楊武威李 靜周潔敏祝寶讓蓋綠華

聚焦超聲消融治療外周型原始神經(jīng)外胚層腫瘤病例分析*

楊武威①李 靜①周潔敏①祝寶讓①蓋綠華①

目的：初步了解聚焦超聲(HIFU)消融治療外周型原始神經(jīng)外胚層腫瘤(pPNET)的臨床療效。方法：應(yīng)用JC型HIFU系統(tǒng)，消融性治療pPNET患者5例，其中4例既往治療失敗，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)，1例為初治患者。均采用圍繞HIFU消融治療的綜合治療方法，應(yīng)用MRI或CT平掃+增強(qiáng)，評(píng)價(jià)腫瘤局部消融療效，通過隨訪進(jìn)行生存評(píng)估。結(jié)果：局部消融效果評(píng)價(jià)顯示：完全消融4例，部分消融1例。對(duì)5例患者隨訪3年，其中4例死亡，1例無瘤生存。4例出現(xiàn)腫瘤局部復(fù)發(fā)的時(shí)間為2～10個(gè)月。4例死亡患者生存時(shí)間為13～60個(gè)月，1例患者無瘤生存時(shí)間已超過36個(gè)月。結(jié)論：HIFU治療pPNET的消融效果確切，聯(lián)合HIFU消融的綜合方法作為pPNET治療的研究新策略，值得深入探討。

高強(qiáng)度聚焦超聲；原始神經(jīng)外胚層腫瘤；消融

[First-author's address]Department of Minimally Invasive Tumor Therapies, 307 Hospital Affiliated to Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China.

外周型原始神經(jīng)外胚層腫瘤(peripheral primitive neuroectodermal tumors, pPNET)是一種相對(duì)少見的具有神經(jīng)外胚層分化特征的小圓細(xì)胞惡性腫瘤，可發(fā)生于任何年齡，約占青少年腫瘤的第二位[1]。pPNET惡性程度較高，腫瘤負(fù)荷被認(rèn)為是重要的預(yù)后影響因素。高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)是一種非侵入性的熱消融技術(shù)，可以有效減少腫瘤負(fù)荷。本文回顧性分析了應(yīng)用HIFU消融治療的5例患者資料。

1 材料和方法

1.1 一般資料

我科室自2006年至2008年應(yīng)用HIFU消融技術(shù)治療pPNET患者5例?；颊呔鶠槟行裕挲g10～28歲，中位年齡為20歲。就診時(shí)腫瘤情況：腎臟原發(fā)3例，均為手術(shù)、化療后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)并伴有遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移，其中1例腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1例雙肺轉(zhuǎn)移，1例腹膜及雙肺轉(zhuǎn)移；足底軟組織原發(fā)1例，外院化療后耐藥，局部復(fù)發(fā)。肱骨原發(fā)1例，系初治患者。HIFU治療腫瘤部位：為局部原發(fā)或復(fù)發(fā)病灶，最大直徑為6～25 cm，中位直徑為11 cm。

1.2 治療方案

入院后先進(jìn)行DSA或超聲引導(dǎo)下局部動(dòng)脈灌注化療，化療方案為：順鉑(動(dòng)脈灌注)，聯(lián)合阿霉素或異環(huán)磷酰胺(均為靜脈化療)。化療2～3周期后行局部病灶的HIFU消融治療，之后行全身靜脈化療：順鉑聯(lián)合阿霉素2例，順鉑聯(lián)合異環(huán)磷酰胺2例，卡鉑＋依托泊苷(CE)/卡鉑+表阿霉素＋長春新堿(CAV)交替化療1例。

1.3 HIFU治療

應(yīng)用重慶海扶技術(shù)有限公司提供的JC型聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)，采用點(diǎn)線結(jié)合的掃描方式，由線到面，由面到體，對(duì)腫瘤實(shí)施一次性、適形性消融治療。治療參數(shù)為：治療探頭頻率為0.85 Hz，焦距為140 mm，平均治療聲功率180～380 W。

1.4 療效評(píng)價(jià)

1.4.1 局部療效評(píng)價(jià)

治療后14～28 d進(jìn)行增強(qiáng)MRI或增強(qiáng)CT檢查，通過腫瘤無造影劑灌注區(qū)的范圍，判斷腫瘤凝固性壞死的范圍，即為消融效果。根據(jù)RESIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為①CR(完全消融)：所有目標(biāo)病灶動(dòng)脈期的增強(qiáng)顯影均消失；②PR(部分消融)：目標(biāo)病灶(動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影)的直徑總和縮小≥30%)；③SD(穩(wěn)定)：縮小未達(dá)PR或增加未到PD；④PD(進(jìn)展)：目標(biāo)病灶(動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影)的直徑總和≥20%或出現(xiàn)新病灶。

1.4.2 生存評(píng)價(jià)

腫瘤局部復(fù)發(fā)時(shí)間，腫瘤進(jìn)展時(shí)間，患者累計(jì)生存時(shí)間。

2 結(jié)果

5例患者中4例接受1次HIFU治療，1例接受2次HIFU治療。術(shù)后均接受靜脈化療，2周期化療2例，4周期、5周期、6周期化療各1例。其中1例腎臟原發(fā)腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)伴雙肺轉(zhuǎn)移的患者，術(shù)后復(fù)發(fā)病灶區(qū)行40 cGy/4 W放療。

HIFU局部消融效果，4例評(píng)價(jià)達(dá)到CR，1例為PR。隨訪3年，4例死亡，1例無瘤生存。4例HIFU治療后出現(xiàn)腫瘤局部復(fù)發(fā)的時(shí)間(TTR)為2～10個(gè)月(中位6.5月)，1例聯(lián)合放療患者未出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。4例出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的時(shí)間(TTP)為2～6個(gè)月(中位3.5個(gè)月)，1例局部復(fù)發(fā)，2例出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，1例出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，另有1例患者截止隨訪未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)?？傮w生存情況：確診后4例死亡患者生存時(shí)間分別為：13個(gè)月、17個(gè)月、24個(gè)月及60個(gè)月。死亡原因分別為：雙肺轉(zhuǎn)移2例，腹腔腫瘤破裂出血1例，肝轉(zhuǎn)移并消化道出血1例。

另有1例患者，診斷為腎臟pPNET術(shù)后，局部復(fù)發(fā)伴雙肺轉(zhuǎn)移，經(jīng)過化療、HIFU、放療等綜合治療，截止末次隨訪已無瘤生存36個(gè)月。

3 討論

原始神經(jīng)外胚層腫瘤(primitive neuroectodermal tumors, PNET)多見于兒童和青少年，發(fā)病高峰年齡為10～20歲，按發(fā)生部位可分為中樞型(cPNET)和外周型(pPNET)兩類。pPNET最好發(fā)于骨和軟組織[2]，可發(fā)生于全身各部位，其中軀干、胸壁和脊椎管區(qū)域占46%～58%，下肢占11%～25%，頭和頸占6%～31%[3]，偶見于腎臟、胰腺、卵巢、子宮及腹膜后等實(shí)質(zhì)臟器[4]。本組5例患者中3例為腎臟原發(fā)，骨與軟組織原發(fā)各1例。

目前，pPNET的主要治療策略是化療、手術(shù)及放療的結(jié)合，其中骨pPNET被認(rèn)為對(duì)于化療和放療比較敏感[5]。大劑量化療聯(lián)合骨髓移植曾被認(rèn)為具有較好前景[6]，但總體效果未得到客觀認(rèn)可。臨床實(shí)踐中腫瘤對(duì)化療、放療的不敏感性和易耐受性以及腫瘤負(fù)荷大、病期晚無法手術(shù)等情況，均可導(dǎo)致pPNET的治療總體預(yù)后差，3年生存率不足30%。因而有學(xué)者提出，就腫瘤的治療而言，腫瘤負(fù)荷是影響預(yù)后的最重要因素，其次是對(duì)治療的反應(yīng)[7]。

HIFU技術(shù)是將低能量超聲波聚焦在體內(nèi)特定靶區(qū)內(nèi)，在焦點(diǎn)區(qū)域(焦域)產(chǎn)生高溫?zé)嵝?yīng)，對(duì)腫瘤組織實(shí)施熱消融治療的一種技術(shù)。具有非侵入性、適形性好、可重復(fù)治療、療效確切等特點(diǎn)，已經(jīng)廣泛應(yīng)用到多種實(shí)體腫瘤的臨床研究，但目前尚未見到在pPNET臨床治療方面的集中報(bào)道。HIFU技術(shù)治療pPNET最大的優(yōu)勢(shì)在于：①可以有效地減少腫瘤負(fù)荷。HIFU技術(shù)是物理性治療，生物學(xué)效應(yīng)是通過高溫導(dǎo)致腫瘤組織凝固性壞死，腫瘤組織本身對(duì)熱比較敏感，因而不會(huì)出現(xiàn)類似化療、放療的耐受問題；②HIFU技術(shù)適形性好，可以最大程度的消融腫瘤組織，本研究中出現(xiàn)了4/5的CR率；③HIFU可以重復(fù)治療，針對(duì)腫瘤易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，HIFU技術(shù)可以多次發(fā)揮作用；④HIFU技術(shù)具有非侵入性、創(chuàng)傷小的特點(diǎn)，有利于患者體質(zhì)的保持，以及減少因創(chuàng)傷造成血行轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)。因此，HIFU技術(shù)能夠在降低腫瘤負(fù)荷中發(fā)揮獨(dú)到的作用。HIFU消融多為單次治療，以及其物理性治療的本質(zhì)特點(diǎn)，可以融合多種治療技術(shù)，顯示出良好的治療協(xié)同性。

本組1例患者已無瘤生存36個(gè)月，1例生存達(dá)到60個(gè)月，HIFU治療有所貢獻(xiàn)。但最短患者生存時(shí)間僅為13個(gè)月，總體效果仍不夠顯著，除樣本量少外，可能有以下因素：①病期晚，5例患者中4例為既往治療失敗的患者，影響了整體水平；②腫瘤的局部控制有限，軟組織腫瘤的局部復(fù)發(fā)問題，始終是困擾臨床的一個(gè)難題，HIFU消融治療也無法避免，與放療的聯(lián)合，有可能會(huì)通過新的聯(lián)合作用機(jī)制，增加局部控制率，本組多數(shù)患者并未聯(lián)合局部放療；③所有治療失敗的患者，均出現(xiàn)血行轉(zhuǎn)移，因此控制轉(zhuǎn)移依然是影響長期生存的重要因素；④1例腎臟pPNET術(shù)后，局部復(fù)發(fā)伴雙肺轉(zhuǎn)移患者，既往也曾出現(xiàn)過化療耐藥，但是經(jīng)過動(dòng)脈灌注化療、局部HIFU消融、放療以及靜脈輔助化療等綜合治療，到達(dá)無瘤長期生存，顯示出多種治療技術(shù)的綜合運(yùn)用對(duì)提高生存的積極意義。

4 結(jié)語

近期靶向藥物治療越來越引起人們的關(guān)注與研究，其中Sunitinib(蘋果酸舒尼替尼，索坦)經(jīng)過臨床試驗(yàn)驗(yàn)證[8]，已經(jīng)被美國FDA批準(zhǔn)用于PNET的治療。隨著科學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，HIFU消融技術(shù)、靶向藥物等多學(xué)科、新方法的介入與融合，PNET的整體治療也會(huì)取得更大的突破。參考文獻(xiàn)

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High-intensity focused ultrasound ablation for peripheral primitive neuroectodermal tumor clinical analysis cases

YANG Wu-wei, LI Jing, ZHOU Jie-min, et al

Objective: To study on the clinical efficacy of high-intensity focused ultrasound

ablation for pPNET. Methods: The Model-JC HIFU System (Chongqing HAIFU ?Company) was used in five cases of pPNET, among which four cases of verified treatment failure with remote metastasis or local recurrence, one previously untreated case. All the patients are male with age ranging from 10 to 28(median age of 20) and tumor size ranged from 6 to 25 cm in diameter, with a mean diameter of 11 cm. All adopt the comprehensive treatment involving the HIFU ablation, Applying MRI or CT to evaluate the effectiveness of local tumor ablation, and assessing overall survival time through follow-up review. Results: After treatment, tumors in four patients were completely ablated, while tumors in the rest one patient partially ablated. During the 3 years of follow-up, four patients are dead (overall survival time is 13-60 month with a median of 20.5 months) and one patient is still tumor free after 36-months follow-up. The median time to relapse is 6.5 months in four cases of local recurrence (range 2-10 months). Conclusion: HIFU can be used to efficiently treat the patients with pPNET. HIFU ablation combined with the other methods for pPNET is a new strategy and worthy of further exploration.

High-Intensity focused ultrasound; Primitive neuroectodermal tumor;Ablation

1672-8270(2012)08-0062-03

R730.264

A

楊武威,男，(1970- ),碩士，副主任醫(yī)師。解放軍第307醫(yī)院腫瘤微創(chuàng)治療科主任。中國超聲工程學(xué)會(huì)超聲治療專委會(huì)常委、中華醫(yī)學(xué)會(huì)微創(chuàng)介入專委會(huì)消融學(xué)組委員、中國老年腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員、全軍微血管病學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員、國際冷凍治療學(xué)會(huì)委員、中華冷凍治療學(xué)會(huì)理事、熱療醫(yī)學(xué)與工程專業(yè)委員會(huì)委員。研究方向：實(shí)體腫瘤的微創(chuàng)消融及介入治療，重點(diǎn)研究聚焦超聲消融的臨床研究。

2012-04-08

國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)項(xiàng)目資助(2011CB707905)“聚焦超聲無創(chuàng)治療腫瘤的關(guān)鍵科學(xué)問題研究”

①解放軍第307醫(yī)院腫瘤微創(chuàng)治療科 北京 100071

China Medical Equipment,2012,9(8):62-64.