王 仙，徐傳新，朱慧娟

（長江大學附屬第一醫(yī)院藥學部，湖北荊州 434000）

麝香保心丸的心血管系統(tǒng)藥理作用研究進展

王 仙＊，徐傳新#，朱慧娟

（長江大學附屬第一醫(yī)院藥學部，湖北荊州 434000）

目的：了解麝香保心丸在心血管系統(tǒng)方面的藥理作用，探討其保護心血管系統(tǒng)的可能機制。方法：查閱近年文獻，從對血管和心臟功能的改善方面對麝香保心丸的心血管系統(tǒng)藥理作用進行總結(jié)和分析。結(jié)果與結(jié)論：麝香保心丸可能從保護血管內(nèi)皮、抑制血管炎癥反應、促進血管新生、促進血管平滑肌細胞表型的轉(zhuǎn)換、抑制心肌纖維化、減輕心臟炎癥反應、改變心力衰竭大鼠心臟血管緊張素Ⅱ受體的表達等多個方面發(fā)揮改善血管以及心臟功能的作用。應進一步進行分子水平研究，以評估麝香保心丸在心血管疾病中的價值。

麝香保心丸；血管內(nèi)皮；血管炎癥反應；血管平滑肌細胞表型；血管緊張素Ⅱ1型受體；血管緊張素Ⅱ2型受體

麝香保心丸，源于經(jīng)典古方“蘇合香丸”，其主要成分為麝香、人參提取物、牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥、冰片等，具有芳香溫通、益氣通心的作用[1]。長期以來，眾多學者在臨床研究以及系統(tǒng)評價[2，3]中證明了麝香保心丸已成為治療冠心病的有效藥物。目前，麝香保心丸在心血管疾病方面的有利作用已經(jīng)引起臨床上眾多學者的關(guān)注。本文就近年來麝香保心丸在改善心血管疾病方面的研究概述如下。

1 對血管功能的改善

1.1 保護血管內(nèi)皮

血管內(nèi)皮損傷所伴隨的一氧化氮（NO）與內(nèi)皮素（ET）含量的變化與冠心病的相關(guān)性已經(jīng)得到了證實[4，5]。王麗潔等[6]將80例冠心病患者隨機分為麝香保心丸組和對照組，2組均進行常規(guī)治療，麝香保心丸組加服麝香保心丸（每次2丸，每日3次，共6個月），通過對NO、一氧化氮合酶（NOS）、ET等血管內(nèi)皮功能相關(guān)因子的檢測，發(fā)現(xiàn)在治療3個月后，麝香保心丸組NO、NOS、ET水平分別為（79.33±7.73）μmol·L－1、（41.64±1.96）U·mL－1、（82.13±4.46）pg·mL－1；治療6個月后，上述各項指標分別變?yōu)椋?52.22±12.28）μmol·L－1、（47.16±2.60）U·mL－1、（84.71±4.55）pg·mL－1；與治療前的（46.22±3.84）μmol·L－1、（37.05±1.40）U·mL－1、（109.23±5.16）pg·mL－1比較，麝香保心丸組治療3、6個月后的各項指標均較好，而且差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。另一項為期3個月的針對麝香保心丸有關(guān)改善冠心病患者內(nèi)皮功能的研究[7]表明，采用麝香保心丸治療后，患者NO水平升高，ET水平下降，而且差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。以上研究均提示麝香保心丸保護血管內(nèi)皮的作用可能與其使NO水平升高、ET水平下降有關(guān)。

1.2 抑制血管炎癥反應

炎癥反應是導致冠狀動脈內(nèi)易損斑塊產(chǎn)生的重要環(huán)節(jié)。超敏C反應蛋白（Hs-CRP）目前被認為是與動脈粥樣硬化關(guān)系最密切的炎性標記物之一。在童嘉毅等[8]的研究中，常規(guī)治療30 d后的Hs-CRP值為（4.7±1.5）mg·L－1，采用麝香保心丸治療前的Hs-CRP值為（6.5±2.4）mg·L－1，治療30 d后的Hs-CRP值為（3.3±1.0）mg·L－1；無論與常規(guī)治療30 d后比較，還是與麝香保心丸治療前比較，經(jīng)麝香保心丸治療30 d后的急性冠脈綜合征患者Hs-CRP濃度變化均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

高血壓腎病系原發(fā)性高血壓引起的良性小動脈腎硬化和惡性高血壓引起的惡性小動脈腎硬化并伴有相應臨床表現(xiàn)的疾病。在自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）模型中，麝香保心丸對SHR無明顯降壓作用；但麝香保心丸在給藥6周、給藥14周以及停藥9周時均能顯著抑制細胞間黏附分子（ICAM）-1和誘導型一氧化氮合酶（iNOS）mRNA在SHR腎臟的高表達（P＜0.05）；除了給藥6周時的iNOS蛋白水平無明顯變化外，各給藥批次的iNOS與ICAM-1的蛋白水平均顯著降低（P＜0.05）；在給藥6周、給藥14周、停藥9周時顯著降低了腫瘤壞死因子（TNF）-αmRNA水平（P＜0.05）；在給藥14周和停藥9周時均能顯著降低過氧化物酶體增殖物活化受體（PPAR）-γmRNA的表達（P＜0.05），而在給藥6周和給藥14周時均能顯著降低PPAR-γ蛋白的表達（P＜0.05）；并檢測到了SHR腎臟組織蛋白羰基化水平的降低，以及總體抗氧化能力的提高。該研究證明了麝香保心丸能夠通過抑制SHR腎臟炎癥因子的表達，來發(fā)揮在高血壓時對腎臟的保護作用[10]。

1.3 促進血管新生

在汪珊珊等[11]有關(guān)雞胚絨毛尿囊膜及培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細胞的研究中，檢測到麝香保心丸2個劑量組的雞胚絨毛尿囊膜（CAM）上的血管數(shù)目與血管分支明顯增多；生理鹽水組的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、重組堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）含量分別為（22.3±5.1）ng·L－1、（5.2±1.1）pg·（105cells）－1，麝香保心丸低劑量組的VEGF、bFGF含量分別為（40.7±4.4）ng·L－1、（9.1±1.9）pg·（105cells）－1，麝香保心丸高劑量組的VEGF、bFGF含量分別為（49.8±4.3）ng·L－1、（7.8±1.5）pg·（105cells）－1；生理鹽水組的 VEGF mRNA、bFGF mRNA灰度值分別為57 806、30 527；麝香保心丸低劑量組的VEGF mRNA、bFGF mRNA灰度值分別為80 067、40 628；麝香保心丸高劑量組的VEGFmRNA、bFGFmRNA灰度值分別為97 910、45 696。以上數(shù)據(jù)顯示麝香保心丸組的VEGF mRNA和bFGFmRNA以及VEGF和bFGF表達含量均明顯增多，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表明麝香保心丸的促血管生成機制可能與其增加內(nèi)皮細胞表達并釋放促血管生長因子有關(guān)。吳建祥等[12]通過對人外周血內(nèi)皮祖細胞（EPCs）的培養(yǎng)觀察麝香保心丸對EPCs的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，麝香保心丸使EPCs增殖能力提高，遷移、黏附和體外血管生成功能增強，表明其能夠顯著改善EPCs功能，這可能是其促進血管新生以及保護血管內(nèi)皮的新機制。以上研究均表明，麝香保心丸能夠促進缺血心臟的血管新生，實現(xiàn)心臟的“自身搭橋”，在冠心病的預防和治療中具有重要意義[13]。

1.4 促進血管平滑肌細胞表型的轉(zhuǎn)換

動脈血管壁的平滑肌細胞分為收縮型和合成型以及過渡型，收縮型為成人正常動脈壁平滑肌細胞的主要表現(xiàn)。血管平滑肌細胞能夠根據(jù)其局部的環(huán)境狀態(tài)來改變其分化狀態(tài)，其分化狀態(tài)的改變在動脈粥樣硬化以及內(nèi)膜增生等病理過程中發(fā)揮著重要作用[14，15]。車賢達等[16]以血管平滑肌細胞系RASMCP8為模型，經(jīng)不同濃度（0.25、0.5、1.0和2.0 g·L－1）的麝香保心丸作用后，用流式細胞術(shù)測定RASMCP8細胞的收縮型特異性分子標志物α-平滑肌肌動蛋白（SMA）和平滑肌肌球蛋白重鏈（SM-MHC）表達的變化。結(jié)果，與空白組比較，麝香保心丸各濃度組α-SMA和SM-MHC的陰性細胞百分比降低，陽性細胞百分比增加，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），表明麝香保心丸能促使血管平滑肌細胞的表型從合成型向收縮型轉(zhuǎn)化，從而使受損動脈血管壁的功能改善。

2 對心臟功能的保護

2.1 抑制心肌纖維化

心肌細胞外基質(zhì)主要由Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維組成，Ⅰ型膠原纖維約占心肌膠原總數(shù)的80%，具有較大的僵硬度和較強的抗牽拉性；Ⅲ型約占11%，伸展性和彈性大，另外還有少量的Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型膠原纖維。在一項有關(guān)心肌梗死大鼠模型的研究中，檢測到大鼠常規(guī)飼養(yǎng)2周、6周時的Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白量比值分別為4.75±2.63、5.53±2.81，而采用麝香保心丸治療2周、6周時的Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白量比值分別為1.59±0.75、1.38±0.33，表明麝香保心丸能夠顯著降低非梗死區(qū)的Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白量比值（P＜0.05），其對心肌梗死后左室膠原蛋白改建有益[17]。

2.2 減輕心臟炎癥反應

胡送友等[18]在對SHR采用麝香保心丸干預后發(fā)現(xiàn)，麝香保心丸對SHR無明顯降壓作用，但能提高SHR心臟組織總抗氧化能力。給藥6周和14周后，心臟炎性相關(guān)因子ICAM-1 mRNA、VCAM-1 mRNA表達及ICAM-1蛋白表達顯著降低（P＜0.05）；給藥14周后，炎性相關(guān)因子IL-1β、TNF-α mRNA表達及蛋白表達顯著降低（P＜0.05），表明麝香保心丸具有獨立降壓以外的對SHR的心臟保護作用，其機制可能與抑制心臟組織炎癥反應有關(guān)。

2.3 改變心力衰竭大鼠心臟血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體的表達

在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程中，伴隨著交感神經(jīng)系統(tǒng)以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活。RAAS是維持體內(nèi)水、電解質(zhì)、血壓及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要體系之一，在心力衰竭的發(fā)生過程中，除循環(huán)中的RAAS活性上升外，心臟局部的RAAS也被激活。局部的RAAS是治療心血管疾病的重要分子靶點。AngⅡ的心血管效應由血管緊張素Ⅱ1型受體（AngiotensinⅡtype 1 receptor，AT1R）與血管緊張素Ⅱ2型受體（AngiotensinⅡtype 2 receptor，AT2R）共同介導，但以AT1R為主。曹芳芳等[19]在探討麝香保心丸對心肌梗死后心力衰竭大鼠心臟受體表達的影響的研究中，檢測了血漿腎素活性（Plasma renin activity，PRA）、AngⅡ水平、非梗死區(qū)左心室組織AT1R mRNA和AT2R mRNA表達水平的變化。在PRA、AngⅡ水平檢測方面，心力衰竭模型對照組的值分別為（19.67±3.33）μg·L－1、（422.6±164.6）ng·L－1，麝香保心丸低劑量組的值分別為（15.33±3.32）μg·L－1、（258.0±122.4）ng·L－1，麝香保心丸高劑量組的值分別為（12.83±4.75）μg·L－1、（232.4±93.5）ng·L－1，與心力衰竭模型對照組比較，麝香保心丸低、高劑量組的PRA、AngⅡ水平均顯著降低（P＜0.05）。在心肌局部的AT1RmRNA、AT2RmRNA表達檢測方面，心力衰竭模型對照組的值分別為0.385±0.034、1.771±0.213，麝香保心丸低劑量組的值分別為0.384±0.021、0.917±0.107，麝香保心丸高劑量組的值分別為0.557±0.026、1.104±0.374，與心力衰竭模型對照組比較，除麝香保心丸低劑量組的AT1RmRNA檢測值無統(tǒng)計學意義外，其他麝香保心丸組檢測值均具有統(tǒng)計學意義，表現(xiàn)為AT1RmRNA表達上調(diào)，AT2RmRNA表達下調(diào)。該研究認為，應用麝香保心丸治療后，心肌梗死后大鼠血漿PRA、AngⅡ水平升高，AT1R mRNA表達水平明顯下調(diào)，AT2RmRNA水平明顯上調(diào)，改善了心肌梗死后心力衰竭大鼠的心臟功能，降低了循環(huán)中PRA、AngⅡ水平，同時使心肌局部的AT1R、AT2R表達趨于正常，從而對心肌梗死后發(fā)生心力衰竭的心臟起到了有益的保護作用。

3 結(jié)語

麝香保心丸可從多個層面發(fā)揮對心血管的保護作用，這些作用可能源于麝香保心丸的多種成分。有研究者利用高效液相色譜-電噴霧質(zhì)譜（HPLC-ESI-MS/MS）技術(shù)對麝香保心丸總共鑒定出21個入血成分[20]，這為成功探索麝香保心丸的藥效機制奠定了基礎(chǔ)。

中藥復方的特點是活性多組分，作用多靶點、多途徑。利用基因技術(shù)、蛋白質(zhì)分析技術(shù)將中藥復方的多組分、多靶點、多途徑作用特點與基因、蛋白表達關(guān)聯(lián)起來[21]，將為揭示中成藥藥效作用基礎(chǔ)以及探索其更多的治療疾病的特點提供分子基礎(chǔ)。期待著更多有關(guān)麝香保心丸發(fā)揮心血管有益作用的分子基礎(chǔ)與信號傳導過程的研究以及更多的隨機、雙盲、多中心、安慰劑平行對照研究來評估其在心血管疾病中的價值。

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A

1001-0408（2012）43-4114-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.43.32

＊藥師，碩士。研究方向：心血管藥理學。電話：0716-8113985。E-mail：wangxianlp0510@126.com

#通訊作者：主任藥師，教授。研究方向：醫(yī)院藥學。電話：0716-8110342。E-mail：xucx275@163.com

2012-06-22

2012-08-12）

＊主管藥師，碩士。研究方向：中藥新劑型與新技術(shù)。電話：0730-8719209。E-mail：chenxing19770812@163.com