陳蓮珍，何鐵強（中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院藥劑科靜脈藥物配置中心，北京 100021）

腸外營養(yǎng)液規(guī)范化配置和穩(wěn)定性探討

陳蓮珍＊，何鐵強（中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院藥劑科靜脈藥物配置中心，北京 100021）

目的：為腸外營養(yǎng)液安全、規(guī)范化配置提供參考。方法：檢索和查閱相關(guān)文獻資料及藥品說明書，并結(jié)合工作經(jīng)驗，總結(jié)出腸外營養(yǎng)液規(guī)范化配置、處方穩(wěn)定性審核和混合配置等相關(guān)的信息和措施。結(jié)果與結(jié)論：規(guī)范化配置應(yīng)該具有規(guī)范的配置環(huán)境、配置流程、混合順序和無菌操作技能；醫(yī)師和藥師應(yīng)掌握影響腸外營養(yǎng)液穩(wěn)定性的影響因素以及應(yīng)采取的措施，開具合格的醫(yī)囑并進行嚴格審核。通過各方面的質(zhì)量控制和相互配合，可確保腸外營養(yǎng)液的使用安全。

腸外營養(yǎng)液；規(guī)范化；配置；穩(wěn)定性；處方

腸外營養(yǎng)液（Parenteral nutrient，PN）是由葡萄糖、脂肪乳、氨基酸、維生素、電解質(zhì)和微量元素等各種營養(yǎng)要素混合配置而成，經(jīng)靜脈途徑供應(yīng)給患者治療的一種全合一溶液。PN配置處方中所用藥物組分不同，一般需加入的藥物制劑品種數(shù)多達10余種，如果沒有規(guī)范的配置環(huán)境，沒有嚴格的無菌操作配置技術(shù)，極易被細菌、霉菌及雜菌等污染，一旦輸入體內(nèi)則帶來無法預(yù)知的損害。而且，營養(yǎng)配方中不同藥物制劑之間存在的配伍禁忌、穩(wěn)定性的影響也使其混合技術(shù)變得更為復雜，配置技術(shù)的水平將直接影響到配置混合后營養(yǎng)液的質(zhì)量，如混合順序不當就會出現(xiàn)渾濁、沉淀、變色、乳析、凝聚等現(xiàn)象。因此，筆者結(jié)合相關(guān)文獻及實踐經(jīng)驗探討PN規(guī)范化配置與穩(wěn)定性方面的醫(yī)囑審核及混合配置的具體操作。

1 材料與方法

檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫：萬方數(shù)據(jù)、PubMed數(shù)據(jù)庫（2012年前所有年限）；查閱相關(guān)資料：《臨床靜脈用藥調(diào)配與使用指南》[1]、《靜脈藥物配置中心實用手冊》[2]、《臨床腸外營養(yǎng)支持治療》[3]、《老年臨床營養(yǎng)學》[4]、藥品相關(guān)說明書并結(jié)合自己工作經(jīng)驗，總結(jié)出相關(guān)的藥學信息。

2 結(jié)果與分析

2.1 規(guī)范的配置環(huán)境和無菌操作

2.1.1 規(guī)范的配置環(huán)境與設(shè)備。配置室的周圍環(huán)境應(yīng)清潔，無污染源。嚴格按照人流、物流、信息傳遞3方面來設(shè)計。配置室墻壁應(yīng)達到防鼠、防蚊、防蟑螂等入內(nèi)。配置室根據(jù)功能應(yīng)該設(shè)有的工作空間區(qū)域包括：準備間（排藥）、審方打印間、包裝間（成品核對）、一次更衣間、二次更衣間、配置間（藥物）、二級藥庫、緩沖間及相關(guān)輔助區(qū)域（生活間、衛(wèi)生間、辦公間、工具間等），其中準備間、緩沖間、配置間均為潔凈區(qū)，潔凈級別為1萬級。配置間面積不少于20m2。準備間、配置間和包裝間的溫度應(yīng)控制在20～25℃，濕度為50%～70%，每天檢查并登記。配置間氣流定向流動，應(yīng)維持＞5Pa的正壓，使用者每天檢查1次，并記錄在壓差日報表上。

配置間應(yīng)配備百級的水平層流凈化工作臺（簡稱層流臺）及紫外線消毒裝備。從層流臺吹出來的空氣是經(jīng)過高效過濾器過濾，可除99.99%直徑0.3μm以上的微粒，并確?？諝獾牧飨蚣傲魉贋?.3m·s－1。每年1次進行高效過濾器的空氣流速測試。層流臺停止使用3h后必須重新再啟動時需在使用前打開讓其運行至少30min。

2.1.2 配置間的清潔管理技能。配置間必須是單獨的區(qū)域，并保持配置間清潔。每日配置前后用濕布浸潤含氯消毒劑擦拭配置間的平面、操作臺的臺面及四壁，用更高濃度的含氯消毒劑擦拭地面；配置間內(nèi)的無菌物品每周消毒2次。每月1次對配置間的空氣及無菌物品進行細菌培養(yǎng)，細菌培養(yǎng)陽性時暫停使用。如配置間停止使用超過24h，在使用前必須重新進行清洗。

2.1.3 層流臺的清潔與消毒。每天在操作開始前30min打開層流臺的風機和紫外線燈及傳遞窗的紫外線燈（注：照射紫外線燈時需關(guān)閉日光燈）。配置時關(guān)閉紫外線燈，打開日光燈并用75%乙醇仔細擦拭工作區(qū)域的頂部、兩側(cè)及臺面，順序為從上到下、從前到后、從里到外；每完成一位患者PN的混合配置后，清理操作臺上廢棄物，75%乙醇消毒臺面。當天調(diào)配操作結(jié)束后，應(yīng)徹底清場，整理操作臺面、物品，清理垃圾，然后用清水擦凈操作臺臺面及四壁，再用75%乙醇擦拭消毒。最后關(guān)閉層流臺柜門，打開紫外線燈照射30min。每月進行動態(tài)浮游菌測試：將培養(yǎng)皿打開后放置于操作臺上30min，封蓋后進行培養(yǎng)計數(shù)。每年應(yīng)對層流臺進行各項參數(shù)的檢測，以保證層流臺運行質(zhì)量，并保存檢測報告。

2.1.4 專業(yè)配置人員的消毒清潔技術(shù)。配置人員經(jīng)洗手、一次更衣、換鞋、洗手后，進入二次更衣室；再經(jīng)洗手、穿無菌隔離衣，帶一次性口罩、帽子、鞋套、手套，經(jīng)風淋后進入配置間，進行配置工作。配置時每隔3～5min或接觸過未經(jīng)消毒的設(shè)備后均用75%乙醇消毒帶手套的雙手。配置完成后脫去隔離衣，摘去一次性口罩、帽子、鞋套、手套。

2.1.5 無菌配置加藥技術(shù)。用安爾碘消毒輸液袋的加藥口后放置在層流臺的中央?yún)^(qū)域，撕開一次性注射器的外包裝，旋轉(zhuǎn)針頭連接注射器，確保針尖斜面與注射器刻度處于同一方向。將注射器放在層流臺的內(nèi)側(cè)。

從安瓿中抽吸藥液，加入輸液袋中：用安爾碘消毒安瓿頸部，對著層流臺側(cè)壁打開，不要對著高效過濾器打開，否則有可能藥液會濺到過濾器上。將打開后的安瓿放在注射器的同一區(qū)域，距離5cm；取注射器，針尖斜面朝上，靠在安瓿頸口，拉動針栓，抽吸藥液。將藥液通過加藥口注入輸液袋中，搖勻。

溶解西林瓶中的粉末藥物，加入輸液袋中：用安爾碘消毒西林瓶口，放在注射器的同一區(qū)域，距離5cm；取注射器，抽吸適量相容的溶媒溶解西林瓶中的藥物，針尖斜面朝上，擠壓西林瓶口的膠塞，再將針筒豎直，穿刺膠塞，注入溶媒，振蕩直至溶解完全，抽吸藥液，將藥液通過加藥口注入輸液袋中，搖勻。如果只抽吸部分藥液，則必須在原有的藥液瓶中有明確的標識注明，來確保所抽取劑量的準確。

2.2 PN規(guī)范化配置穩(wěn)定性的醫(yī)囑審核

PN的營養(yǎng)配方成分不僅要考慮患者能量、營養(yǎng)要素（即處方總液體量、非蛋白熱卡、總氮、熱氮比）、維生素、微量元素、電解質(zhì)等的需求，還要考慮處方的相容性、穩(wěn)定性、配伍禁忌等[5，6]。另外，不同的營養(yǎng)組分配置后所形成的滲透壓不同，選擇的輸注方式也應(yīng)該不同。因此，需要關(guān)注PN穩(wěn)定性的因素和應(yīng)采取的應(yīng)對措施，以便醫(yī)師在開配置醫(yī)囑和藥師審核時加以考慮，使PN醫(yī)囑各組分配比達到最佳合理化的設(shè)計。

2.2.1 脂肪乳的不穩(wěn)定性和應(yīng)采取的設(shè)計。脂肪乳是采用乳化劑和機械力將微小的油滴均勻地分散在水相中構(gòu)成的兩相體系。將脂肪乳加入到PN中后，有多種因素可能使脂肪乳的油滴相互融合，粒徑增大，繼而析出肉眼可見的黃色油滴，發(fā)生明顯的兩相分離，此稱為脂肪乳的“破乳”。由于“破乳”不僅使患者不能很好地利用脂肪酸，還可能損害其健康，所以近來《美國藥典》對經(jīng)過藥師混合后PN中油滴的直徑作出限定：粒徑超過5μm的脂肪乳的百分比（PFAT5）不超過0.05%[7]。影響脂肪乳劑穩(wěn)定性的因素有以下幾個方面[8]：

（1）pH值。隨著pH值的降低（pH＜5），乳劑將趨于不穩(wěn)定。PN中葡萄糖的品牌、濃度以及體積也將對乳劑的穩(wěn)定性造成影響。因葡萄糖分子中的羧基與氨基酸分子中的氨基會發(fā)生Mailland反應(yīng)，導致氨基酸的利用率下降，使混合液變棕黃色；50%葡萄糖為高滲液可使脂肪顆粒產(chǎn)生凝聚，致使部分脂肪顆粒表層受破壞。因此，混合液中葡萄糖的最終濃度為3.3%～23%時有利于混合液的穩(wěn)定[5]。配置時不能將葡萄糖溶液與脂肪乳劑直接混合，以免酸性的葡萄糖溶液直接“破乳”。氨基酸溶液及其他電解質(zhì)溶液的pH值也會對PN的pH值造成影響。另外，配置液體的總量應(yīng)不小于1500mL，但也不宜大于3000mL。

（2）氨基酸溶液。氨基酸分子是兩性分子，具有一定的緩沖作用，所以對脂肪乳劑有一定的保護作用。一般氨基酸的最終濃度不低于2.5%。

（3）電解質(zhì)。陽離子在一定濃度范圍內(nèi)將影響脂肪乳劑的穩(wěn)定性，尤其是多價的金屬離子。一般控制一價陽離子濃度小于150mmol·L－1。Na+濃度應(yīng)小于 100mmol·L－1，這意味著1L液體中最多加入6支10mL 10%NaCl；K+濃度應(yīng)小于50mmol·L－1，則1L液體中最多加入2支 10mL 15%KCl；Mg2+濃度應(yīng)小于3.4mmol·L－1，則1L液體中最多加入3mL 25%MgSO4；Ca2+濃度應(yīng)小于1.7mmol·L－1，則1L液體中最多加入5mL 10%葡萄糖酸鈣[5]。不宜將10%NaCl溶液與脂肪乳劑直接混合，否則會引起脂肪乳“破乳”。

（4）脂肪乳劑中脂肪酸的種類。由中長鏈脂肪酸脂肪乳配成的PN穩(wěn)定性要強于長鏈脂肪酸脂肪乳配制的PN，可能是中長鏈脂肪乳產(chǎn)品的脂肪微粒粒徑較小的緣故[9，10]。

（5）影響脂肪乳劑中脂質(zhì)過氧化的因素。脂質(zhì)過氧化會加劇處于應(yīng)激狀態(tài)患者的組織破壞、炎癥反應(yīng)及免疫系統(tǒng)的破壞。某些脂肪乳劑內(nèi)本身添加維生素E等抗氧化劑，或者營養(yǎng)液中含有抗氧化劑組分，可預(yù)防脂肪乳劑的脂質(zhì)過氧化發(fā)生[11]。

2.2.2 避免產(chǎn)生沉淀應(yīng)采取的措施和處方設(shè)計。當不相容的各種鹽類相混合，會產(chǎn)生不溶性的固體小顆粒。

（1）磷酸二氫鈣（CaH2PO4）是最危險的結(jié)晶性沉淀，這種沉淀的生成會導致輸入PN的患者發(fā)生間質(zhì)性肺炎、肺栓塞、肺衰竭進而威脅生命。美國已有數(shù)例患者由于輸入了產(chǎn)生此沉淀的PN而死亡[5]。磷酸二氫鈣沉淀的生成與PN中的濃度有關(guān)（注意加入鈣離子時PN的體積和磷酸根的濃度，其總量應(yīng)控制在45mEq·L－1以下）；也與pH值和溫度有關(guān)，一般pH值越高（pH值應(yīng)＜6），溫度越高，越易生成沉淀。氯化鈣較葡萄糖酸鈣更易產(chǎn)生沉淀；有機磷制劑如甘油磷酸較磷酸根的無機鹽類易產(chǎn)生沉淀。另外，與配置PN時的混合順序也有關(guān)系。一般來說，應(yīng)該較先加入含磷酸根藥物，含鈣藥物最后加入，可減少沉淀產(chǎn)生的幾率。

（2）碳酸氫鹽易與鈣離子反應(yīng)產(chǎn)生不溶性的碳酸鈣沉淀。

（3）草酸鈣沉淀的生成。大劑量使用維生素C時，維生素C不穩(wěn)定易降解產(chǎn)生草酸，與鈣離子結(jié)合易產(chǎn)生草酸鈣的沉淀。PN中有一定濃度的鈣離子存在時，維生素C應(yīng)單獨輸注。2.2.3其他藥物的配伍禁忌。為確保PN的安全性和有效性，不主張在PN中添加其他藥物，也不宜在輸入PN的管路中加入其他藥物。必須加入時，只在保證可配伍時加入到PN中，而且盡可能通過Y型管或側(cè)管加入，而不宜直接加入至PN中。對不能確定是否相容的藥物必須經(jīng)同一管路輸入時，建議停止輸入PN，用注射用生理鹽水沖洗管路后輸入藥液，再用注射用生理鹽水沖洗管路后，才能重新輸入PN。

2.2.4 滲透壓的影響和輸注途徑的選擇。為避免高滲引起的靜脈炎，在選擇外周靜脈輸注PN時，滲透壓不應(yīng)超過800～900mOsm·L－1。超過900mOsm·L－1應(yīng)該選擇中心靜脈途徑輸注。PN中各組分的滲透壓理論值估算：每1g葡萄糖提供5mOsm·L－1；每1g氨基酸提供10mOsm·L－1；每1g脂肪乳（20%）提供1.3～1.5mOsm·L－1；每1mEq電解質(zhì)提供1mOsm·L－1。因此，不同的營養(yǎng)組分或相同的營養(yǎng)組分但含量不同時，配置后所形成的滲透壓不同，選擇的輸注方式也應(yīng)該不同。

總之，影響PN穩(wěn)定性的因素很多，應(yīng)嚴密觀察PN的穩(wěn)定性，有條件的可以采取一些質(zhì)控的手段。配置后貯存的時間不宜過長，如果在室溫下保存，PN在混合后24h內(nèi)使用；如果在冷藏的條件下貯存，在恢復室溫后24h內(nèi)必須使用。應(yīng)盡量使用在線過濾器（含脂肪乳的PN采用1.2μm的濾除氣體過濾器，不含脂肪乳的采用0.22μm的濾除氣體過濾器）。因此，為了確保PN的安全、有效，藥師應(yīng)該承擔起職責[12，13]，仔細審核各種營養(yǎng)組分的比例，使配置醫(yī)囑更加合理、規(guī)范。

2.3 PN混合配置

2.3.1 配置流程。醫(yī)師開具配置醫(yī)囑，發(fā)送到配置中心，經(jīng)藥師審核后的配置醫(yī)囑合格率基本能達100%，同時打印配置單和PN輸液標簽，調(diào)劑藥品和貼簽，再經(jīng)藥師核對準確后經(jīng)傳遞窗送入配置間，再次核對無誤后配置。

2.3.2 配置前查對。配置人員在配置前必須執(zhí)行“三查七對”制度，出現(xiàn)異常時應(yīng)禁止配液。

2.3.3 配置步驟。嚴格按照無菌操作技術(shù)進行配置，保證PN的安全、無菌。配置操作時還應(yīng)注意正確的混合順序。如鈣劑和磷酸鹽應(yīng)分別加入不同的溶液內(nèi)稀釋，以免發(fā)生磷酸鈣沉淀；在加入氨基酸和葡萄糖混合液后，檢查有無沉淀生成，如確認沒有沉淀再加脂肪乳液體，而且混合液中不能加入其他藥物，除非已有資料報道或驗證過[14]。具體配置操作步驟為：（1）將電解質(zhì)、微量元素、胰島素加入葡萄糖或氨基酸中（胰島素最好單獨用）；（2）高滲葡萄糖或高滲氯化鈉分別加入；（3）將磷酸鹽加入另一瓶氨基酸中；（4）將水溶性維生素加入脂溶性維生素溶解后加入脂肪乳中；（5）將微量元素加入葡萄糖或氨基酸中；（6）將已加組分的氨基酸、葡萄糖，分別加入或經(jīng)過濾輸注管，濾入至3L袋內(nèi)，在濾入混合過程中，輕輕搖動，并用肉眼檢查袋中有無沉淀和變色等現(xiàn)象；（7）確認無沉淀和變色后，再將含維生素的脂肪乳加入或濾入至3L袋內(nèi)；（8）應(yīng)不間斷地一次性完成混合、充袋，并不斷輕搖3L袋，使混合均勻，充袋完畢時盡量擠出袋中存留的空氣；（9）貼上PN輸液標簽（科別、病區(qū)、床號、姓名、PN的處方組分）。

2.3.4 成品檢查和配送。配置后經(jīng)傳遞窗送入包裝間，藥師根據(jù)輸液標簽或配置單核對取完液后的空安瓿，肉眼檢查PN有無分層或變色、沉淀等現(xiàn)象，有條件的最好進行儀器檢查。若有分層、顏色變化、沉淀析出，則停止使用。合格成品按病區(qū)放入帶鎖藥箱內(nèi)，由專人送至各個病區(qū)交病房護士核對簽收后為患者輸注。

3 結(jié)論

規(guī)范化配置PN應(yīng)該有規(guī)范的配置環(huán)境、無菌操作技能控制感染[15]、規(guī)范的配置流程，配置順序尤為重要。醫(yī)師和藥師均應(yīng)掌握影響PN穩(wěn)定性的影響因素以及應(yīng)采取的措施，如避免脂肪乳的破乳和磷酸二氫鈣沉淀的生成，控制配置液體的總量、葡萄糖終濃度、氨基酸終濃度、pH值、電解質(zhì)；不主張在混合液中添加其他藥物；考慮滲透壓的因素避免靜脈炎的產(chǎn)生等。只有通過各方面的質(zhì)量控制和相互配合，才可確保PN的使用安全。

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Exploration of Standard Compounding and Stability of Parenteral Nutrient

CHEN Lian-zhen，HE Tie-qiang（PIVAS，Dept.of Pharmacy，Cancer Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100021，China）

OBJECTIVE：To provide reference for safe and standard compounding of parenteral nutrient.METHODS：By retrieving and reviewing related literatures and package inserts，combined with author’s experiences，related information and measures were summarized，such as standard compounding，prescription stability check and mixed preparation，etc.RESULTS&CONCLUSIONS：Parenteral nutrient compounding needs standardized environment，compounding procedure，accurate compounding sequence and sterile operation skill.Doctors and pharmacists should master the influential factors of parenteral nutrient stability，adopt countermeasures，prescribe and check the prescription strictly.The safe use of parenteral nutrient can be guaranteed by the quality control and co-operation of several aspects.

Parenteral nutrient；Standardization；Compounding；Stability；Prescription

R969.3

C

1001-0408（2012）33-3155-03DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.33.34

＊主任藥師，碩士。研究方向：醫(yī)院藥學、臨床藥學、臨床藥理。電話：010-87787168。E-mail：yjkclz@163.com

2012-03-12

2012-04-23）