艾鳳偉， 李詩瑩， 成效天， 李 巖

(徐州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，江蘇徐州221004)

蘆丁是一個來源廣泛的黃酮類化合物，自然界的很多植物如蓼科植物果實(shí)種子、柑橘類水果中都富含蘆丁，其具有抗氧化、抗誘變、抗炎、抗驚厥、神經(jīng)保護(hù)、及心腦血管保護(hù)作用等多種生物活性［1-4］。蘆丁為槲皮素的3-O-蕓香糖苷，在水中的溶解度較小，同時在胃腸道中容易被破壞，限制了蘆丁的臨床應(yīng)用。為改善其在水中的溶解性狀和在生物體內(nèi)的穩(wěn)定性，提高藥理活性，隨著現(xiàn)代制劑研究的發(fā)展，研究人員對蘆丁進(jìn)行了劑型改革，增大其溶解度，提高溶出速率，改善生物利用度，為擴(kuò)大蘆丁的臨床應(yīng)用打下基礎(chǔ)。通過廣泛查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對蘆丁的制劑研究的現(xiàn)狀進(jìn)行了綜述。

1 蘆丁緩釋片

Lauro等［5］以羥丙基甲基纖維素、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、膠體二氧化硅為輔料制備了蘆丁緩釋片，因使用的羥丙基甲基纖維素的種類及黏度等級的不同緩釋時間范圍6～14 h不等。臧志和等［6］以羥丙基甲基纖維素、可壓性淀粉、微晶纖維素為輔料，采用粉末直接壓片法制備緩釋骨架片，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，羥丙基甲基纖維素用量越大，蘆丁釋放速率越慢，正交試驗(yàn)優(yōu)化后處方體外釋藥符合Higuchi方程，控釋片10 h體外釋藥90%左右。陳代勇等［7-8］以羥丙基甲基纖維素為骨架材料制備緩釋骨架片，實(shí)驗(yàn)表明釋藥速率隨羥丙基甲基纖維素含有量增高而減慢，微晶纖維素和可壓性淀粉的加入均加快蘆丁釋藥速率，干法制片比濕法釋藥速度快，但兩者的釋藥機(jī)制相同。陳麗等［9-10］以不同濃度的殼聚糖為輔料制備了蘆丁殼聚糖緩釋片，隨著殼聚糖濃度的增加，蘆丁釋放速率變慢，1.5%殼聚糖醋酸溶液制備的蘆丁片具有明顯的緩釋作用。

2 蘆丁環(huán)糊精包合物

環(huán)糊精分子內(nèi)部存在著疏水性空穴，很多客體分子能被包合在空穴內(nèi)，形成包合物，從而使分子的溶解度、穩(wěn)定性等物理特性發(fā)生明顯變化。難溶性藥物被環(huán)糊精包合后，能增強(qiáng)藥物在水中的溶解度和穩(wěn)定性，改善藥物的生物利用度。

Ding等［11］用共沉淀制備了蘆丁 β-環(huán)糊精包合物，采用多種方法對包合物進(jìn)行鑒定，測定了包合常數(shù)，表明主客分子包合摩爾比為1∶1。Calabró等［12］研究了水溶液中β-環(huán)糊精對蘆丁包合作用，通過H-NMR、UV、和圓二色譜等技術(shù)證實(shí)蘆丁的一個芳香環(huán)進(jìn)入了環(huán)糊精空穴內(nèi)部形成包合摩爾比為1∶1的包合物。邵偉等［13］用飽和水溶液法制備了蘆丁β-環(huán)糊精包合物。通過紅外光譜、差示熱量掃描等方法對包合物進(jìn)行鑒定，結(jié)果表明主客分子包合的摩爾比為1∶1，蘆丁的溶解度由51.12 mg/L上升到643.19 mg/L。雙少敏等［14］分別研究了β-環(huán)糊精與蘆丁的包合反應(yīng)，測定了其包合常數(shù)，結(jié)果表明，蘆丁分子被環(huán)糊精包合后溶解度增加。蘇彩娟等［15］采用溶液法制備蘆丁/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，以提高蘆丁的水溶性，并采用紫外(UV)、紅外 (IR)、X-射線衍射 (XRD)等方法對該包合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。Miyake等［16］制備了 HP-β-環(huán)糊精蘆丁包合物，通過給比格犬口服蘆丁及包合物的片劑實(shí)驗(yàn)證實(shí)蘆丁包合物能提供更高的血藥濃度，同時能使蘆丁在胃腸道中的穩(wěn)定性提高。

3 蘆丁微囊與微球

微囊 (微球)是利用天然的或合成的高分子材料作為囊膜壁殼，將固態(tài)或液態(tài)藥物包裹成為的藥庫型微型膠囊。微囊可以掩蓋藥物的不良?xì)馕都翱谖?還能夠提高藥物的穩(wěn)定性;并會減少藥物對胃的刺激;固化液態(tài)藥物，形成緩控釋制劑和靶向制劑等。

肖莉等［17］采用復(fù)凝聚法制備殼聚糖-海藻酸鈉微囊，通過添加起泡劑將其制成胃內(nèi)漂浮型微囊，制備的微囊具有pH值響應(yīng)性，體外釋放呈現(xiàn)S型脈沖釋放特征，隨著起泡劑用量的增加，釋放時滯可由3 h延長為6 h。艾鳳偉等［18］以明膠為囊材，采用單凝聚法制備蘆丁微囊，具有腸溶性，可以使蘆丁在胃內(nèi)的酸性環(huán)境中得到保護(hù)，同時具有緩釋作用，可以延長有效成分的釋放時間。李仲謹(jǐn)?shù)龋?9］采用共沉淀法制備蘆丁β-環(huán)糊精聚合物 (β-CDP)載藥微球，優(yōu)化工藝參數(shù)制得的載藥微球的總載藥量為2.45%，包封率為81.67%。Chen等［20］合成了聚己內(nèi)酯乙二醇?xì)ぞ厶?，該殼聚糖聚合物可在水溶液中自發(fā)的形成微球，伴隨著聚乙二醇化程度的提高所得微球粒徑在30～45 nm范圍內(nèi)增大。當(dāng)微球包合藥物后粒徑大小及差異化程度均變大，采用戊二醛交聯(lián)可使包合的藥物微球釋放時間延長，粒徑縮小，戊二醛交聯(lián)化程度越高，其持續(xù)釋放時間越長。蘇秀霞等［21］以明膠為載體，液體石蠟為油相，Span80為乳化劑，戊二醛為交聯(lián)劑，采用乳化交聯(lián)法制備蘆丁明膠微球，并進(jìn)行了工藝優(yōu)化研究，利用掃描電鏡、紅外光譜、X衍射圖譜等手段對產(chǎn)物進(jìn)行了表征。

4 蘆丁固體分散體和共沉淀物

固體分散體作為一種新型的載藥系統(tǒng)，其能夠顯著地增加難溶藥物的溶出，運(yùn)用不同的載體和方法可以制得速釋或緩釋的固體分散體［22］。張小莉等［23］采用溶劑法制得不同比例的蘆丁-PEG6000固體分散體，制成的蘆丁-PEG6000固體分散體能極顯著地提高原藥的溶解度、溶出速率。李維峰等［24］采用7種載體 (β-環(huán)糊精、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、聚乙二醇6000、琥珀酸、乳糖、泊洛沙姆188)，3種常用方法制備固體分散體，以聚乙二醇6000為載體，采用溶劑熔融法制備，熔融時間1 min、藥物與載體比例1∶9、加熱溫度70℃為最佳方案。周本宏等［25］將難溶性藥物蘆丁與親水性載體聚乙烯吡咯烷酮制備成共沉淀物，實(shí)驗(yàn)研究表明，聚乙烯吡咯烷酮共沉淀物能顯著增加蘆丁的溶解度和溶出速率，而蘆丁與聚乙烯吡咯烷酮的機(jī)械混合物與原藥的溶出速率無顯著性差異。

5 蘆丁亞微乳劑

鄧碩等［26］采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化蘆丁亞微乳處方，并在其基礎(chǔ)上考察制備工藝因素對乳劑的影響，結(jié)果用油相(中鏈甘油三酯-長鏈甘油三酯質(zhì)量比1∶1)100 g/L、大豆磷脂18 g/L、泊洛沙姆F68 8 g/L、油酸5 g/L、維生素E 4 g/L、甘油22.5 g/L，在室溫下100 MPa均質(zhì)6次，制備O/W型靜脈注射蘆丁亞微乳，其性質(zhì)穩(wěn)定，不產(chǎn)生溶血作用，可以提高蘆丁溶解性，增加體內(nèi)吸收，為臨床提供了一種安全有效的蘆丁靜脈給藥新制劑。

6 蘆丁滴丸

滴丸的制備是基于固體分散法，即利用一種水溶性的固體載體將難溶性藥物分散成分子、膠體或微晶狀態(tài)，用固體分散技術(shù)制備的滴丸還具有吸收迅速、生物利用度高等特點(diǎn)，有利于提高藥物的效用［27］。李茂星等［28］將蘆丁用PEG-6000作載體，制成水溶性滴丸，可提高其水中的溶解度，有利于充分發(fā)揮蘆丁的藥理作用。所制蘆丁滴丸形狀圓滑，大小均勻，制備工藝簡單。

7 蘆丁納米晶體

藥物納米晶體技術(shù)是指將微米級的藥物顆粒通過研磨分散或沉淀結(jié)晶，使粒徑減小到亞微米級甚至毫微米級，并在穩(wěn)定劑的作用下穩(wěn)定存在。該技術(shù)制備工藝簡單，性質(zhì)考察方便，還能夠提高難溶性藥物在胃腸道中的溶解度，改善難溶性藥物的口服生物利用度［29-30］。Mauludin［31-32］等采用凍干法制備了蘆丁納米晶體，其平均粒徑為721 nm，分散度指數(shù)為0.288，動態(tài)法測定其在水中的溶解度高達(dá)133 μg/mL，在15 min內(nèi)能完全分散到水中，考察了粉末直接壓片法制得的蘆丁納米晶體片、原料藥片及市售蘆丁片的溶出行為，結(jié)果顯示，30 min內(nèi)蘆丁納米晶體能完全溶出，相應(yīng)的原料藥片及市售蘆丁片僅能溶出71%和55%。

8 蘆丁聚合物膠束

聚合物膠束是由兩親性聚合物自發(fā)形成的熱力學(xué)穩(wěn)定體系，它對難溶性藥物具有良好的增溶效果。將聚合物膠束作為口服給藥的載體可以顯著改善藥物的溶解性，增加透過生物膜的藥量，進(jìn)而提高藥效［33］。Chat等［34］制備了蘆丁的陽離子(CTAB，TTAB，DTAB)，非離子 (Brij78，Brij58，Brij35)，陰離子 (SDS)及混合表面活性劑系統(tǒng)(CTAB-Brij58，DTAB-Brij35，SDS-Brij35)的膠束溶液，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，不同表面活性劑對提高蘆丁的增溶能力及DPPH自由基清除能力順序?yàn)殛栯x子＞非離子＞陰離子。Ribeiroa等［35］制備了E62P39E62(環(huán)氧乙烷氧化丙烯)和E137S18E137(環(huán)氧乙烷氧化苯乙烯)共聚物的蘆丁膠束溶液，并在25℃和37℃研究了其溶解能力，結(jié)果顯示，制備的蘆丁膠束的溶解能力要好于以前報(bào)道的蘆丁β-環(huán)糊精包合物，Lukac等［36］采用gemini和heterogemini兩種混合表面活性劑制備了蘆丁膠束溶液，并對活性劑的最佳比例、溶液化特性等進(jìn)行了研究。

9 蘆丁水凝膠劑

智能納米水凝膠是一類能夠響應(yīng)環(huán)境變化并發(fā)生相變的納米凝膠，通過響應(yīng)溫度、pH、葡萄糖等微小變化，而產(chǎn)生自身可逆性體積變化或溶膠-凝膠變化，最終實(shí)現(xiàn)藥物定點(diǎn)定時定量釋放［37］。Valenta等［38］在過量的緩沖溶液體系中制備了脫氧膽酸鈉黏性觸變凝膠劑，通過考察黏性、外觀、分布等特性，采用0.5%的脫氧膽酸鈉在磷酸緩沖液體系中加入5%的甘露醇是制備該觸變水凝膠的最優(yōu)條件，以蘆丁為模型藥物制備的水凝膠劑透過人工生物膜的速率要高于羥乙纖維素和聚丙烯酸酯鈉的水凝膠，透過大鼠離體皮膚的速率也同樣大于后兩種水凝膠，制備的脫氧膽酸鈉水凝膠具有更低的分子量，具有較好的觸變性，同時有更起到皮膚滲透促進(jìn)劑的作用。Tran等［39］在H2O2和HRP的條件下制備了蘆丁-酪氨酸殼聚糖衍生物水凝膠，體外實(shí)驗(yàn)表明改制劑能明顯提高細(xì)胞增殖能力，小鼠背部創(chuàng)傷注射該水凝膠制劑，同樣表現(xiàn)出良好的治愈能力。

10 蘆丁泡騰顆粒劑

孟良國［40］以枸櫞酸、碳酸氫鈉為泡騰劑，采用聚乙二醇包裹碳酸氫鈉，通過正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，優(yōu)選了聚乙二醇6000、碳酸氫鈉、枸櫞酸的最佳配比，制備蘆丁泡騰顆粒，并對該工藝制備的泡騰顆粒進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)研究，結(jié)果表明其有較好的速釋效果，水中分布均勻，生物利用度高。

11 結(jié)語

目前，蘆丁的制劑研究的熱點(diǎn)在一方面提高蘆丁的溶解能力，加快藥物在生物體內(nèi)的釋放速度，如蘆丁包合物、固體分散體、亞微乳、納米晶體、聚合物膠束溶液等;另一方面控制蘆丁在生物體內(nèi)的停留時間，制備其緩控釋制劑，如蘆丁緩釋片、微囊、水凝膠等。蘆丁廣泛存在于植物界，提取方便，具有較強(qiáng)的生物活性，毒性低。市場上銷售的蘆丁制劑種類很多，如復(fù)方蘆丁片，由蘆丁與維生素C組成，主要用于毛細(xì)血管出血癥，復(fù)方三嗪蘆丁片用于早期和中期高血壓病的治療，珍菊降壓片、肝蘇顆粒、消咳喘糖漿等。這些產(chǎn)品普遍存在著制劑技術(shù)水平低，服用劑量較大，服藥間隔時間短的突出的問題，不符合心腦血管疾病長期用藥的原則，開發(fā)生物利用度高的蘆丁長效制劑將是提高蘆丁臨床治療效果的有效途徑之一，隨著天然藥物化學(xué)提取精制技術(shù)和現(xiàn)代制劑技術(shù)、新設(shè)備、新輔料的快速發(fā)展，將會有更多的蘆丁新劑型服務(wù)于臨床。

［1］Abdel-Raheem I T．Gastroprotective effect of rutin against indomethacin-induced ulcers in rats［J］．Basic Clin Pharmacol Toxicol，2010，107(3):742-750．

［2］Annapurna A，Reddy C S，Akondi R B，et al．Cardioprotective actions of two bioflavonoids，quercetin and rutin，in experimental myocardial infarction in both normal and streptozotocin-induced type I diabetic rats［J］．J Pharm Pharmacol，2009，61(10):1365-1374．

［3］Kessler M，Ubeaud G，Jung L．Anti-and pro-oxidant activity of rutin and quercetin derivatives［J］．J Pharm Pharmacol，2003，55(1):131-142.

［4］Khan M M，Ahmad A，Ishrat T，et al．Rutin protects the neural damage induced by transient focal ischemia in rats［J］．Brain Res，2009，1292:123-125．

［5］Lauro M R，Torre M L，Maggi L，et al．Fast-and slow-release tablets for oral administration of flavonoids:rutin and quercetin［J］．Drug Dev Ind Pharm，2002，28(4):371-379．

［6］臧志和，陳代勇，訾鐵營，等．均勻設(shè)計(jì)在蘆丁控釋片研究中的應(yīng)用［J］．解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，2003，17(9):380-381．

［7］陳代勇，趙 淼，臧志和，等．蘆丁緩釋骨架片釋藥機(jī)制影響因素考察［J］．醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2004，23(4):214-216．

［8］陳代勇，趙 淼，臧志和，等．制片工藝對蘆丁緩釋骨架片釋藥機(jī)制影響研究［J］．西南國防醫(yī)藥，2003，13(6):598-600．

［9］陳 麗，葛為公，裴世成，等．蘆丁殼聚糖緩釋片的制備與釋放度測定［J］．醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，29(10):1331-1333．

［10］陳 麗，葛為公，裴世成，等．蘆丁殼聚糖緩釋片體外釋放度研究［J］．廣西科學(xué)，2009，16(4):438-440．

［11］Ding H Y，Chao J B，Zhang G M，et al．Preparation and spectral investigation on inclusion complex of beta-cyclodextrin with rutin［J］．Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc，2003，59(14):3421-3429．

［12］Calabró M L，Tommasini S，Donato P，et al．The rutin/B-cyclodextrin interactions in fully aqueous solution:Spectroscopic studies and biological assays［J］．J Pharm Biomed Anal，2005，36(5):1019-1027．

［13］邵 偉，王大慶，李廣太．蘆丁-β-環(huán)糊精包合物的研究［J］．中藥材，1998，21(1):31-33．

［14］雙少敏，郭祀遠(yuǎn)，潘景浩，等．相溶解度法測定β-環(huán)糊精蘆丁包合物的形成常數(shù)［J］．分析化學(xué)研究簡報(bào)，1998，26(5):564-567．

［15］蘇彩娟，王金水，劉本國，等．蘆丁/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的表征及其抗氧化能力研究［J］．河南工業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版 )，2011，32(1):53-57．

［16］Miyake K，Arima H，Hirayama F，et al．Improvement of solubility and oral bioavailability of rutin by complexation with 2-hydroxy-propyl-b-cyclodextrin［J］．Pharm Dev Technol，2000，5(3):399-407．

［17］肖 莉，張韻慧，許建辰，等．蘆丁殼聚糖-海藻酸鈉漂浮微囊的制備研究［J］．中草藥，2008，39(2):209-212．

［18］艾鳳偉，王佳瑜，李艷鳳，等．蘆丁微囊的制備及其質(zhì)量評價(jià)［J］．中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2010，17(16):32-35．

［19］李仲謹(jǐn)，楊 威，劉 艷，等．蘆丁β-環(huán)糊精聚合物微球的制備與表征［J］．技術(shù)·淀粉工程，2010，11(4):86-89．

［20］Chen C，Cai G Q，Zhang H W，et al．Chitosan-poly(ε-caprolactone)-poly(ethylene glycol)graft copolymers:Synthesis，self-assembly，and drug release behavior［J］．J Biomed Mater Res A，2011，96(1):116-124．

［21］蘇秀霞，趙 艷，李仲謹(jǐn)，等．蘆丁明膠微球的制備工藝研究及性能表征［J］．食品科技，2011，36(1):219-223．

［22］王 影，徐輝碧，楊祥良．固體分散體的控釋機(jī)理及中藥固體分散制劑的研究進(jìn)展［J］．中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2003，23(10):624-626．

［23］張小莉，王東文．蘆丁-PEG6000固體分散體的制備及其溶解性能研究［J］．解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，2000，16(6):306-308．

［24］李維峰，翟永松，杜守穎．蘆丁固體分散體的制備及其溶出性能研究［J］．中成藥，2010，32(12):2071-2075．

［25］周本宏，羅 云，姜俊勇，等．蘆丁共沉淀物的研究［J］．中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，1995，15(4):151-153．

［26］鄧 碩，王東凱，葉林茂，等．蘆丁亞微乳劑的制備及其理化性質(zhì)的考察［J］．中國藥劑學(xué)雜志，2009，7(1):11-19．

［27］周雅琴，陳燕軍，馮青然．中藥滴丸劑的研究進(jìn)展［J］．中國中藥雜志，2006，31(2):101-105．

［28］李茂星，謝景文，葛 欣，等．蘆丁滴丸劑的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究［J］．華西藥學(xué)雜志，2001，16(5):363-364．

［29］車爾璽，姜同英，王思玲．納米晶體技術(shù)在水難溶性藥物口服制劑中應(yīng)用的研究進(jìn)展［J］．沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，27(12):1003．

［30］夏怡然，王健，朱金屏．納米藥物晶體的制備技術(shù)研究進(jìn)展［J］．中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2010，41(2):134-140．

［31］Mauludin R，Muller R H，Keck C M．Development of an oral rutin nanocrystal formulation［J］．Int J Pharm，2009，370(1-2):202-209．

［32］Mauludin R，Muller R H，Keck C M．Kinetic solubility and dissolution velocity of rutin nanocrystals［J］．Eur J Pharm Sci，2009，36(4-5):502-510．

［33］陳 東，丁平田，鄧意輝，等．聚合物膠束用于口服給藥的研究進(jìn)展［J］．藥學(xué)學(xué)報(bào)，2010，45(5):560-564．

［34］Chat O A，Najar M H，Mir M A，et al．Effects of surfactant micelles on solubilization and DPPH radical scavenging activity of rutin［J］．J Colloid Interface Sci，2011，355(1):140-149．

［35］Ribeiro M E，Vieira I G，Cavalcante I M，et al．Solubilisation of griseofulvin，quercetin and rutin in micellar formulations of triblock copolymers E62P39E62 and E137S18E137［J］．Int J Pharm，2009，378(1-2):211-214．

［36］Lukac M，Prokipcak I，Lacko I，et al．Solubilisation of griseofulvin and rutin in aqueous micellar solutions of gemini and heterogemini surfactants and their mixtures［J］．Eur J Pharm Sci，2011，44(3):194-199．

［37］朱 衛(wèi)，徐元龍，李學(xué)明．智能納米水凝膠及其藥劑學(xué)應(yīng)用新進(jìn)展［J］．中國新藥雜志，2011，20(6):518-519．

［38］Valenta C，Nowack E，Bernkop-Schnurch A．Deoxycholate-hydrogels:novel drug carrier systems for topical use［J］．Int J Pharm，1999，185(1):103-111．

［39］Tran N Q，Joung Y K，Lih E，et al．In situ forming and rutin-releasing chitosan hydrogels as injectable dressings for dermal wound healing［J］． Biomacromolecules， 2011， 12(8):2872-2880．

［40］孟國良．蘆丁泡騰顆粒的研制［J］．西北藥學(xué)雜志，2009，24(1):40-42.