謝裕，夏晨，張程亮

（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院藥學部，武漢4 3 0 0 3 0）

咪達普利藥動學的研究進展

謝裕＊，夏晨，張程亮#

（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院藥學部，武漢4 3 0 0 3 0）

目的：為咪達普利的臨床合理應用提供參考。方法：通過檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)、Medline 1 9 9 2－2 0 1 1年來國內(nèi)、外咪達普利藥動學的相關文獻，對咪達普利在實驗動物體內(nèi)和人體內(nèi)藥動學以及其他藥物對咪達普利藥動學的影響進行綜述。結果：咪達普利在實驗動物體內(nèi)和人體內(nèi)的藥動學差異較大，與地高辛、普魯卡因、脂多糖等聯(lián)用會抑制咪達普利的代謝，影響其療效。結論：臨床應用咪達普利時應全面了解患者的藥動學特征，以安全、合理地使用咪達普利。

咪達普利；咪達普利拉；藥動學；研究進展

咪達普利（Imidapril，商品名：達爽）是日本田邊制藥株式會社于1 9 9 3年研制開發(fā)的具有獨特作用機制的新一代高選擇性血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI），化學式為（-）-（4 S）-3-[（2 S）-2-[[（1 S）-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙?；鵠-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸，臨床上用于治療高血壓、慢性充血性心力衰竭、急性心肌梗死及糖尿病腎病[1，2]。咪達普利屬于ACEI類藥物中的酯類前體藥物，本身藥理活性不高，口服后在肝臟迅速轉變成活性代謝產(chǎn)物咪達普利拉（Imidaprilat）。該藥在臨床已使用多年，但關于其藥動學研究進展的綜述尚未見報道。筆者通過檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)、Medline 1 9 9 2－2 0 1 1年來國內(nèi)、外咪達普利藥動學的相關文獻，就咪達普利及其代謝產(chǎn)物咪達普利拉的藥動學研究進展進行綜述，以期為咪達普利的臨床合理應用提供參考。

1 咪達普利在實驗動物體內(nèi)的藥動學

1.1 吸收

咪達普利口服后吸收迅速，吸收劑量約為口服劑量的7 0%，高脂飲食對咪達普利的吸收有顯著影響[3]。Yamada等[4]研究表明，在大鼠和犬體內(nèi)分別有約6 2%和3 8%的咪達普利可能經(jīng)胃腸道吸收；在體腸灌流實驗進一步表明，將咪達普利用14C標記后，檢測到咪達普利在整個腸段都有吸收，其中在空腸段吸收最多，6 h吸收量約占口服劑量的9 4%，而在胃中幾乎無吸收。

大鼠灌胃給予14C標記的咪達普利，1 5 min后可在大鼠體內(nèi)檢測到原型藥物咪達普利，而3 0 min后已檢測不到咪達普利，達峰時間（tmax）為1 h；1 5 min時在大鼠體內(nèi)同時檢測到代謝產(chǎn)物咪達普利拉，在1～2 h后達到峰值濃度（cmax）。犬灌胃給予14C標記的咪達普利后，與大鼠不同的是，原型藥物咪達普利在4 2min后達到cmax，且2 4h后仍可檢測到咪達普利的存在；而體內(nèi)咪達普利拉在3 0 min時，檢測的含量少于總標記量的1%，tmax為2～3 h[5]。

1.2 分布

咪達普利脂溶性較大，易透過細胞膜，口服后迅速分布于除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的所有組織，給藥3 0～6 0 min后在大部分組織內(nèi)達cmax。Yamada等[4]給雄性大鼠灌胃給予14C標記的咪達普利后，胃腸內(nèi)容物、肝臟、腎臟和肺中的放射活性最高，其次是在血液、結締組織、皮膚、胸腺、脾臟、腎上腺和骨髓，而在大腦和脊髓中幾乎檢測不到放射活性；2 4 h后，絕大部分的放射物從體內(nèi)排出，然而在胃腸道中仍可檢測到相當含量的放射性標記物。此外，又采用雌性大鼠進行藥動學實驗，結果發(fā)現(xiàn)從大鼠全身放射自顯影圖中觀察到咪達普利的組織分布特征無性別差異。采用靜脈注射或灌胃，不同給藥方式對咪達普利的分布特征無顯著性影響。咪達普利在體內(nèi)分布后，大部分與血漿蛋白結合，其中與犬的血漿蛋白結合率為8 5%，而代謝產(chǎn)物咪達普利拉的血漿蛋白結合率為5 9%。

1.3 代謝

咪達普利在體內(nèi)經(jīng)羧酸酯酶（Carboxylesterases，CES）代謝為活性二酸產(chǎn)物咪達普利拉，進而發(fā)揮藥理作用。肝臟中的羧酸酯酶1（CES1）是CES同工酶的主要形式，傾向于水解?；溯^大而羥基端較小的酯類化合物。因此咪達普利更容易被CES1所水解[6]。

在大鼠、犬和猴子的血漿、尿液和膽汁中檢測到4種咪達普利的代謝產(chǎn)物，分別為咪達普利拉（M1）、M2、M3和M4，其中M1具有藥理活性，而M2、M3和M4則無藥理活性。咪達普利的羧基乙酯側鏈水解后生成M1，酰胺基裂解后生成M2和M3，M3水解后或M1的酰胺基裂解后生成M4。咪達普利經(jīng)乙酰酯酶代謝為M2和M3，經(jīng)CES1代謝為M1，M1在肝組織中生成最多，其次是在腎臟和肺中，在其他組織中較少，而M2和M3在腎臟和小腸中居多，在其他組織中較少[7]。

1.4 排泄

有研究報道，給雄性大鼠灌胃給予14C標記的咪達普利后，3 6%咪達普利經(jīng)尿排出，其余則經(jīng)糞便排出。靜脈注射咪達普利后，7 3%經(jīng)尿排出，3 2%經(jīng)糞便排出。犬灌胃給予咪達普利后，經(jīng)尿和糞便排出咪達普利的量分別為3 8%和5 7%；而采用靜脈注射咪達普利后，比例分別為6 9%和2 4%。之后又對雌性大鼠和雌犬進行研究，結果發(fā)現(xiàn)上述2種排泄途徑不存在性別差異[8]。

2 咪達普利在人體內(nèi)的藥動學

Hosoya等[9]給健康成年男子口服咪達普利1 0 mg后，咪達普利的AUC0～12h為（1 2 1.4 8±3 5.8 1）ng·h·mL－1，cmax為（3 2.5 9±9.7 6）ng·mL－1，tmax為（1.7 5±0.2 7）h。血漿中咪達普利活性代謝物咪達普利拉的濃度6～8 h后達峰值（1 5 ng·mL－1），t1/2為8 h。連續(xù)7 d口服咪達普利后，血漿中咪達普利拉的濃度在3～5 d后達穩(wěn)態(tài)，體內(nèi)未見蓄積。

對口服咪達普利治療的高血壓患者進行研究，結果發(fā)現(xiàn)單次口服咪達普利1 0 mg后，原藥的AUC為1 4 0 ng·h·mL－1，咪達普利拉的AUC為2 1 1 ng·h·mL－1。每日1 0 mg連續(xù)4周服用達穩(wěn)態(tài)后，原藥的AUC為1 2 3ng·h·mL－1，咪達普利拉的AUC為2 4 0 ng·h·mL－1。口服單劑量咪達普利達穩(wěn)態(tài)后，血管緊張素轉換酶（ACE）被抑制程度約為7 5%，而在達穩(wěn)態(tài)前ACE被抑制程度為5 0%[10，11]。

Hoogkamer等[12]研究發(fā)現(xiàn)，給健康受試者和肝功能受損患者單劑量口服咪達普利1 0 mg后，咪達普利的血漿濃度在二者間無顯著差異，而連續(xù)給藥7 d后，與健康受試者比較，肝功能受損患者體內(nèi)的咪達普利濃度升高，代謝產(chǎn)物咪達普利拉的濃度則降低，表明肝功能受損患者體內(nèi)咪達普利的代謝減少。然而無論是單劑量給藥或多次給藥后，2組體內(nèi)咪達普利的cmax和AUC均無顯著性差異，多次給藥后咪達普利在肝功能受損患者體內(nèi)也沒有蓄積。Leblanc等[13]發(fā)現(xiàn)與健康受試者比較，腎功能受損患者口服咪達普利后，咪達普利和咪達普利拉的血藥濃度和AUC均增加，t1/2延長；中等腎功能受損患者體內(nèi)咪達普利拉的AUC為健康受試者的2倍，而嚴重腎功能受損患者的AUC為健康受試者的1 0倍。

另外，Takeda等[14]對6 5～8 0歲男性高血壓患者進行研究發(fā)現(xiàn)，患者單次口服咪達普利后，血漿中咪達普利cmax和腎清除率與年輕人相比無明顯變化，但代謝產(chǎn)物的清除半衰期比年輕人延長2 0%～4 0%，腎清除率降低2 0%。

3 其他藥物對咪達普利藥動學的影響

當咪達普利與其他藥物合用后，可能會產(chǎn)生藥物相互作用。Harder等[15]發(fā)現(xiàn)健康志愿者同時服用咪達普利和地高辛后，咪達普利生物利用度下降1 0%，同時咪達普利拉的AUC和cmax均減少，咪達普利和地高辛經(jīng)腎排泄量均減少，其原因可能是由于咪達普利胃腸道吸收減少，但咪達普利不影響地高辛的藥動學。

劉東等[16]連續(xù)4 d給予大鼠皮下注射普魯卡因胺（5 0 mg·kg－1）后，結果發(fā)現(xiàn)普魯卡因胺顯著降低了咪達普利拉AUC0～24h、AUC0～∞和cmax，可能機制是普魯卡因胺顯著抑制了CES1的活性，從而抑制咪達普利的代謝。

Wait等[17]和李楊等[18]研究結果顯示脂多糖（LPS）可下調(diào)小鼠血清CES的表達水平，造成的肝損傷狀態(tài)抑制了CES1的表達，從而抑制了咪達普利的代謝，顯著降低了咪達普利拉的血藥濃度和cmax。

4 結語

咪達普利已在臨床使用1 0余年，因其引起干咳的發(fā)生率較低這一獨特的優(yōu)點[19]，再加上平穩(wěn)的降壓效果、良好的耐受性和合理的價格使其成為最暢銷的ACEI類藥物之一。因此，了解咪達普利在動物和人體內(nèi)的代謝動力學和藥物相互作用將對指導臨床合理用藥產(chǎn)生重要的意義。

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A

1 0 0 1-0 4 0 8（2 0 1 2）3 3-3 1 5 0-0 3

DOI1 0.6 0 3 9/j.issn.1 0 0 1-0 4 0 8.2 0 1 2.3 3.3 2

＊主管藥師。研究方向：醫(yī)院藥學。電話：0 2 7-8 3 6 6 3 5 5 9。E-mail：yydbxy@1 6 3.com

#通訊作者：主管藥師。研究方向：臨床藥學與藥動學。E-mail：ph3 7 1 9@yahoo.com.cn

2 0 1 1-0 9-2 6

2 0 1 1-1 1-2 2）

＊副主任藥師。研究方向：臨床藥學。電話：0 1 0-6 9 5 4 6 4 8 0