趙麗霞 劉安昌 劉向紅 王海剛 谷勁松 錢俊剛 張慶柱 (山東大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 500)

腦卒中是多種造成神經(jīng)功能缺損的腦血管疾病的統(tǒng)稱，其中約88%是缺血性腦卒中〔1〕。目前治療AIS的藥物主要包括溶栓劑、抗凝劑、抗血小板劑、自由基清除劑、神經(jīng)保護(hù)劑等。由于溶栓時(shí)間窗過窄，限制了其臨床應(yīng)用。在國內(nèi)，中草藥及其提取物治療AIS的試驗(yàn)已被廣泛開展。其中，川芎嗪可以清除氧自由基、改善血液流變學(xué)、抗血栓形成及溶解血栓，是目前防治AIS較為理想的藥物〔2～4〕。但目前對川芎嗪治療AIS的臨床研究多為小規(guī)模、分散進(jìn)行，是否已有充分可靠的證據(jù)支持其作為AIS的常規(guī)治療方案尚不清楚。本研究對川芎嗪治療AIS的隨機(jī)和半隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，分析川芎嗪治療AIS的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 所有含有安慰劑或者空白對照的川芎嗪治療AIS的隨機(jī)或半隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究對象為首次發(fā)病的AIS患者，年齡、性別不限。急性定義為腦卒中起病后30 d內(nèi)。缺血性腦卒中的定義符合WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CT/MRI排除出血性腦卒中〔5〕。綜述類、文摘類、述評類文獻(xiàn)，或數(shù)據(jù)有誤、數(shù)據(jù)不完整或無法獲得確切數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，以及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)予以剔除。

1.1.3 結(jié)局評估指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：(1)治療期間死亡率(任何原因引起的死亡);(2)后期回訪死亡人數(shù)或者依賴性。次級結(jié)局指標(biāo)：(1)川芎嗪治療前后進(jìn)行的神經(jīng)功能缺損評分。例如，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表或者斯堪的那維亞卒中量表。在納入的研究中神經(jīng)功能缺損評分是依照中國腦血管疾病全國性會議制定的標(biāo)準(zhǔn)〔6〕;(2)規(guī)定治療期后期的死亡人數(shù)或者依賴性;(3)不利作用;(4)生活質(zhì)量。

1.2 文獻(xiàn)檢索 以川芎嗪、腦卒中、中風(fēng)、腦梗死，ligustrazine，Chuanxiongzine，tetramethylpyrazine，cerebral apoplexy，stroke，acute cerebral accident，apoplexia，cerebral infarction 為關(guān)鍵詞，檢索 Cochrane Library、MEDLINE、Embase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。檢索截止時(shí)間為2010年3月30日。于2010年3月完成了中國腦卒中試驗(yàn)注冊庫檢索，并手工檢索山東大學(xué)圖書館最新醫(yī)藥類期刊。

1.3 研究質(zhì)量評價(jià)和資料提取 兩名評價(jià)者獨(dú)立用統(tǒng)一的質(zhì)量評價(jià)表格采用由Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊推薦的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對每一篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)〔7〕：(1)隨機(jī)性;(2)分配隱藏：充分，不充分，未知;(3)盲法：調(diào)查者盲，受試者盲，結(jié)果評價(jià)者盲;(4)回訪的完整性;(5)意向性治療分析。兩位研究者設(shè)計(jì)資料提取表，提取和核對數(shù)據(jù)，如遇數(shù)據(jù)或資料缺乏，電話聯(lián)系作者予以補(bǔ)充。如遇分歧，通過討論解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 5.0軟件。研究間異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，若P＜0.1采用隨機(jī)效應(yīng)模型，反之則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。二分類資料采用相對危險(xiǎn)度(RR)及95%CI表示，連續(xù)性資料采用均數(shù)差(MD)及95%CI表示。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)描述 根據(jù)檢索策略，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)79篇，通過閱讀全文及詳細(xì)試驗(yàn)方法后，納入處于急性期的缺血性腦卒中的試驗(yàn)19篇，其中只有4篇描述了隨機(jī)化方法〔8～11〕，其余均只提及隨機(jī)分組〔12～26〕;納入2篇是短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)〔27，28〕;最后納入的文獻(xiàn)共21 篇，除1 篇文獻(xiàn)未描述男女比例外，其余20篇文獻(xiàn)共有男性患者1 210例，女性患者804例。納入試驗(yàn)全部在國內(nèi)完成，均為無盲處理，均未提及分配隱藏以及樣本量含量計(jì)算。納入試驗(yàn)的療程為10 d～1個(gè)月，主要為2 w。

2.2 療效分析結(jié)果 AIS主要臨床結(jié)局指標(biāo)死亡率、預(yù)定回訪后期死亡人數(shù)或者依賴性，在納入的試驗(yàn)中均未提及。本文主要分析以次級指標(biāo)表述川芎嗪對缺血性腦卒中的治療。

2.2.1 神經(jīng)功能缺損變化分值 2項(xiàng)試驗(yàn)用川芎嗪聯(lián)合常規(guī)治療對照常規(guī)治療后神經(jīng)功能缺損分值變化。2項(xiàng)試驗(yàn)〔11，22〕都表明治療后神經(jīng)功能缺損分值變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩試驗(yàn)間無異質(zhì)性(P=0.65)，合并分析表明治療AIS時(shí)，川芎嗪聯(lián)合常規(guī)治療比僅用常規(guī)治療更能降低神經(jīng)功能缺損分值(MD=2.49，95%CI〔1.00，3.98〕)。

2.2.2 神經(jīng)功能缺損分值 共計(jì)4項(xiàng)試驗(yàn)比較了治療組與對照組神經(jīng)功能缺損分值評分情況。其中2項(xiàng)試驗(yàn)〔10，19〕結(jié)果顯示兩組間存在顯著性差異(MD=－3.11，95%CI〔－5.59，－0.63〕;MD= － 4.77，95%CI〔 － 8.92，－ 0.62〕)，2 項(xiàng)試驗(yàn)〔11，15〕結(jié)果顯示兩組間沒有顯著性差異(MD= －4.10，95%CI〔－8.59，0.39〕;MD= －3.10，95%CI〔－7.10，0.90〕)。4 項(xiàng)試驗(yàn)合并分析表明川芎嗪組在治療后比對照組改善了神經(jīng)功能(MD= －3.55，95%CI〔－ 5.28，－1.81〕)。沒檢測到異質(zhì)性(P=0.91)。

2.2.3 川芎嗪組與對照組的AIS療效比較 納入試驗(yàn)中，共有 13 個(gè)試驗(yàn)列出了 AIS 治療后的療效情況〔10，11，14～19，21～24，26〕，檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)各試驗(yàn)存在一致性，因此按療程將試驗(yàn)分成三組進(jìn)行分析，即亞組一(＜2 w)，亞組二 (2～3 w)，亞組三(＞3 w)。亞組一的9個(gè)試驗(yàn)合并分析后，治療組療效優(yōu)于對照組，亞組中有實(shí)質(zhì)性異質(zhì)性存在(P=0.03)。亞組二合并結(jié)果表明治療組與對照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.06)。亞組三合并結(jié)果表明治療組療效優(yōu)于治療組(P=0.03)。三亞組合并分析后表明治療組與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組療效優(yōu)于對照組(P=0.02)。

2.2.4 川芎嗪組與對照組的TIA療效比較 納入試驗(yàn)中共有2個(gè)試驗(yàn)〔27，29〕研究TIA，其中1個(gè)試驗(yàn)表明治療組與對照組無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異〔29〕(MD=1.35，95%CI〔0.92，1.98〕)，另 1 個(gè)試驗(yàn)則表明治療組與對照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異〔27〕(MD=1.25，95%CI〔1.10，1.42〕)。兩試驗(yàn)合并分析后結(jié)果表明治療組與對照組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療組療效好于對照組(MD=1.27，95%CI〔1.12，1.44〕)，兩試驗(yàn)無異質(zhì)性(P=0.68)。

2.2.5 治療組與對照組的不良反應(yīng) 處于AIS的19個(gè)試驗(yàn)里，有 5 個(gè)試驗(yàn)提及了明確的不良反應(yīng)〔11，12，14，21，24〕，考慮到這 5個(gè)試驗(yàn)間存在較大異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果表明對照組與治療組無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.69)。

3 討論

本系統(tǒng)評價(jià)納入的試驗(yàn)，19個(gè)試驗(yàn)針對AIS，2個(gè)試驗(yàn)針對TIA。通過合并納入文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)川芎嗪聯(lián)合常規(guī)治療能顯著降低神經(jīng)功能缺損分值，改善神經(jīng)功能。在療程較短時(shí)(＜2 w)，川芎嗪治療有較好的療效。在較長療效的觀察中，由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，在2～3 w療程組未獲得顯著性結(jié)果。納入研究TIA的2個(gè)試驗(yàn)合并結(jié)果表明，川芎嗪治療組療效好于對照組。因此，根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)證據(jù)，認(rèn)為川芎嗪是治療AIS的有效藥物，未來應(yīng)增加較長療程研究，確認(rèn)川芎嗪的遠(yuǎn)期效果。

在本文納入的5篇關(guān)于川芎嗪不良反應(yīng)的報(bào)告中，1個(gè)試驗(yàn)報(bào)告了急性腦梗死后的二級出血〔11〕，因此撤銷了川芎嗪與阿司匹林療法。其他報(bào)道不良反應(yīng)主要包括使用川芎嗪過程中出現(xiàn)皮疹、頭暈、腹瀉、全身酸沉無力、異常感覺〔14，20，21，24〕。但是合并結(jié)果并未顯示治療組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率具有顯著性差異。應(yīng)該指出的是，5個(gè)試驗(yàn)僅在短期療程中對安全性問題進(jìn)行評估，要更好評價(jià)川芎嗪的安全性，仍需更大規(guī)模的且?guī)в虚L期回訪的臨床試驗(yàn)。

本文納入文獻(xiàn)僅有2個(gè)試驗(yàn)提及回訪，其余試驗(yàn)僅在治療期后期簡單評估了川芎嗪的功效，因此本文未能給出關(guān)于川芎嗪治療缺血性腦卒中的長期療效。而且，由于納入的試驗(yàn)質(zhì)量不高，關(guān)于川芎嗪的短期療效需要謹(jǐn)慎評價(jià)，因?yàn)橛^察到的表面的有利作用可能僅僅由低質(zhì)量的方法以及偏倚產(chǎn)生。故川芎嗪在降低缺血性腦卒中遠(yuǎn)期死亡率和殘疾率方面的效果還需要進(jìn)一步大樣本、多中心的試驗(yàn)來證實(shí)。

1 Thom T，Haase N，Rosamond W，et al.Heart disease and stroke statistics-2006 update：a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee〔J〕.Circulation，2006;6：e85-151.

2 熊衛(wèi)紅.川芎嗪治療腦梗死的研究進(jìn)展〔J〕.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2003;8：472-3.

3 狄柯坪，常立功.川芎嗪在微血管運(yùn)動中作用的研究進(jìn)展〔J〕.中草藥，2002;10：104-5.

4 秦 升.川芎嗪抗缺血再灌注損傷研究進(jìn)展〔J〕.中國中醫(yī)藥信息雜志，2004;30：268-9.

5 吳 波，張世洪.丹參類藥物治療急性缺血性腦卒中的系統(tǒng)評價(jià)〔J〕. 中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2005;2：101-5.

6 中華醫(yī)學(xué)會全國第四次腦血管病學(xué)術(shù)會議.各類腦血管病診斷要點(diǎn)〔J〕. 中華神經(jīng)科雜志，1996;6：379.

7 王 鋒，汪國貴，葛衛(wèi)紅，等.阿魏酸鈉治療糖尿病腎損害的系統(tǒng)評價(jià)〔J〕. 中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2009;6：652-69.

8 尉 娜，楊純生，李素芳.川芎嗪對急性腦梗死患者全血黏度及紅細(xì)胞聚集指數(shù)的影響〔J〕.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007;6：588-90.

9 何 季，聶景海，李月桂.川芎嗪對急性腦梗死患者血液流變學(xué)及血清 ICAM-1的影響〔J〕.中外醫(yī)療，2009;13：63-4.

10 樊棟良.川芎嗪治療急性腦梗塞的臨床研究〔J〕.中國血液流變學(xué)雜志，2003;3：250.

11 王偉平，牛國忠，蔣 琳.川芎嗪治療腦梗死的療效觀察〔J〕.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006;23：3212-3.

12 吳 旭.川芎嗪與噻氯匹定對缺血性腦卒中患者血小板聚集性影響的比較〔J〕. 中國臨床康復(fù)，2004;34：7872-3.

13 楊 麗，蒲德琴.川芎嗪與噻氯匹啶聯(lián)合治療缺血性腦血管病的臨床對比研究〔J〕. 貴州醫(yī)藥，2002;2：113-4.

14 馬菊云.川芎嗪治療急性腦梗塞48例〔J〕.浙江實(shí)用醫(yī)學(xué)，1998;1：41.

15 李繼紅.川芎嗪治療急性腦梗死60例療效觀察〔J〕.中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2006;5：74-5.

16 周畢軍，趙成花.川芎嗪治療急性腦梗死的療效觀察〔J〕.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2009;14：93-4.

17 張承民.川芎嗪治療急性腦梗死患者32例療效觀察〔J〕.河南實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2003;4：37-8.

18 曹觀新，盧 偉，胡祁生.川芎嗪注射液治療腦梗死72例的療效觀察〔J〕. 湖北民族學(xué)院學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2007;4：19-21.

19 許學(xué)杰，李子慧.川芎素治療急性腦梗死的臨床評價(jià)〔J〕.四川醫(yī)學(xué)，2002;6：577.

20 吳 旭.抵克力得與川芎嗪對缺血性腦卒中血小板聚集性的影響〔J〕. 湖北中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2001;3：29-4.

21 馬銘心，李 彤，姚紅霞，等.頸動脈注射川芎嗪治療腦梗塞療效觀察〔J〕. 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1990;1：24-7.

22 李坊偉，楊義芳，朱林春.中西醫(yī)結(jié)合治療急性腦梗死44例〔J〕.山東中醫(yī)雜志，2006;3：182-3.

23 李祖權(quán).大劑量川芎嗪治療缺血性腦梗死102例〔J〕.江蘇中醫(yī)藥，2002;12：21.

24 肖衛(wèi)忠，康德瑄.克拉瑞啶與川芎嗪對照治療急性缺血性腦卒中60 例〔J〕. 中國新藥雜志，1999;10：684-5.

25 楊曉杰，董偉華.川芎嗪注射液治療椎基底動脈供血不足〔J〕.中國社區(qū)醫(yī)師(醫(yī)學(xué)專業(yè)半月刊)，2008;23：144.

26 湯美霞.川芎嗪注射液治療急性腦梗死療效觀察〔J〕.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2005;18：2419.

27 王經(jīng)忠.川芎嗪注射液對TIA患者血小板活化功能及預(yù)后的影響〔J〕. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2009;35：1-2，5.

28 陳達(dá)仁，田桂琴，丁素菊，等.川芎、低分子右旋糖酐治療急性缺血性腦卒中的雙盲對照研究〔J〕.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，1990;1：12-3.

29 吳靜玲.川芎嗪治療短暫性腦缺血發(fā)作的臨床觀察〔J〕.中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2007;11：63，142.