陳 健 王艷梅 孫志強(qiáng) 管恩磊 (吉林省腫瘤醫(yī)院介入中心，吉林 長(zhǎng)春 300)

介入性肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)是治療中晚期肝癌的首選方法，它在抑制腫瘤生長(zhǎng)、提高患者生存率等方面取得明顯療效。但因反復(fù)TACE治療后引起腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥產(chǎn)生耐藥性，多次應(yīng)用化療藥引起機(jī)體免疫功能下降，栓塞術(shù)后殘存腫瘤細(xì)胞因缺氧分泌大量血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)〔1〕，導(dǎo)致腫瘤新生血管再生，腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物不敏感、機(jī)體免疫功能的下降、腫瘤新生血管再生，是其總體療效欠佳中幾個(gè)最主要的因素。熱療與TACE聯(lián)合能夠明顯提高抗癌療效，改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存期〔2〕?，F(xiàn)就目前肝癌介入性熱化療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 介入熱化療抗癌機(jī)制

目前，大量體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，溫?zé)崽岣吣[瘤組織的藥物濃度及增加某些化療藥物的細(xì)胞毒性，提高抗癌效果。介入化療能選擇腫瘤靶血管，熱療與介入性化療栓塞聯(lián)合應(yīng)用正是充分利用了二者優(yōu)勢(shì)，具有協(xié)同抗癌作用。介入熱化療是利用介入方法選擇性地使腫瘤組織內(nèi)溫度升高，利用熱效應(yīng)而發(fā)揮治療腫瘤的作用〔3〕。

1.1 熱療有利于化療藥物進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)，能夠提高化療療效

熱療能使化療藥更好地溶解，使化療藥有效濃度增加，同時(shí)熱使腫瘤供血?jiǎng)用}擴(kuò)張，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的新陳代謝，使更多的化療藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，充分發(fā)揮藥效，增強(qiáng)了化療抗癌作用。溫?zé)釥顟B(tài)下，腫瘤血管通透性增高，癌細(xì)胞膜流動(dòng)性增加，能夠促進(jìn)細(xì)胞膜對(duì)化療藥的轉(zhuǎn)運(yùn)，使化療藥更有效地滲透進(jìn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)，并蓄積于癌細(xì)胞內(nèi)〔4〕，促進(jìn)化療藥物與癌細(xì)胞充分結(jié)合，并增強(qiáng)化療藥藥物活性，在不增加藥物劑量情況下能夠提高腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的攝取;通過觀察臨床實(shí)踐及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：在一定的溫度范圍內(nèi)(≤42℃)熱療可減弱某些癌細(xì)胞排泄化療藥物的調(diào)控力，造成熱化療后癌細(xì)胞內(nèi)化療藥物排泄減少，癌細(xì)胞內(nèi)蓄積藥物濃度增加。更重要的是這種熱化療的協(xié)同作用不僅對(duì)活躍的癌細(xì)胞有效，對(duì)靜息狀態(tài)的癌細(xì)胞也有效。正是由于惡性腫瘤細(xì)胞對(duì)熱的敏感性和熱療對(duì)化療藥物的增敏作用，使介入熱化療療效優(yōu)于傳統(tǒng)的介入治療。

1.2 介入熱化療能夠誘導(dǎo)更多瘤細(xì)胞凋亡 由于腫瘤細(xì)胞處于局部缺氧狀態(tài)、酸性環(huán)境使其對(duì)溫?zé)岬哪褪苄越档?，介入性熱療能夠使腫瘤組織中心部位達(dá)到較高的溫度，腫瘤組織中心部位酸性環(huán)境下熱化療更易誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡〔5〕。大量實(shí)驗(yàn)研究顯示在同樣的時(shí)間、濃度條件下對(duì)肝癌介入熱化療，發(fā)現(xiàn)熱化療療效明顯地高于單純熱療與單純化療栓塞之和，機(jī)制考慮為熱化療是通過加強(qiáng)凋亡相關(guān)基因的表達(dá)來完成的。

1.3 介入熱化療能夠增強(qiáng)化療藥的細(xì)胞毒性 熱療通過抑制腫瘤細(xì)胞的DNA多聚酶、連接酶活性，導(dǎo)致DNA、RNA合成障礙抑制腫瘤生長(zhǎng)，熱療能夠增強(qiáng)某些化療藥物(如蒽環(huán)類、鉑類等)的細(xì)胞毒性〔6〕，使化療藥物與癌細(xì)胞DNA、RNA交聯(lián)增強(qiáng)，致腫瘤細(xì)胞DNA、RNA的修復(fù)受到明顯抑制。

1.4 介入熱化療能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性 反復(fù)化療后腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的多藥耐藥性(MDR)〔7〕容易使化療療效減退并導(dǎo)致化療失敗。腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的耐藥是一個(gè)多基因、多因素的復(fù)雜過程。臨床研究已證明MDR相關(guān)蛋白(MRP)高表達(dá)與MDR和P-糖蛋白(P-gp)有關(guān)。P-糖蛋白是一種ATP酶活性的跨膜泵，能夠?qū)⑦M(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的化療藥物主動(dòng)泵出到細(xì)胞外，并促進(jìn)化療藥外流，使細(xì)胞內(nèi)化療藥物的濃度保持較低水平，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)多種化療藥產(chǎn)生耐藥性。MDR相關(guān)蛋白能隔離細(xì)胞毒性物質(zhì)或?qū)⑵滢D(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，導(dǎo)致化療藥物及其代謝產(chǎn)物的細(xì)胞毒性降低，MRP〔8〕多分布于細(xì)胞膜外，高爾基復(fù)合體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的點(diǎn)狀區(qū)域以及細(xì)胞核內(nèi)。實(shí)驗(yàn)研究證明介入熱化療可以抑制MRP和P-糖蛋白的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的MDR發(fā)生，進(jìn)一步增強(qiáng)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。實(shí)驗(yàn)還證實(shí)，把腫瘤細(xì)胞加熱至42℃以上，持續(xù)2 h左右，能夠增強(qiáng)一些化療藥療效10～100倍。此外，高熱通過抑制DNA/RNA復(fù)制，阻止癌細(xì)胞修復(fù)，從而增加化療療效。

1.5 介入熱化療能夠增強(qiáng)機(jī)體的免疫反應(yīng) 近來研究結(jié)果證實(shí)，熱療不僅具有增強(qiáng)抗腫瘤的療效，還具有增強(qiáng)免疫功能，作用機(jī)制考慮為熱療后腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生變性壞死，其分解產(chǎn)物作為一種抗原刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)，介入熱化療能增加癌細(xì)胞膜流動(dòng)性，使鑲嵌在細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層中的抗原決定簇暴露，從而增加腫瘤細(xì)胞的抗原性。另外，熱療增加免疫細(xì)胞的免疫活性，實(shí)驗(yàn)研究證明體溫升高至40℃以上時(shí)，體液中的淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK)、自然殺傷細(xì)胞(NK)、T淋巴細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞的免疫活性明顯增強(qiáng)，淋巴細(xì)胞增殖明顯提高〔9〕。通過觀察熱療實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)外周血中白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-8和腫瘤壞死因子(TNF)等細(xì)胞因子升高，這些細(xì)胞因子可能刺激腫瘤產(chǎn)生免疫〔10〕。

1.6 介入熱化療能夠抑制腫瘤血管的增生 VEGF是一種特異促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的細(xì)胞因子，研究表明，它與腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。它能促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖;調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡信號(hào)的傳導(dǎo)路徑，對(duì)抗其凋亡過程。介入熱化療能降低腫瘤VEGF合成與分泌〔11〕，破壞與減少腫瘤血管再生，抑制腫瘤血管形成阻止腫瘤生長(zhǎng)〔12〕。

2 介入熱化療的應(yīng)用現(xiàn)狀

介入熱化療療效與腫瘤組織中心溫度和加熱的時(shí)間密切相關(guān)〔13〕，在一定溫度范圍內(nèi)，腫塊中心溫度越高，腫瘤壞死越完全，但溫度過高又可造成正常肝細(xì)胞損傷。當(dāng)腫瘤中心溫度達(dá)到39℃以上時(shí)，溫?zé)岜銜?huì)對(duì)化療藥物發(fā)揮增敏作用，但要達(dá)到溫?zé)釋?duì)癌細(xì)胞的直接殺傷作用，局部溫度一般要在41℃以上并維持30 min以上。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)踐證明癌細(xì)胞凋亡的閾值溫度為41.5～43.5℃，需要持續(xù)30 min左右，當(dāng)局部溫度升高到50℃時(shí)需持續(xù)為6～10 min。當(dāng)局部溫度升高到60～105℃時(shí)，癌細(xì)胞瞬間會(huì)發(fā)生凝固性壞死。吳良浩等〔14〕動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)以43℃左右的溫度持續(xù)加熱20 min左右血管擴(kuò)張血流加快。30 min后血管收縮血流減慢。單純灌注時(shí)間長(zhǎng)于30 min，而同時(shí)做栓塞時(shí)，因?yàn)榭紤]到腫瘤血管收縮會(huì)令栓塞劑進(jìn)入困難，所以時(shí)間不應(yīng)超過30 min。為了探討最佳的灌注溫度，張家興等〔15〕通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明：肝動(dòng)脈灌注溫度55℃時(shí)能引起正常肝組織點(diǎn)灶狀熱凝固壞死，60℃可致靶區(qū)肝組織發(fā)生大片熱凝固壞死。為保證安全，又能達(dá)到溫?zé)岬挠行е委煖囟炔⒛茉鲞M(jìn)化療藥藥效，并考慮到灌注過程中熱量損失，認(rèn)為控制導(dǎo)管流出的溫度在45～50℃之間，對(duì)正常肝組織不產(chǎn)生明顯的損傷，臨床上行介入性熱化療治療肝癌的療效確切，且安全、微創(chuàng)〔16〕。

3 介入熱化療應(yīng)用的藥物

大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐證明，加熱可以提高化療藥物的療效。其中包括常用于肝臟腫瘤治療的藥物如奧沙利鉑(LOHP)、絲裂霉素(MMC)、平陽霉素(PYM)、表阿霉素(EPI)、足葉乙甙(VP-16)等〔17〕。藥物抗癌機(jī)制不同，與溫?zé)釁f(xié)同作用的機(jī)制也不一致。溫?zé)釋?duì)S期瘤細(xì)胞有較強(qiáng)的殺傷作用，對(duì)G1期細(xì)胞也可造成一定的熱損傷，L-OHP對(duì)G1期較有效，MMC對(duì)晚G1期及早S期較敏感，而PYM主要作用于M期和G2期，并對(duì)S-G邊界及G2期有延緩作用，EPI對(duì)細(xì)胞周期的各個(gè)階段均有作用。VP-16可以使細(xì)胞周期阻滯于G2和M期，熱療可以明顯促進(jìn)這一過程。L-OHP可插入DNA鏈中，通過與DNA鏈上的堿基交叉聯(lián)接，在DNA分子內(nèi)形成鉑架橋，從而損害DNA復(fù)制功能使細(xì)胞死亡，溫?zé)峥稍鰪?qiáng)這種分子內(nèi)架橋作用。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)L-OHP在溫度達(dá)到37℃以上時(shí)，隨著溫度的升高，其殺傷癌細(xì)胞的能力也顯著增加〔18〕。MMC在組織中活化后，主要通過與DNA鏈發(fā)生交叉聯(lián)接，破壞DNA的結(jié)構(gòu)，溫?zé)峥纱龠M(jìn)MMC在細(xì)胞內(nèi)的活化反應(yīng)，增進(jìn)其細(xì)胞毒性作用。PYM利用氧分子配對(duì)作用與DNA結(jié)合，引起細(xì)胞DNA斷裂，但PYM引起的細(xì)胞損害一般可以修復(fù)，如加以溫?zé)釀t可阻礙這種修復(fù)功能。EPI主要是插入DNA堿基之間與氨糖呈靜電結(jié)合，阻礙DNA的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制功能，溫?zé)岵粌H可以改變細(xì)胞膜對(duì)這類藥物的通透性，還可降低耐EPI細(xì)胞株耐藥基因MDR的表達(dá)水平〔19〕。因此，恰當(dāng)?shù)剡x擇化療藥與溫?zé)岷嫌每稍鰪?qiáng)對(duì)各期瘤細(xì)胞的殺傷效果。

4 存在問題及展望

TACE與以往的手術(shù)、放療、化療和免疫并列成為癌癥治療的新療法而受到醫(yī)學(xué)界的高度重視。TACE不僅用于無法手術(shù)切除的中晚期肝癌患者，而且還能夠治療肝癌切除術(shù)后微小癌灶及隱形病灶，預(yù)防術(shù)后轉(zhuǎn)移，提供了新的解決方法，在治療學(xué)領(lǐng)域開辟了新的天地〔20〕。另外TACE還可與放療免疫等多種治療方法聯(lián)合，從而進(jìn)一步提高肝癌的治療效果〔21〕。由于加溫設(shè)備及技術(shù)的不斷研發(fā)更新，熱與化療藥、栓塞物間相互影響、相互協(xié)同作用的機(jī)制不斷被闡明，新型化療藥物及改良栓塞材的相繼研發(fā)更新，TACE具有良好的應(yīng)用前景〔22〕，在肝癌及其他腫瘤治療方面，其地位將越來越突出。TACE的優(yōu)勢(shì)決定其逐漸會(huì)成為一項(xiàng)重要的肝癌新輔助治療方法〔23〕。目前對(duì)于介入熱化療治療有效溫度，熱療時(shí)間，化療藥應(yīng)用順序，療程問題還沒有成熟的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)TACE的應(yīng)用順序、治療時(shí)間、化療藥劑量合理組合有待于進(jìn)一步總結(jié)探索，隨著溫?zé)崤c化療藥及栓塞劑間相互影響、協(xié)同作用的機(jī)制不斷被闡明，以及無創(chuàng)測(cè)溫方法、新型化療藥物及熱增敏劑的進(jìn)一步開發(fā)應(yīng)用，無疑將為溫?zé)峄熕幗?jīng)動(dòng)脈灌注治療肝臟腫瘤在臨床應(yīng)用創(chuàng)造更好的條件。

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