蔡 坤， 齊東飛， 侯新偉， 樂穎影

(中國科學院上海生命科學研究院營養(yǎng)科學研究所，上海，200031)

國家自然科學基金重點項目(No.30830050)；國家自然科學基金重大國際合作項目(No.81220108002)

△通訊作者 E-mail: chen1216@fudan.edu.cn

胰淀素表達的調(diào)控及病理意義*

蔡 坤， 齊東飛， 侯新偉， 樂穎影△

(中國科學院上海生命科學研究院營養(yǎng)科學研究所，上海，200031)

胰淀素是2型糖尿病患者胰島淀粉樣沉積的主要成份。胰淀素可誘導胰島β細胞凋亡,促進2型糖尿病發(fā)生發(fā)展。肥胖癥和早期2型糖尿病患者血漿胰淀素水平升高,其機制尚不清楚。鑒于肥胖癥是2型糖尿病的重要危險因子,肥胖癥患者血中脂肪酸、炎癥因子(TNF-α、IL-6、MCP-1等)顯著升高,我們利用小鼠胰島β細胞株MIN6及原代培養(yǎng)小鼠胰島研究了脂肪酸和炎癥因子對胰島β細胞胰淀素表達的調(diào)節(jié)作用及分子機制。發(fā)現(xiàn)脂肪酸、TNF-α、MCP-1能促進胰淀素表達,脂肪酸通過鈣離子動員、PKC激活及蛋白質(zhì)合成上調(diào)胰淀素表達。小鼠喂飼脂肪乳劑后血漿游離脂肪酸水平升高,胰島合成和分泌胰淀素增加。TNF-α通過PKCζ-JNK-AP1、PKCζ-ERK-AP1及 PI3K- NF-κB 相關的信號通路誘導胰淀素表達。MCP-1誘導胰淀素表達的分子機制涉及Ca2+-ERK1/2、PKC-JNK、AP-1相關的信號通路。研究發(fā)現(xiàn),血漿胰淀素濃度在超重/肥胖人群中顯著高于正常體重人群,胰淀素水平與炎癥標志物和代謝綜合征具有很強的相關性。胰淀素與代謝綜合征的相關性獨立于已知的代謝綜合癥危險因子(肥胖、炎癥標志物和胰島素抵抗)。上述結(jié)果提示,在生理情況下,脂肪酸對胰淀素表達的上調(diào)可能有助于其參與代謝穩(wěn)態(tài)的維持;但在長期高脂飲食、肥胖癥等情況下,血中脂肪酸、TNF-α和MCP-1升高可刺激胰淀素合成和分泌,后者可進一步影響胰島細胞功能,促進淀粉樣蛋白沉積,從而促進糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。