馬 楠 劉 靜 李 娟 胡曉松 (成都醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 60083)

糖尿病腦病發(fā)病機(jī)制及神經(jīng)保護(hù)措施研究進(jìn)展

馬 楠1劉 靜 李 娟 胡曉松 (成都醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610083)

糖尿病;糖尿病腦病發(fā)病機(jī)制;神經(jīng)保護(hù)措施

糖尿病是一種以血糖升高為主要特征的代謝障礙綜合征，流行病學(xué)顯示其發(fā)病率呈顯著升高的趨勢(shì)。糖尿病與人類認(rèn)知缺陷有明顯相關(guān)性〔1〕。1965年Nielon首次提出“糖尿病腦病”的概念，其臨床表現(xiàn)為記憶能力減退，語(yǔ)言表達(dá)、理解能力下降，可伴有神情淡漠、行動(dòng)遲緩等。病理變化以神經(jīng)電生理和影像學(xué)異常為主要特征，如誘發(fā)電位潛伏期延遲、大腦萎縮、腦室擴(kuò)大、神經(jīng)脫髓鞘等。

糖尿病導(dǎo)致認(rèn)知能力缺陷的機(jī)制至今未明。目前認(rèn)為可能與遺傳、年齡、環(huán)境、病毒感染、肥胖、營(yíng)養(yǎng)素代謝和內(nèi)分泌失調(diào)等因素有關(guān)。最近研究表明，神經(jīng)細(xì)胞凋亡、海馬組織細(xì)胞的增殖、遷移、分化紊亂和神經(jīng)再生功能障礙在糖尿病腦病的發(fā)生中起到了重要作用〔2〕。以下就對(duì)糖尿病腦病的發(fā)病機(jī)制及神經(jīng)保護(hù)措施的現(xiàn)狀做一綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 大腦缺血和血腦屏障變化 糖尿病時(shí)血小板凝集功能障礙，導(dǎo)致血漿黏稠度增加，容易出現(xiàn)腔隙性腦梗死及腦血栓等。據(jù)研究，糖尿病大鼠大腦皮層中NO的含量升高，而NO能加速缺血大腦神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡。同時(shí)，腦血流動(dòng)力學(xué)的變化也會(huì)加重腦損傷，如腦血流量、血流表面積等〔3〕。糖尿病可導(dǎo)致大腦微血管病變，降低血腦屏障的通透性和完整性，使大分子蛋白質(zhì)進(jìn)入大腦實(shí)質(zhì)，進(jìn)而引起神經(jīng)元細(xì)胞的損害和凋亡。

1.2 氧化應(yīng)激損傷 糖尿病患者體內(nèi)糖、脂肪代謝紊亂，使機(jī)體組織或細(xì)胞內(nèi)氧自由基生成增加，導(dǎo)致過(guò)量的活性氧簇(ROS)在體內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)蓄積，氧化/抗氧化失衡，促進(jìn)氧化應(yīng)激的發(fā)生。徐敏等〔4〕研究發(fā)現(xiàn)ROS不但可直接損傷胰島細(xì)胞，還能激活自身免疫和各種細(xì)胞因子，加重胰島β細(xì)胞的凋亡。此外，ROS還能減弱組織細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和利用。推測(cè)可能與ROS導(dǎo)致外周組織細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子-4(GLUT-4)表達(dá)下降相關(guān)。氧化應(yīng)激和非酶蛋白糖基化聯(lián)系緊密。高血糖可導(dǎo)致糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)的生成增多，并在血管壁堆積，干擾內(nèi)源性NO合成和誘發(fā)血管舒張功能障礙。

1.3 鈣離子穩(wěn)態(tài)的改變 高血糖和異常的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)代謝會(huì)損害腦組織內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)，使神經(jīng)元發(fā)生退行性改變，誘發(fā)細(xì)胞凋亡和壞死。研究表明，糖尿病引起鈣離子大量?jī)?nèi)流的機(jī)制主要有以下兩種:①鈣通道興奮性增強(qiáng)。糖尿病可降低腦內(nèi)第二信使——G蛋白的活性，減弱神經(jīng)細(xì)胞對(duì)鈣通道的調(diào)節(jié)作用，誘導(dǎo)鈣離子大量?jī)?nèi)流。②Ca2+-Mg2+-ATP酶活性改變。Ca2+-Mg2+-ATP酶能調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外鈣、鎂離子的濃度，維持鈣離子穩(wěn)態(tài)，糖尿病可導(dǎo)致此酶含量和活性顯著異常。

2 神經(jīng)保護(hù)措施

2.1 藥物治療 糖尿病腦病屬于糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥中的一種?；A(chǔ)研究證實(shí)，其發(fā)生與腦內(nèi)海馬組織等神經(jīng)細(xì)胞的漸進(jìn)性、不可逆性凋亡相關(guān)。同時(shí)，與 Bcl-2、Bax基因的表達(dá)及AMPK-PGC等信號(hào)傳導(dǎo)途徑異常有緊密聯(lián)系。許多內(nèi)源性和外源性物質(zhì)可以有效地改善神經(jīng)細(xì)胞的損傷并促進(jìn)神經(jīng)組織功能的恢復(fù)。

2.1.1 內(nèi)源性活性因子 許多內(nèi)源性活性因子在體內(nèi)糖、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)代謝中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。除天然和人重組胰島素外，C-肽和雌二醇均顯示出抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)神經(jīng)再生的效應(yīng)。

C-肽，一種31氨基酸肽，其前體是胰島素原(生物合成胰島素的原料)。既往研究證實(shí)，C-肽不僅是前體胰島素裂解的支架，更具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。糖尿病患者體內(nèi)C-肽缺乏在糖尿病腦病發(fā)生中起到重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，C-肽替代療法能明顯增強(qiáng)糖尿病大鼠腦內(nèi)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素的功能，并抑制Ⅰ型糖尿病人海馬組織中神經(jīng)細(xì)胞的凋亡〔5〕。Sima等〔6〕報(bào)道，全 C-肽替代可抑制糖尿病大鼠海馬組織中RAGE和NF-κB受體上調(diào)。推測(cè)可能與TNF、IL-1、IL-2和IL-6的表達(dá)下降相關(guān)。同時(shí)，全C-肽替代可改善早期神經(jīng)反應(yīng)，調(diào)控IGF-1、c-fos、NGF和mRNA等的表達(dá)。

Saravia等〔7〕研究證實(shí)，連續(xù)10 d采用雌二醇(卵巢分泌的類固醇激素，屬于一種雌激素)治療后能提高鏈脲佐菌素(STZ)誘發(fā)的糖尿病大鼠齒狀回部位的神經(jīng)再生。推測(cè)其機(jī)制可能與其促進(jìn)海馬組織星形膠質(zhì)細(xì)胞增生相關(guān)。

2.1.2 化學(xué)藥品和生物制品 最新研究發(fā)現(xiàn)，許多治療原發(fā)病的藥物可以同時(shí)有神經(jīng)保護(hù)作用。例如治療原發(fā)性高血壓的藥物(硝苯地平、坎地沙坦等)、呼吸系統(tǒng)藥物(N-乙酰半胱氨酸)等。

Tsukuda等〔8〕報(bào)道，給10周齡的2型糖尿病小鼠口服非高血壓治療劑量的硝苯地平能改善認(rèn)知功能。結(jié)果顯示:硝苯地平使KK-A(y)糖尿病小鼠的血清胰島素水平降低到原來(lái)的五分之一。一些學(xué)者研究表明，硝苯地平能顯著降低大腦中超氧陰離子含量，使海馬組織中ID-1 mRNA(一種神經(jīng)分化抑制劑)的水平下降。Tsukuda〔9〕報(bào)道口服坎地沙坦能改善KK-A(y)小鼠的認(rèn)知功能。進(jìn)一步研究證實(shí)，坎地沙坦可通過(guò)提高甲磺酸甲酯敏感因子-2的表達(dá)而改善2型糖尿病小鼠的認(rèn)知功能和葡萄糖耐受能力。

Kamboj等〔10〕連續(xù) 8 w 用 N-乙酰半胱氨酸(1.4～1.5 g/kg)治療糖尿病大鼠。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組血脂成分明顯改善，膜的流動(dòng)性和膜結(jié)合酶的活性得到提高。由此推測(cè)N-乙酰半胱氨酸通過(guò)改善脂質(zhì)成分和氧化應(yīng)激反應(yīng)緩解糖尿病腦病的癥狀。

2.1.3 中草藥 植物材料具有純天然和副作用少等優(yōu)點(diǎn)，目前，已廣泛應(yīng)用于基礎(chǔ)和臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究。既往研究表明，一些植物提取物具有抗氧化和抗炎作用(如白藜蘆醇、芝麻酚、姜黃素等)，還有些植物材料來(lái)源于中藥材、藏藥或地方藥(如桃葉珊瑚苷、紅景天、辣木籽、人參、銀杏葉等)，均顯示對(duì)糖尿病中樞神經(jīng)損傷具有治療效果。推測(cè)其機(jī)制可能與抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)海馬細(xì)胞突觸信息傳遞，改善突觸可塑性，防治神經(jīng)退行性變，激活神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等相關(guān)。

Ates等〔11〕研究了白藜蘆醇對(duì)STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的神經(jīng)保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)顯示連續(xù)6 w腹腔注射白藜蘆醇(10 mg·kg－1·d－1)能顯著降低大鼠大腦皮層組織內(nèi)丙二醛、黃嘌呤氧化酶和一氧化氮的含量，并增加谷胱甘肽的含量。在基因水平上，研究證實(shí)白藜蘆醇(20 mg/kg)能有效增加AMPKa1、PGC-1α和GLUT-4mRNA以及mtRNA的表達(dá)，從而激活 AMPK-PGC途徑。Kuhad 等〔12〕采用芝麻酚(2、4、8 mg·kg－1·d－1)治療能降低AchE的活性，減弱氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。同時(shí)，采用姜黃素長(zhǎng)期治療能減輕糖尿病大鼠的認(rèn)知障礙。進(jìn)一步研究證實(shí)，ROS增多和非酶性蛋白糖基化在糖尿病腦病的發(fā)生中起到重要的作用。

桃葉珊瑚苷(一種環(huán)烯醚萜苷)廣泛見(jiàn)于植物體內(nèi)。Xue等〔13〕報(bào)道，桃葉珊瑚苷(5 mg·kg－1·d－1)治療糖尿病大鼠可改善錐體細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)，并通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞Bcl-2和Bax基因的表達(dá)延緩細(xì)胞凋亡及促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞自身修復(fù)。藺勇等〔14〕報(bào)道連續(xù)12 w用50 g·kg－1·d－1的紅景天溶液提取物治療STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠，顯示海馬組織SOD、GSH-Px和CAT活性顯著增強(qiáng)，MDA含量降低。劉冰〔15〕等報(bào)道連續(xù)8 w用0.2 g·kg－1·d－1的辣木籽(辣木科辣木屬植物)混懸液治療STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠，發(fā)現(xiàn)海馬細(xì)胞腫脹、染色質(zhì)邊聚、核膜破潰等超微結(jié)構(gòu)的損害顯著減輕。

Lim等〔16〕研究了人參提取物水溶液在STZ誘導(dǎo)的7周齡糖尿病大鼠齒狀回細(xì)胞增殖中的作用。他們?cè)趯?shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中通過(guò)采取不同劑量(10、50、100和200 mg/kg)和不同持續(xù)時(shí)間(5、10 d)研究提取物對(duì)于機(jī)體的不同影響。結(jié)果顯示，人參提取物并沒(méi)有對(duì)細(xì)胞的正常增殖起作用，但卻能明顯提高糖尿病大鼠齒狀回細(xì)胞的增殖速度。推測(cè)可能與人參提取物加強(qiáng)糖尿病大鼠海馬組織中NOS的表達(dá)和活性相關(guān)。

李劍敏等〔17〕報(bào)道，采用銀杏葉提取物(EGB)療法能顯著抑制糖尿病大鼠海馬組織細(xì)胞的凋亡。研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組大鼠腦內(nèi)Bax、caspase-3蛋白表達(dá)減少，Bax/Bcl-2比例下降，海馬神經(jīng)細(xì)胞平均密度值高于對(duì)照組(P＜0.05)，從而發(fā)揮抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用。進(jìn)而推測(cè)EGB可通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)元凋亡相關(guān)基因改善糖尿病腦病的癥狀。

2.2 康復(fù)治療 糖尿病腦病治療的最終目的不是改善患者的認(rèn)知功能，而是從根本上提高糖尿病人的生活質(zhì)量，減輕其痛苦。故臨床上在藥物治療的基礎(chǔ)上輔助以康復(fù)治療，例如針灸、運(yùn)動(dòng)和低劑量輻射等療法，能有效改善預(yù)后，是未來(lái)糖尿病腦病綜合治療的發(fā)展方向。

2.2.1 針灸療法 針灸在糖尿病中應(yīng)用可追溯至?xí)x代，《針灸甲乙經(jīng)》對(duì)運(yùn)用取穴治療糖尿病做了首次記載。臨床研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)用針刺、艾灸或針刺加艾灸胃脘下俞穴，均具有降血糖作用。劉乃明等〔18〕取脾俞、腎俞、足三里、三陰交、胃脘下俞等穴采用穴位埋線法治療，20 d一次，2次一個(gè)療程，同時(shí)服用逍遙散。結(jié)果顯示，糖尿病腦病等并發(fā)癥的發(fā)生率明顯降低。其機(jī)制可能與針灸療法能有效緩解糖尿病腦病癥狀，具有保護(hù)胰島細(xì)胞、改善血液循環(huán)、降低血糖等作用有關(guān)。

2.2.2 運(yùn)動(dòng)療法 運(yùn)動(dòng)能增強(qiáng)糖尿病患者骨骼肌細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的含量，促進(jìn)組織利用葡萄糖。運(yùn)動(dòng)后肝臟和肌肉又將葡萄糖轉(zhuǎn)化為肝糖原和肌糖原儲(chǔ)存，持續(xù)降低血糖，因此長(zhǎng)期規(guī)律的運(yùn)動(dòng)能使血糖得以控制?，F(xiàn)有的運(yùn)動(dòng)療法主要包括步行、慢跑、騎自行車(chē)、游泳、打太極拳等。谷成英等〔19〕報(bào)道經(jīng)過(guò)8 w游泳訓(xùn)練干預(yù)，糖尿病大鼠體內(nèi)胰島β細(xì)胞功能得到明顯改善，外周組織胰島素敏感性增強(qiáng)，糖尿病腦病的發(fā)生率顯著降低。國(guó)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在跑步機(jī)上連續(xù)運(yùn)動(dòng)8 d(30min/d)能加強(qiáng)STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠海馬顆粒細(xì)胞的增殖。運(yùn)動(dòng)療法不僅能增加機(jī)體脂蛋白酶的活性，還能增強(qiáng)組織對(duì)胰島素的敏感性，進(jìn)而有效改善糖尿病腦病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

2.2.3 低劑量輻射LDR療法 LDR可誘導(dǎo)輻射興奮效應(yīng)或適應(yīng)性反應(yīng)。此外，LDR可顯著增加肝臟、脾臟、大腦和睪丸等組織中內(nèi)源性抗氧化物的含量，如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、谷胱甘肽還原酶和過(guò)氧化氫酶等，這些抗氧化物進(jìn)一步抑制了糖尿病大鼠腦組織的損傷。Kang等〔20〕證明，1 Gy和10 Gy的低輻射量能誘導(dǎo)齒狀回細(xì)胞顯著增殖。而基礎(chǔ)研究表明，多次LDR能夠降低糖尿病大鼠血糖水平，糾正淋巴細(xì)胞亞群和免疫因子失衡，緩解糖尿病所致脾細(xì)胞凋亡。

3展望

糖尿病腦病的神經(jīng)保護(hù)措施屬于新的醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域。神經(jīng)病理學(xué)顯示通過(guò)調(diào)節(jié)糖尿病海馬細(xì)胞的增殖能減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。此外，一些新的抗氧化劑和神經(jīng)保護(hù)劑可干預(yù)糖尿病腦病的發(fā)生發(fā)展，延緩神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。隨著糖尿病中醫(yī)藥研究的逐漸深入，常規(guī)降血糖藥聯(lián)合中藥制劑，輔助針灸等康復(fù)療法可能是今后治療糖尿病，降低糖尿病腦病發(fā)生率的發(fā)展方向。

1 耿 慧，鐘 遠(yuǎn).糖尿病認(rèn)知功能研究進(jìn)展〔J〕.實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2008;22(3):228-30.

2 郭 靈，崔衛(wèi)剛，藍(lán) 玲，等.1型糖尿病腦病大鼠空間學(xué)習(xí)記憶與海馬齒狀回神經(jīng)干細(xì)胞增殖的觀察〔J〕.解剖學(xué)研究，2009;31:99-102.

3 王 悅，徐曉云.糖尿病腦病研究進(jìn)展〔J〕.中華現(xiàn)代內(nèi)科學(xué)雜志，2008;5(5):415-8.

4 徐 敏，楊紅英.氧化應(yīng)激與糖尿病腦病〔J〕.國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2008;29(8):729-30.

5 Sima AA，Kamiya H.Is C-peptide replacement themissing link for successful treatment of neurological complications in type 1 diabetes? 〔J〕.Curr Drug Targets，2008;9:37-46.

6 Sima AA，ZhangW，Kreipke CW，et al.Inflammation in diabetic encephalopathy is prevented by C-peptide〔J〕.Rev Diabet Stud，2009;6:37-42.

7 Saravia FE，Beauquis J，Revsin Y，et al.Hippocampal neuropathology of diabetesmellitus is relieved by estrogen treatment〔J〕.Cell Mol Neurobiol，2006;26:943-57.

8 Tsukuda K，Mogi M，Li JM，et al.Diabetes-associated cognitive impairment is improved by a calcium channel blocker nifedipine〔J〕.Hypertension，2008;51:528-33.

9 Tsukuda K，MogiM，Li JM，et al.Amelioration of cognitive impairment in the type-2 diabetic mouse by the angiotensinⅡtype-1 receptor blocker candesartan〔J〕.Hypertension，2007;50:1099-105.

10 Kamboj SS，Chopra K，Sandhir R.Hyperglycemia-induced alterations in synaptosomalmembrane fluidity and activity of membrane bound enzymes:beneficial effect of N-acetylcysteine supplementation〔J〕.Neuroscience，2009;162:349-58.

11 Ates O，Cayli SR，Yucel N，et al.Central nervous system protection by resveratrol in streptozotocin-induced diabetic rats〔J〕.JClin Neurosci，2007;14:256-60.

12 Kuhad A，Chopra K.Effect of sesamol on diabetes-associated cognitive decline in rats〔J〕.Exp Brain Res，2008;185:411-20.

13 Xue H，Jin L，Jin L，et al.Neuroprotection of aucubin in primary diabetic encephalopathy〔J〕.Sci China C Life Sci，2008;51:495-502.

14 藺 勇，張朝東.紅景天苷對(duì)糖尿病腦病模型大鼠的神經(jīng)保護(hù)作用〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志，2009;9(7):788-90.

15 劉 冰，應(yīng)栩華，王永明，等.辣木籽對(duì)大鼠糖尿病腦病的神經(jīng)保護(hù)作用〔J〕.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010;26(2):179-80.

16 Lim BV，Shin MC，Jang MH，et al.Ginseng radix increases cell proliferation in dentate gyrus of rats with streptozotocin-induced diabetes〔J〕.Biol Pharm Bull，2002;25:1550-54.

17 李劍敏，萬(wàn) 麗，王蓉蓉，等.銀杏葉提取物對(duì)Ⅰ型糖尿病大鼠認(rèn)知功能及海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響〔J〕.中國(guó)病理生理雜志，2010;26(2):266-71.

18 劉乃明，葉淑芬.逍遙散配合穴位埋線療法治療糖尿病108例〔J〕.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2006;10:68.

19 谷成英，袁 莉，唐兆生.運(yùn)動(dòng)對(duì)2型糖尿病大鼠胰島細(xì)胞形態(tài)與功能的影響〔J〕.中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志，2005;27(3):145-8.

20 Kang JO，Kim SK，Hong SE，et al.Low dose radiation overcomes diabetes-in-duced suppression of hippocampal neuronal cell proliferation in rats〔J〕.JKorean Med Sci，2006;21:500-5.

R587.2

A

1005-9202(2012)12-2646-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.12.105

成都醫(yī)學(xué)院大學(xué)生開(kāi)放性實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目基金資助(KF201006)

1 成都醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2008級(jí)臨床醫(yī)學(xué)本科班

胡曉松(1972-)，男，碩士，副教授，主要從事腦缺血損傷及修復(fù)研究。

馬 楠(1990-)，女，在讀本科生，主要從事糖尿病腦病研究。

〔2011-04-06收稿 2011-09-15修回〕

(編輯 趙慧玲)