陳美麗，白宇

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)的常見(jiàn)病、多發(fā)病，是一種以大腦神經(jīng)元異常放電所致的突然、短暫、反復(fù)發(fā)作的中樞神經(jīng)功能失常為特征的慢性病。認(rèn)知功能是指人們熟練運(yùn)用知識(shí)的能力，包括學(xué)習(xí)新知識(shí)的能力和從豐富的知識(shí)庫(kù)中追憶知識(shí)的能力，如計(jì)算能力、抽象概括能力、判斷事物之間的相似性與差別以及分析和運(yùn)用知識(shí)的能力等[1]。癲癇患者認(rèn)知損害的發(fā)生率為30%～40%[2]，不同程度的認(rèn)知損害嚴(yán)重影響癲癇患者的生活質(zhì)量。導(dǎo)致癲癇患者認(rèn)知障礙的原因是多方面的，包括癲癇自身、治療方式和社會(huì)心理、受教育程度以及家庭關(guān)注等方面。

1 影響認(rèn)知障礙的因素

1.1 癲癇本身的影響

1.1.1 發(fā)病年齡 Hermann等研究表明，兒童期發(fā)病的顳葉癲癇患者的腦白質(zhì)容積較正常兒童明顯減少[3]，說(shuō)明不同起病年齡對(duì)認(rèn)知的影響程度不同，這可能與神經(jīng)系統(tǒng)在不同年齡階段對(duì)認(rèn)知損害的敏感性及相應(yīng)代償功能不同有關(guān)。也有文獻(xiàn)報(bào)道癲癇反復(fù)發(fā)作并不引起腦組織海馬結(jié)構(gòu)的損傷[4]。

1.1.2 癇樣放電 慢波睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)損害患兒的認(rèn)知功能[5]。Austin等認(rèn)為發(fā)作間期癲癇樣放電可引起患者短暫性認(rèn)知損害[6]。但在臨床上癇樣放電對(duì)認(rèn)知功能影響的具體機(jī)制目前尚不明確。

1.1.3 病灶部位 大腦皮層不同部位癲癇病灶引起不同類型的認(rèn)知功能障礙。一般認(rèn)為，額葉癲癇表現(xiàn)為計(jì)劃與執(zhí)行能力下降，枕葉癲癇主要表現(xiàn)為注意力、記憶力的下降，顳葉癲癇常致記憶障礙，以近、遠(yuǎn)期記憶障礙為主。另外，Walpole等研究發(fā)現(xiàn)，顳葉中部癲癇主要損害視覺(jué)辨認(rèn)力，并且顳葉癲癇患者易出現(xiàn)情商與面部識(shí)別表情受損[7]。

1.1.4 發(fā)病頻率、持續(xù)時(shí)間與發(fā)作類型 發(fā)病頻率越高、持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，對(duì)認(rèn)知功能的影響越明顯，有些甚至是不可逆的損害。目前的研究表明，全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作對(duì)于認(rèn)知功能的損害最為明顯，其次為復(fù)雜或簡(jiǎn)單部分性發(fā)作，頻繁的復(fù)雜部分性發(fā)作導(dǎo)致記憶及執(zhí)行能力的下降[8]。

1.1.5 性別差異 Maitland等研究認(rèn)為，女性在陳述性記憶方面占優(yōu)勢(shì)，但隨著年齡增長(zhǎng)而減弱[9]。Bj?rnaes等通過(guò)比較研究認(rèn)為，左側(cè)顳葉癲癇切除術(shù)后女性在言語(yǔ)記憶功能恢復(fù)方面較男性好[10]。有些研究證實(shí)，雌激素對(duì)認(rèn)知有影響。婦女比男性有更好的面孔再認(rèn)，這可能與婦女體內(nèi)的雌激素水平有關(guān)[11-12]。

1.2 治療因素的影響

1.2.1 藥物的影響 抗癲癇藥物是治療癲癇的主要措施，通過(guò)控制癲癇發(fā)作改善認(rèn)知功能，但其本身在控制癲癇發(fā)作的同時(shí)，也導(dǎo)致不同程度的認(rèn)知障礙。第一代抗癲癇藥(AEDs)苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平和苯二氮類用于治療癲癇許多年，已經(jīng)表現(xiàn)出較大的副作用。其中對(duì)認(rèn)知影響明顯的是苯巴比妥。Tonekaboni等研究表明，與繼續(xù)服用者相比，停用苯巴比妥的兒童癲癇患者的總智商有所提高[13]。卡馬西平、丙戊酸鈉與苯妥英鈉對(duì)認(rèn)知影響相似[14]。

相比傳統(tǒng)的抗癲癇藥物，第二代新型抗癲癇藥物對(duì)認(rèn)知功能的影響相對(duì)較輕。非氨脂僅用于難治性癲癇，對(duì)認(rèn)知的影響尚無(wú)系統(tǒng)的研究報(bào)道。加巴噴丁很少影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，甚至在較高劑量或快速加量時(shí)對(duì)認(rèn)知影響也很小。氨己烯酸、左乙拉西坦、拉莫三嗪對(duì)認(rèn)知無(wú)影響。許多資料表明，拉莫三嗪對(duì)兒童和成年癲癇患者的認(rèn)知功能有改善。奧卡西平、噻加賓、普瑞巴林對(duì)認(rèn)知影響輕微[15-16]。唑尼沙胺較少引起嚴(yán)重的認(rèn)知功能損害，目前進(jìn)一步的有關(guān)研究報(bào)道較少。

托吡酯對(duì)癲癇患者神經(jīng)心理的影響受到廣泛關(guān)注。Meador等認(rèn)為，托吡酯對(duì)認(rèn)知功能的損害表現(xiàn)為注意力、記憶力、思考、找詞等方面，并與語(yǔ)言問(wèn)題、嗜睡、精神活動(dòng)減慢以及記憶困難有關(guān)[17]。Baeta等認(rèn)為，托吡酯易損害視覺(jué)運(yùn)動(dòng)技巧[18]。Lee等認(rèn)為，托吡酯對(duì)認(rèn)知功能的損害隨起始劑量、加量速度及合并用藥的增加而加重；但托吡酯對(duì)認(rèn)知損害是可逆的，撤藥或減量后認(rèn)知得以不同程度的恢復(fù)[19-20]。所以托吡酯對(duì)認(rèn)知影響主要與滴定速度、維持時(shí)間、劑量、多重治療以及個(gè)體易感性有關(guān)。

總之，多藥聯(lián)合、大劑量、長(zhǎng)時(shí)程以及血藥濃度超出治療范圍等對(duì)認(rèn)知功能的影響較大。所以臨床上要求我們正確使用抗癲癇藥物，盡量選用控制癲癇發(fā)作的最小劑量且對(duì)認(rèn)知損害輕微的藥物，以達(dá)到最好的療效。

近年來(lái)中醫(yī)藥不斷地被用于治療癲癇，其對(duì)認(rèn)知功能的影響備受關(guān)注。據(jù)研究報(bào)道，丹參、人參等單味中藥提取物對(duì)癲癇大鼠模型認(rèn)知功能的損害有改善作用[21-23]。中藥復(fù)方如愈癇靈顆粒、天冰調(diào)督膠囊能夠提高癲癇大鼠的水迷宮成績(jī)，明顯改善認(rèn)知功能[24-25]，但在臨床方面的研究報(bào)道較少。

1.2.2 手術(shù)的影響 手術(shù)治療主要是針對(duì)難治性癲癇，以顳葉切除術(shù)最為多見(jiàn)。通過(guò)術(shù)前評(píng)估和手術(shù)部位的探測(cè)確定，術(shù)后基本對(duì)認(rèn)知功能有一定的改善。Mary等研究顯示，對(duì)照術(shù)后1年的癲癇患兒，無(wú)論社會(huì)心理、認(rèn)知功能以及家庭功能方面并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的改變[26]。Helmstaedter等研究表明，顳葉切除后有明顯的言語(yǔ)學(xué)習(xí)記憶功能的下降，所以手術(shù)切除灶的位置也影響患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的類型[27]。

1.3 社會(huì)心理因素的影響 受社會(huì)歧視、自我否定、負(fù)面情緒障礙以及對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)不足等，常常嚴(yán)重影響癲癇患者的認(rèn)知功能。良好的家庭環(huán)境、父母正確的教育以及家庭關(guān)愛(ài)可降低患兒的神經(jīng)心理缺陷[28]。

1.4 其他因素的影響 在未有癇性發(fā)作之前，顱內(nèi)原發(fā)的病變就可因部位及性質(zhì)的不同而導(dǎo)致不同程度的認(rèn)知損害，癇性發(fā)作亦可導(dǎo)致繼發(fā)的顱內(nèi)改變，產(chǎn)生進(jìn)一步的認(rèn)知損害。患者受教育程度及情緒因素也對(duì)認(rèn)知功能有很大的影響。另外，不同人群對(duì)認(rèn)知的影響也不同，兒童、孕婦、老人易受到認(rèn)知功能的損害。

2 癲癇患者認(rèn)知障礙可能的發(fā)病機(jī)制

2.1 癇樣放電 癲癇樣放電可以干擾正常神經(jīng)元間的信息傳遞，導(dǎo)致一過(guò)性認(rèn)知損害，也可以改變正常的突觸連接和神經(jīng)回路生長(zhǎng)，導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)間甚至是不可逆的認(rèn)知損害。癇樣放電也導(dǎo)致神經(jīng)元功能紊亂，對(duì)腦組織造成持續(xù)性的損害。

2.2 神經(jīng)元損傷 癲癇發(fā)作伴發(fā)的低氧血癥、高碳酸血癥、興奮性神經(jīng)遞質(zhì)過(guò)度釋放等都會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡和壞死。

2.3 細(xì)胞因子表達(dá)異常 癲癇發(fā)作后均有IL-1和IL-6表達(dá)增加，IL-1系統(tǒng)通過(guò)多種途徑影響認(rèn)知功能。McAfoose等認(rèn)為，IL-1可直接影響海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)(LTP)或神經(jīng)的發(fā)生，引起認(rèn)知功能損害[29]。IL-6主要是通過(guò)影響神經(jīng)發(fā)生和突觸可塑性引起認(rèn)知功能的損害。

2.4 神經(jīng)組織發(fā)育異常、代謝異常以及睡眠障礙 幼年期起病的癲癇可以造成腦組織發(fā)育障礙，高分辨率定量掃描顯示，顳葉癲癇患者腦組織容量小于正常對(duì)照組[3]。PET掃描顯示，發(fā)作間歇期中線部位及顳葉皮質(zhì)腦組織的代謝率低于正常。多種癲癇綜合征可以出現(xiàn)慢波睡眠相持續(xù)癇樣放電，干擾正常睡眠周期的形成，引起認(rèn)知功能的損害[30]。

2.5 神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)異常 主要涉及5-羥色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)。Theodore等研究發(fā)現(xiàn)，在中央顳葉癲癇患者的致灶區(qū)，5-HT與5-HT1A型受體結(jié)合降低，且與組織損傷無(wú)關(guān)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)海馬區(qū)與扣帶回區(qū)5-HT結(jié)合降低的水平影響情緒沮喪的程度[31]。

3 預(yù)防與康復(fù)

減少認(rèn)知損害的措施，首先要控制癲癇的發(fā)作。在進(jìn)行抗癲癇藥物治療時(shí)做到適當(dāng)?shù)募铀幩俣?、控制發(fā)作的最小劑量，單藥治療、盡量避免選用影響認(rèn)知的藥物，同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血藥濃度，將認(rèn)知損害控制在最小范圍。對(duì)于反復(fù)發(fā)作而且藥物治療不理想的癲癇患者，盡早考慮手術(shù)治療。

同時(shí)及早進(jìn)行各種認(rèn)知療法，其中再訓(xùn)練法和補(bǔ)償法是針對(duì)局灶性癲癇患者進(jìn)行的認(rèn)知康復(fù)系統(tǒng)治療。再訓(xùn)練法是為患者設(shè)定訓(xùn)練計(jì)劃，通過(guò)反復(fù)練習(xí)，建立起行為的自動(dòng)性。代償法則避免使用已經(jīng)缺損的認(rèn)知功能，幫助患者使用其他方法加以補(bǔ)償，資料表明這兩種康復(fù)訓(xùn)練均能使癲癇患者的認(rèn)知水平明顯提高。

綜上所述，影響癲癇患者認(rèn)知功能的因素是多方面的，隨著社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，人們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注癲癇患者的身心健康。所以減輕患者的認(rèn)知功能損害對(duì)提高癲癇患者的生活質(zhì)量是至關(guān)重要的。

[1]Fisher RS,Vickrey BG,Gibson P,et al.The impact of epilepsy from the patients'perspective I.Descriptions and subjective perceptions[J].Epilepsy Res,2000,41(1):39-51.

[2]洪震,黃茂盛，王蓓.癲癇患者的認(rèn)知功能狀況分析[J].臨床神經(jīng)電生理學(xué)雜志,2002,11(2):88-90.

[3]Hermann B,SeidenbergM,Bell B,et al.The neurodevelopmental impact of childhood-onset temporal lobe epilepsy on brain structure and function[J].Epilepsia,2002,43(9):1062-1071.

[4]Holtkamp M,Schuchmann S,Gottschalk S,et al.Recurrent seizures do not cause hippocampal damage[J].J Neurol,2004,251(4):458-463.

[5]Scholtes FB,Hendriks MP,Renier WO.Cognitive deterioration and electrical status epilepticus during slow sleep[J].Epilepsy Behav,2005,6(2):167-173.

[6]Austin JK,Dunn DW.Progressive behavioral changes in children with epilepsy[J].Prog Brain Res,2002,135:419-427.

[7]Walpole P,Isaac CL,Reynders HJ.A comparison of emotional and cognitive intelligence in people with and without temporal lobe epilepsy[J].Epilepsia,2008,49(8):1470-1474.

[8]Thompson PJ,Duncan JS.Cognitive decline in severe intractable epilepsy[J].Epilepsia,2005,46(11):1780-1787.

[9]Maitland SB,Herlitz A,Nyberg L,et al.Selective sex differences in declarative memory[J].Mem Cognit,2004,32(7):1160-1169.

[10]Bj?rnaes H,Stabell KE,R?ste GK,et al.Changes in verbal and nonverbal memory following anterior temporal lobe surgery for refractory seizures:effects of sex and laterality[J].Epilepsy Behav,2005,6(1):71-84.

[11]Bengner T,Fortmeier C,Malina T,et al.Sex differences in face recognition memory inpatients with temporal lobe epilepsy,patients with generalized epilepsy,and healthy controls[J].Epilepsy Behav,2006,9(4):593-600.

[12]Li C,Brake WG,Romeo RD,et al.Estrogen alters hippocampal dendritic spine shape and enhances synapticp protein immunoreactivity and spatial memory in female mice[J].Proc Natl Acad Sci USA,2004,101(7):2185-2190.

[13]Tonekaboni SH,Beyraghi N,Tahbaz HS,et al.Neurocognitive effects of phenobarbital discontinuation in epileptic children[J].Epilepsy Behav,2006,8:145-148.

[14]Meador KJ,Loring DW,Moore EE,et al.Comparative cognitive effects of phenobarbital,phenytoin,and valproate in adults subjects[J].Neurology,1995,45:1494-1499.

[15]Chadwick DW,Anhut H,Greiner MJ,et al.International Gabapentin Monotherapy Study Group 945-77.A double-blind trial of gabapentin monotherapy for newly diagnosed partial seizures[J].Neurology,1998,51:1282-1288.

[16]Seo JG,Lee DI,Hwang YH,et al.Comparison of cognitive effects of lamotrigine and oxcarbazepine in epilepsy patients[J].J Clin Neurol,2007,3:31-37.

[17]Meador KJ,Loring DW,Hulihan JF,et al.Differential cognitive and behavioral effects of topiramate and valproate[J].Neurology,2003,60(9):1483-1488.

[18]Baeta E,Santana I,Castro G,et al.Cognitive effects of therapy with topiramate in patients with refractory partial epilepsy[J].Rev Neurol,2002,34(8):737-741.

[19]Aldenkamp AP,Baker G,Mulder OG,et al.A multicenter,randomized clinical study to evaluate the effect on cognitive function of topiramate compared with valproate as add-on therapy to carbamazepine in patients with partial-onset seizures[J].Epilepsia,2005,41(9):1167-1178.

[20]Lee HW,Jung DK,Suh CK,et al.Cognitive effects of low-dose topiramate monotherapy in epilepsy patients:A 1-year follow-up[J].Epilepsy Behav,2006,8:736-741.

[21]索國(guó)玲,唐洪麗,王秀利.丹參對(duì)幼年大鼠癲癇持續(xù)狀態(tài)學(xué)習(xí)記憶及海馬ChAT、AChE活性的影響[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào),2007,26(4):272-274.

[22]張明磊,楊金升,范磊，等.人參皂甙Rd對(duì)慢性顳葉癲癇大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力的影響[J].癲癇與神經(jīng)電生理學(xué)雜志,2010,19(2):65-67.

[23]許明濤,李維,梅昌媧,等.川芎嗪改善癲癇大鼠水迷宮成績(jī)和海馬PS幅度[J].中國(guó)應(yīng)用生理學(xué)雜志,2008,24(2):214-215.

[24]朱百科,李智雄,王凈凈,等.愈癇靈顆粒對(duì)戊四氮致癇大鼠水迷宮成績(jī)的影響[J].癲癇與電生理雜志,2010,l9(1):1-3.

[25]裴林,劉春燕,裴逸然,等.天冰調(diào)督膠囊對(duì)點(diǎn)燃法致癲癇大鼠記憶行為學(xué)改變的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2010,30(19):2809-2810.

[26]Smith ML,Elliott IM,Lach L.Cognitive,psychosocial,and family function one year after pediatric epilepsy surgery[J].Epilepsia,2004,45(6):650-660.

[27]Helmstaedter C,Reuber M,Elger CC.Interaction of cognitive aging and memory deficits related to epilepsy surgery[J].Ann Neurol,2002,52(1):89-94.

[28]Austin JK,Dunn DW,Johnson CS,et al.Behavioral issues involving children and adolescents with epilepsy and the impact of their families:recent research data[J].Epilepsy Behav,2004,5(Suppl 3):S33-S41.

[29]McAfoose J,Baune BT.Evidence for a cytokine model of cognitive function[J].Neurosci Biobehav Rev,2009,33(3):355-366.

[30]Galanopoulou AS,Bojko A,Lado F,et al.The spectrum of neuropsychiatric abnormalities associated with electrical status epilepticus in sleep[J].Brain Dev,2000,22(5):279-295.

[31]Theodore WH,Hasler G,Giovacchini G，et al.Reduced hippocampal 5-HT1A PET receptor binding and depression in temporal lobe epilepsy[J].Epilepsia,2007,48(8):1526-1530.