個(gè)臨床應(yīng)用的每個(gè)子項(xiàng)目，有一個(gè)或多于一個(gè)為“差”時(shí)，該例受試者該臨床應(yīng)用部位試驗(yàn)結(jié)果為“差”，否則為“優(yōu)或良”。試驗(yàn)機(jī)和對(duì)照機(jī)同時(shí)為“優(yōu)良”或同時(shí)為“差”時(shí)，則此例結(jié)果為“一致”，否則為“不一致”?！耙恢隆彼嫉谋壤秊椤耙恢侣省盵2]。

例如，腹部應(yīng)用的試驗(yàn)中，某受試者使用試驗(yàn)機(jī)進(jìn)行檢查，指導(dǎo)原則附錄II三（三）3（1）中所有項(xiàng)目有一個(gè)或多于一個(gè)為“差”，則該例試驗(yàn)機(jī)的試驗(yàn)結(jié)果為“差”。若同一受試者使用對(duì)照機(jī)進(jìn)行檢查，結(jié)果也為“差”，則這例的結(jié)果為“一致”。例如，若80例試驗(yàn)中，有75例為“一致”，則腹部應(yīng)用試驗(yàn)一致率為93.75%（75/80）。

自身對(duì)照的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為圖像優(yōu)良性的一致率，次要評(píng)價(jià)指標(biāo)為圖像優(yōu)良率及機(jī)器使用安全性、穩(wěn)定性[2]。

平行對(duì)照的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為“圖像優(yōu)良率”。即“優(yōu)良”所占的比例[2]。例如，經(jīng)陰道的婦科應(yīng)用的試驗(yàn)中，某受試者使用試驗(yàn)機(jī)進(jìn)行檢查，指導(dǎo)原則附錄III三（三）1中所有項(xiàng)目有一個(gè)或多于一個(gè)為“差”，則該例試驗(yàn)機(jī)的試驗(yàn)結(jié)果為“差”。若試驗(yàn)機(jī)進(jìn)行檢查的61例受試者中有5例為差，則腹部應(yīng)用試驗(yàn)中試驗(yàn)機(jī)的優(yōu)良率為91.8%（56/61）。

3.4 驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)是什么

(1) 自身對(duì)照試驗(yàn) 當(dāng)圖像一致率的95%可信區(qū)間下限大于85%(即超過(guò)臨床認(rèn)可的一致率目標(biāo)值)，則認(rèn)為試驗(yàn)機(jī)與對(duì)照機(jī)對(duì)于該應(yīng)用部位的效果是相當(dāng)?shù)?。若?dāng)試驗(yàn)機(jī)圖像一致率的95%可信區(qū)間下限不大于(小于或等于)85%時(shí)，試驗(yàn)機(jī)的圖像優(yōu)良率不低于(大于或等于)對(duì)照機(jī)，也認(rèn)為結(jié)果是可接受的[2]。

(2) 平行對(duì)照試驗(yàn) 計(jì)算試驗(yàn)機(jī)與對(duì)照機(jī)優(yōu)良率的差值及差值的95%可信區(qū)間，如果優(yōu)良率差值95%可信區(qū)間的下限大于-10%，即達(dá)到預(yù)先指明的非劣效界值，則可認(rèn)為試驗(yàn)機(jī)的檢測(cè)能力與對(duì)照機(jī)相當(dāng)[2]。

在臨床試驗(yàn)過(guò)程中不得出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件和嚴(yán)重穩(wěn)定性問(wèn)題[2]。

3.5 其他內(nèi)容

指導(dǎo)原則附錄II和附錄III還規(guī)定了對(duì)照機(jī)應(yīng)滿足的條件，入選受試者要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告要求及統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告要求等內(nèi)容[2]。

對(duì)于減免臨床試驗(yàn)的情況，還規(guī)定了需要提交的文件要求[2]。

4 指導(dǎo)原則的實(shí)施情況

指導(dǎo)原則發(fā)布以來(lái)，實(shí)施還是比較順利的。但是存在一些比較常見的問(wèn)題：

4.1 對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)的理解有誤

有時(shí)候，所提交臨床報(bào)告中給出的統(tǒng)計(jì)結(jié)果不清晰，給出很多無(wú)關(guān)的信息，真正應(yīng)該展示的結(jié)果反而沒(méi)有包含。主要是對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)中的“一致率”和“優(yōu)良率”理解有誤。容易出現(xiàn)的錯(cuò)誤理解是將某個(gè)應(yīng)用部位的每個(gè)項(xiàng)目分項(xiàng)統(tǒng)計(jì)。例如“腹部”分別給出肝、膽、胰、腎的“優(yōu)良”或“差”的情況，這樣是不夠的，應(yīng)該給出“腹部”的“優(yōu)良”或“差”。

4.2 例數(shù)的分布理解不清

對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算出的例數(shù)的理解容易出現(xiàn)偏差。指導(dǎo)原則中計(jì)算的例數(shù)是同一類探頭同一個(gè)應(yīng)用部位下的例數(shù)，而不是一個(gè)探頭的例數(shù)。另外，應(yīng)注意例數(shù)應(yīng)該同時(shí)滿足2個(gè)要求：一是總例數(shù)計(jì)算結(jié)果滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求；二是每個(gè)探頭的每個(gè)應(yīng)用部位不少于30例。還有，例數(shù)應(yīng)在兩家臨床機(jī)構(gòu)均勻分布。

還應(yīng)注意，“例數(shù)”并不是“受試者人數(shù)”。舉例子說(shuō)，如果“腹部”需要做80例，“淺表小器官”需要做80例，在患者知情同意的情況下，可以每位受試者既做腹部試驗(yàn)，又做淺表小器官試驗(yàn)，這樣受試者人數(shù)就是80人，而不是160（80+80）人。

4.3 對(duì)照機(jī)選擇的問(wèn)題

因?yàn)閷?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，例數(shù)計(jì)算的結(jié)果在兩家醫(yī)院均勻分布[2]，所以兩家醫(yī)院的方案應(yīng)完全一致，結(jié)果才具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而對(duì)照機(jī)選擇是臨床方案的一部分，所以兩家試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的對(duì)照型號(hào)應(yīng)該保持一致，包括主機(jī)型號(hào)和探頭型號(hào)。

4.4 對(duì)部位的理解有誤

對(duì)部位的理解主要有兩個(gè)問(wèn)題：

一是“腹部”與“經(jīng)腹壁婦產(chǎn)科”的關(guān)系。腹部應(yīng)用是可以涵蓋經(jīng)腹壁婦產(chǎn)科的應(yīng)用[2]，即進(jìn)行了腹部應(yīng)用試驗(yàn)，就不需要進(jìn)行經(jīng)腹壁的婦產(chǎn)科應(yīng)用試驗(yàn)。

二是“淺表小器官”并不包含“眼部”。眼部是比較特殊的器官，比較脆弱，而且對(duì)分辨率的要求比較高，所以“眼部”應(yīng)單獨(dú)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

5 結(jié)語(yǔ)

影像型超聲診斷設(shè)備注冊(cè)申報(bào)是否需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)，一直是頗有爭(zhēng)議的話題。目前國(guó)家局器械審評(píng)中心對(duì)于國(guó)產(chǎn)III類影像型超聲診斷設(shè)備的臨床要求，主要是參照《影像型超聲診斷設(shè)備（第三類）產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》中臨床試驗(yàn)的要求。對(duì)于可以豁免臨床試驗(yàn)的情況，要求提交相關(guān)的文件，對(duì)于不能豁免的情況，給出了詳細(xì)的臨床試驗(yàn)要求。

如果能夠解決相關(guān)的醫(yī)生資質(zhì)認(rèn)定的問(wèn)題，或者能夠找到可以全面評(píng)價(jià)圖像質(zhì)量的工程方法，可能可以簡(jiǎn)化臨床試驗(yàn)的要求。

[1] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局, 關(guān)于印發(fā)《醫(yī)療器械分類目錄》的通知[R].國(guó)藥監(jiān)械[2002]302號(hào), 2002-08-28.

[2] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局, 關(guān)于發(fā)布植入式心臟起搏器等三個(gè)醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則的通知[R]. 食藥監(jiān)辦械函[2010]279號(hào), 2010-07-22.

[3] Title 21 Code of Federal Regulations (CFR) Part 892

[4] FDA《Information for Manufacturers Seeking Marketing Clearance of Diagnostic Ultrasound Systems and Transducers》[R].FDA, 2008-09-09.

[5]《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》(局令第16號(hào))[R]. 2004-08-09.