王英迪 孫 凱 姜宏宇 *

(吉林省腫瘤醫(yī)院，吉林 長春 130012）

泌尿系統(tǒng)腫瘤中腎癌約占成人惡性腫瘤的3%，僅次于膀胱癌位列第二位。患者就診時約25%～30%已經(jīng)存在遠處轉(zhuǎn)移，腎癌根治術后的患者中腫瘤復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率也在30%～40%，腎癌對放療及化療等治療手段均不敏感，中位生存期為8～12個月，5年存活率僅為2%～3%[1]。目前靶向治療已經(jīng)成為晚期腎癌的首選治療。索拉非尼(sorafenib)作為多靶點生物靶向新藥于2005年被美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準用于晚期腎癌的治療，受到廣泛的臨床關注，該藥由德國拜耳醫(yī)藥保健股份有限和Onyx制藥公司聯(lián)合研制的新型小分子多靶點生物靶向治療新藥，被認為是在晚期腎癌的治療上具有里程碑的意義的，該藥也被美國國家癌癥綜合網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）推薦用于治療晚期腎癌以及腎癌術后復發(fā)的治療，或是腎癌細胞因子、酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治療失敗的二線治療。索拉非尼還對非小細胞肺癌、肝癌、黑色素瘤等惡性疾病具有較好的有效性和安全性。索拉非尼于2006年進入我國，從此開創(chuàng)了中國晚期腎癌靶向治療新時代。

1 索拉非尼治療晚期腎癌的現(xiàn)狀

①標準治療方案，Ratain等[2]對202例轉(zhuǎn)移性腎透明細胞癌的患者進行索拉非尼Ⅱ期臨床療效實驗，患者分為兩組，隨機雙盲給藥，400mg日2次口服，統(tǒng)計結果顯示服用索拉非尼組中無疾病進展生存期為24周，而未服用索拉非尼的對照組中僅為6周。國外學者Escudier等[3]對903例腎細胞癌進行Ⅲ期臨床研究，采用隨機、雙盲安慰劑對照試驗，索拉非尼400mg日2次口服，結果顯示顯索拉非尼顯著延長晚期腎癌患者無進展生存期及和總生存期，依此結論，索拉非尼成為FDA批準的首個治療晚期腎細胞癌靶向藥物。同期在北美國家進行索拉非尼治療晚期腎癌的擴大臨床試驗，觀察晚期腎癌患者2504名，統(tǒng)計結果顯示同上一致的臨床獲益率。隨后，國內(nèi)外學者將該藥廣泛應用于臨床，取得了良好的效果。我國2006年批準臨床上使用該藥，國內(nèi)學者周愛萍等[4]在索拉非尼治療晚期腎癌的開放、多中心、非對照Ⅱ期臨床試驗（ⅡT）中，評價其療效和安全性，觀察病例共計62例晚期腎癌的患者，有5例患者因為不良反應不能夠耐受而退出，統(tǒng)計可評價患者57例，服用方法采用400mg日2次口服，結果顯示臨床獲益率達為84.21%，客觀緩解率達為21%，中位PFS達41周，療效顯著。②索拉非尼增量方案，采用增加劑量提高索拉非尼的療效方案也在臨床觀察階段，增加劑量可以提高藥物的效果，但其不良反應也明顯增多。國外學者Amato等[5]采用遞增方案治療轉(zhuǎn)移性腎癌的Ⅱ期臨床試驗，600～800mg，日2次口服，結果表明患者對索拉非尼具有良好的耐受性，疾病緩解率高達55%，中位PFS 達8.43個月。國內(nèi)學者斯璐等[6]對常規(guī)劑量治療失敗的轉(zhuǎn)移性腎透明細胞癌患者給予增量治療，從每日800mg逐漸增加，最大劑量達1600mg/d，統(tǒng)計結果客觀緩解率達44%，疾病控制率81%。國內(nèi)外學者研究結果提示在部分耐受良好的晚期腎癌患者中可適當增加索拉非尼劑量，從而可提高緩解率及疾病控制率。③以索拉非尼為主的聯(lián)合治療方案，晚期腎癌病情復雜，單一靶向藥物并不能完全殺滅腫瘤。綜合治療往往可以提高治療效果，含有索拉非尼的治療方案一直是臨床研究的熱點，常用的聯(lián)合方案中有索拉非尼聯(lián)合細胞因子、其他靶向藥物及聯(lián)合化療等治療方案，雖然文獻報道有效率明顯提高，但限于統(tǒng)計病例數(shù)少，缺乏系統(tǒng)規(guī)范的標準，未被學術界所明確和統(tǒng)一。

2 索拉非尼抗腫瘤機制

靶向治療已經(jīng)成為當前最熱門的腎細胞癌治療方法，索拉非尼屬于酪氨酸激酶抑制劑類抗腫瘤藥物，主要通過抑制腫瘤細胞內(nèi)的Raf-1、B-Raf絲氨酸和蘇氨酸激酶的活性，阻斷了RAS /RAF /MEK/ERK信號傳導通路，使腫瘤細胞的增殖受到抑制。索拉非尼還具有抑制內(nèi)皮細胞、周細胞的血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)以及血小板衍生生長因子受體(PDGFR)而阻斷腫瘤新生血管的形成[7]。

3 索拉非尼的不良反應

國外文獻報道中顯示，絕大多數(shù)患者對索拉非尼治療有良好的耐受性。與傳統(tǒng)的化療藥物不同，表現(xiàn)為非細胞毒效應，故有著良好的耐受性和依從性，長期服用不會引發(fā)類似服用細胞毒藥物的不良反應。國內(nèi)外文獻對不良反應統(tǒng)計結果不一，主要以皮疹、腹瀉、手足綜合征、疲勞、血壓升高及肝功能損傷等多見。但服用索拉非尼引發(fā)的不良反應通常較輕，通過對癥處理多能緩解，容易控制且多可逆，多數(shù)情況下不需要中斷治療?？偨Y文獻報道不良反應中手足綜合征、腹瀉和高血壓的發(fā)生率顯示國人高于西方人群，但癥狀均可控制，反映出索拉非尼良好的耐受性。高血壓方面，國內(nèi)學者楊琳[8]等總結30例應用索拉非尼治療的晚期腎癌患者，高血壓的發(fā)生率在30%，以輕中度為主，其中88.9%為2級以下，服用降壓藥物大多取得了良好的治療效果。

近年來，靶向藥物的研發(fā)取得了重大突破，已經(jīng)成為治療腫瘤的重要臨床手段。索拉非尼獨特的多靶點的抗腫瘤作用，作為靶向藥物治療晚期腎癌取得了國內(nèi)外學者的一致認可，但腎癌的發(fā)生機制非常復雜，因素眾多，如果單獨使用一種靶向藥物治療腎癌，有效率及生存期都要受到一定的制約，研究如何與索拉非尼聯(lián)合治療腎癌，提高患者的治療效果及生存期限仍是今后研究的重點。

[1]Bell munt J,Montagut C,Albiol S,et al.Present strategies in the treatment of metastatic renal cell carcinoma: an update on molecular targeting agents[J].BJU Int,2007,99(2):274-280.

[2]Ratain MJ,Eisen T,Stadler WM,et al.Phase ⅡPlacebo-controlled randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma[J].J Clin Oncol,2006,24(16):2505-2512.

[3]Escudier B,Eisen T,Stadler WM,et al.Sorafenib in advanced clearcell renal-cell carcinoma[J].N Engl J Med,2007,356(2):125-134.

[4]周愛萍,何志嵩,于世英,等.索拉非尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的臨床試驗[J].中華泌尿外科雜志,2009,30(1):10-14.

[5]Amato RJ,Zhai J,Willis J,et a1.A phaseⅡtrial of intrapatient dose-escalated sorafenib in patients with metastatic renal cell cancer[J].Clin Genitourin,2012,10(3):153-158.

[6]斯璐,馬建輝,周愛萍,等.索拉非尼增量治療轉(zhuǎn)移性腎癌的初步報道[J].中華泌尿外科雜志,2009,30(1):18-20.

[7]張奇夫,汪清,付成,等.索拉非尼治療老年晚期腎癌患者有效性與安全性的初步評價[J].中華泌尿外科雜志,2010,31(1):12-14.

[8]楊琳,丁英俊,石磊,等.索拉非尼在晚期腎癌治療中所致高血壓及其處理[J].腫瘤,2012,32(5):380-383.