張 瑜 惠 寧

1.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬上海長(zhǎng)海醫(yī)院，上海 200433；2.上海市第七人民醫(yī)院，上海 200011

米非司酮（Mifepristone，RU486）是由法國(guó)的 Roussel-U-claf公司研制的一種抗孕酮的甾體類藥物，與孕酮受體有極強(qiáng)的親和力，可以競(jìng)爭(zhēng)性地抑制孕激素的作用，在較高劑量時(shí)具有抗皮質(zhì)醇作用。因?yàn)镽U486 抑制排卵，溶解黃體，干擾子宮內(nèi)膜的發(fā)育和功能，誘發(fā)宮頸成熟和增加子宮肌細(xì)胞對(duì)前列腺素的敏感性等作用，在臨床上廣泛應(yīng)用于終止早孕，輔助引產(chǎn)，在生殖領(lǐng)域中的作用顯著。近年來(lái)米非司酮亦試用于避孕和婦科性激素依賴性疾病如子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、功血等的治療，是婦科領(lǐng)域又一突破性進(jìn)展，甚至有學(xué)者認(rèn)為RU486 可以對(duì)抗腫瘤、治療抑郁癥。RU486 對(duì)于功能性子宮出血療效確切，但是其作用的具體病理、生理機(jī)制仍不十分明確。故本文對(duì)RU486 在治療功能失調(diào)性子宮出血中的應(yīng)用及對(duì)子宮內(nèi)膜增生調(diào)節(jié)機(jī)制的研究進(jìn)展綜述如下：

1 米非司酮的藥物動(dòng)力學(xué)

RU486 是一種受體水平甾體類拮抗藥，屬于炔諾酮的衍生物，它與子宮內(nèi)膜受體的親和力是孕酮的5 倍。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，人體孕酮受體的氨基酸有3個(gè)功能區(qū)：轉(zhuǎn)錄活化區(qū)、DNA結(jié)合區(qū)與激素結(jié)合區(qū)[1]。研究發(fā)現(xiàn)，RU486 與孕酮結(jié)合有種屬特異性，人類孕酮受體的激素結(jié)合區(qū)第722 位上的甘氨酸是RU486 結(jié)合與起作用的關(guān)鍵部位[1-2]。在人類糖皮質(zhì)激素受體、人雄激素受體和兔孕酮受體第722 位均為甘氨酸，且均能與RU486 結(jié)合，所以RU486 也具有抗糖皮質(zhì)激素的作用[3]。因?yàn)轶w內(nèi)皮質(zhì)激素濃度要高出孕酮1 000 多倍，所以RU486 的治療劑量主要表現(xiàn)為抗孕酮效應(yīng)，只有在大劑量時(shí)才表現(xiàn)為抗糖皮質(zhì)激素作用。RU486 口服吸收快，生物利用度為60%，1 h后達(dá)峰值，其后24～48 h內(nèi)穩(wěn)定在2.5 μmol/L水平，穩(wěn)態(tài)血藥濃度高，在體內(nèi)因?yàn)榘胨テ陂L(zhǎng)，約34 h，消除較為緩慢，但不會(huì)有蓄積作用。有研究發(fā)現(xiàn)，血清轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-α1-酸性糖蛋白 （AAG）能調(diào)節(jié)米非司酮血清藥代動(dòng)力學(xué)[4]。RU486 進(jìn)入人體后生成具有生物學(xué)活性的代謝產(chǎn)物，其藥物作用顯示出劑量相關(guān)性。

2 米非司酮對(duì)子宮內(nèi)膜的復(fù)雜影響

在靈長(zhǎng)類動(dòng)物及人類，米非司酮隨著機(jī)體激素水平的不同和用藥劑量的不同對(duì)子宮內(nèi)膜表現(xiàn)的作用是不同的。給切除卵巢的猴子投予雌激素及低劑量 [0.1 mg/（kg·d）]米非司酮，缺乏孕激素的條件下，可以引起子宮內(nèi)膜早期的分泌轉(zhuǎn)化反應(yīng)，顯示出孕激素的作用。而給予0.5 mg/（kg·d）米非司酮，則導(dǎo)致子宮內(nèi)膜萎縮，伴隨子宮內(nèi)膜間質(zhì)致密化[5]。在人類絕經(jīng)前,低劑量米非司酮表現(xiàn)有抗子宮內(nèi)膜增殖的作用，而大劑量米非司酮導(dǎo)致不同程度的子宮內(nèi)膜增生[6]。絕經(jīng)后婦女應(yīng)用雌激素和每日100～200 mg的米非司酮，可以觀察到子宮內(nèi)膜呈分泌反應(yīng)。然而另一組給予米非司酮和孕激素，米非司酮表現(xiàn)經(jīng)典的孕激素拮抗劑的作用。

2.1 抗子宮內(nèi)膜增生作用

Ioffe等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞系EM4 及子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系RL-95-2 的培養(yǎng)基分別加入米非司酮2 d后，3H胸腺嘧啶脫氧核苷含量顯著下降，提示了兩種細(xì)胞系的生長(zhǎng)在米非司酮的作用下明顯被抑制。月經(jīng)期開(kāi)始每日服用低劑量米非司酮（2 mg或5 mg）4個(gè)月的婦女，子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖標(biāo)記物ki67 表達(dá)降低[7]。米非司酮能對(duì)抗子宮內(nèi)膜增生的可能機(jī)制有如下幾點(diǎn)：

2.1.1 對(duì)子宮內(nèi)膜的直接作用

2.1.1.1 受體水平對(duì)孕酮有拮抗作用 通過(guò)拮抗作用，子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的DNA合成明顯減少，使得子宮內(nèi)膜局部合成雌激素水平降低，延緩內(nèi)膜發(fā)育以及抑制孕酮誘導(dǎo)的分泌活性等，干擾子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)發(fā)育[8]。

2.1.1.2 孕酮受體介導(dǎo)的非競(jìng)爭(zhēng)性抗雌激素作用 雖然米非司酮不能與雌激素競(jìng)爭(zhēng)受體，但是它能對(duì)抗雌激素誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜增生，這種作用被稱為非競(jìng)爭(zhēng)性抗雌激素作用。已知人類的孕激素受體有A、B這兩種亞型，之前有研究認(rèn)為米非司酮與A亞型結(jié)合可以抑制其與B亞型受體的結(jié)合，從而導(dǎo)致雌激素受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄抑制，表現(xiàn)出對(duì)抗雌激素作用[9]。

2.1.1.3 誘導(dǎo)凋亡作用 米非司酮通過(guò)抑制細(xì)胞因子基因調(diào)節(jié)物NF-κB的活性，抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞系EM42 的生長(zhǎng)。RT-PCR方法檢測(cè)到凋亡基因Bax表達(dá)水平升高，而B(niǎo)cl-2 表達(dá)水平下降[10]，提示米非司酮可以誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜細(xì)胞壞死及凋亡。

2.1.1.4 引起子宮螺旋動(dòng)脈萎縮 已有多項(xiàng)研究顯示，RU486可干擾子宮組織內(nèi)環(huán)境的平衡及影響子宮內(nèi)膜局部血管的生成及其正常的生理功能，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生被抑制。有報(bào)道提出應(yīng)用米非司酮后,子宮螺旋動(dòng)脈出現(xiàn)萎縮，繼而子宮內(nèi)膜血供不足，從而細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制[11]。

2.1.1.5 下調(diào)子宮內(nèi)膜雌孕激素受體，減弱雌孕激素對(duì)子宮內(nèi)膜增殖的作用 在使用免疫組化法觀察到米非司酮可以下調(diào)雌孕受體的表達(dá)蛋白水平的表達(dá)[12]。劉華等[13]觀察小劑量米非司酮治療子宮肌瘤對(duì)子宮內(nèi)膜的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)連續(xù)口服小劑量米非司酮子宮內(nèi)膜以增殖期變化為主，內(nèi)膜的雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）表達(dá)水平處于早、中增殖期水平。

2.1.2 對(duì)卵巢的作用

10 mg/d或更大劑量的米非司酮可抑制人卵泡生長(zhǎng)[14]。干擾黃體生成素（LH）峰是抑制排卵的主要機(jī)制之一。抑制素B是卵巢顆粒細(xì)胞分泌的一種重要多肽激素，它在卵泡晚期能抑制卵泡刺激素（FSH）的分泌。在月經(jīng)第10 天或第11 天，單次應(yīng)用10 mg米非司酮，能抑制機(jī)體血液循環(huán)中的抑制素B和FSH的濃度，這提示米非司酮對(duì)卵巢有著直接的作用。Heikinheimo等[15]研究認(rèn)為，在卵泡期，當(dāng)卵泡直徑＜11 mm時(shí)，米非司酮主要作用部位是卵巢。反之，當(dāng)卵泡直徑＞11 mm時(shí)，它的抗促性腺激素作用則更明顯。所以米非司酮可以通過(guò)影響凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)水平，干擾卵泡的正常生長(zhǎng)和卵巢的正常功能。米非司酮還能引起卵泡閉鎖，尤其在晚期卵泡時(shí)，它是造成顆粒細(xì)胞凋亡的主要原因之一。隨著米非司酮停藥時(shí)間的延長(zhǎng)，不同組別凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)和顆粒細(xì)胞凋亡指數(shù)的下降不同，這一點(diǎn)說(shuō)明米非司酮抑制卵巢功能在一定程度上是可逆的，但屬于時(shí)間依賴性。

2.1.3 對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸的作用

近年研究發(fā)現(xiàn)，RU486 還可以與下丘腦、垂體生殖調(diào)節(jié)區(qū)域的神經(jīng)元的孕激素受體相結(jié)合，并且以劑量依賴方式激活下丘腦-垂體軸，在其大劑量時(shí)還能同時(shí)作用于垂體和下丘腦，而在較小劑量時(shí)僅作用于垂體。研究顯示在雌激素存在的條件下，米非司酮會(huì)以劑量依賴方式作用于垂體，從而抑制促性腺釋放激素（GnRH）誘導(dǎo)的LH和FSH的作用[16]。婦女連續(xù)使用2 mg或5 mg RU486，血雌二醇水平會(huì)明顯下降[17]，而服用5 mg/d或10 mg/d米非司酮?jiǎng)t能減少LH峰所必需的雌激素水平[18]。這個(gè)作用可能是對(duì)卵巢的直接作用，還可能因?yàn)長(zhǎng)H、FSH峰的衰減對(duì)下丘腦垂體性腺軸的作用。子宮內(nèi)膜受異常性激素水平作用，從而影響子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)。

2.2 “雌激素樣”作用

米非司酮對(duì)鼠和兔子的子宮內(nèi)膜表現(xiàn)出雌激素樣作用，這與不同動(dòng)物物種，不同的生長(zhǎng)年齡，給予藥物的不同有關(guān)。對(duì)未成熟老鼠，米非司酮能顯著地增加其子宮重量。相反，對(duì)切除卵巢和腎上腺的老鼠，米非司酮不改變其子宮重量，不引起子宮內(nèi)膜組織學(xué)變化[12]。

在人體米非司酮呈現(xiàn)的作用有很大的劑量依賴性[12]。每日服用50 mg長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的患者子宮內(nèi)膜形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為發(fā)育的不同步性，子宮內(nèi)膜腺體大小形態(tài)不一，且腺上皮類型為混合型,其中還可見(jiàn)分泌相,其間質(zhì)形態(tài)也是多樣化的，主要表現(xiàn)為間質(zhì)細(xì)胞致密，有絲分裂現(xiàn)象多見(jiàn)，顯示了一種無(wú)對(duì)抗性雌激素的狀態(tài)。然而無(wú)最后結(jié)論性的證據(jù)表明子宮內(nèi)膜異常增生。有些患者為了治療不能手術(shù)的腦脊膜瘤，每日應(yīng)用200 mg高劑量米非司酮并長(zhǎng)期服藥，被報(bào)道服藥期間陰超提示子宮內(nèi)膜增厚，其中一個(gè)患者發(fā)展為子宮內(nèi)膜息肉而一些患者的子宮內(nèi)膜病理為高度增生[19]。一名Cushing綜合征的女性患者，服用米非司酮12個(gè)月，每日400 mg，超聲和MRI表明子宮內(nèi)膜顯著增厚，組織學(xué)提示單純性子宮內(nèi)膜增生，而非不典型增生，子宮內(nèi)膜異常增生提示米非司酮治療的停止[11]。子宮內(nèi)膜異常增生在服用低劑量米非司酮的患者中也被觀察到。接受米非司酮5～10 mg，6個(gè)月治療子宮肌瘤的患者中，觀察到有28%患者子宮內(nèi)膜存在單純性子宮內(nèi)膜增生[20]。這個(gè)數(shù)據(jù)不斷被重新評(píng)估，在服用10 mg米非司酮的患者中25%的發(fā)生率已經(jīng)被證實(shí)，5 mg組沒(méi)有患者發(fā)生子宮內(nèi)膜增生[21]。

米非司酮導(dǎo)致的“雌激素樣作用”是與米非司酮長(zhǎng)期拮抗孕酮相關(guān)，在子宮內(nèi)膜無(wú)孕激素保護(hù)，并長(zhǎng)期暴露于無(wú)對(duì)抗性雌激素環(huán)境時(shí)，子宮內(nèi)膜不斷增生[22]。這種米非司酮導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生的危險(xiǎn)性需要進(jìn)一步研究，尤其對(duì)于小劑量米非司酮的長(zhǎng)期使用。

目前在應(yīng)用米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、更年期功血、肌腺癥、腦膜瘤等疾病時(shí)，需要長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)治療。然而怎樣使用最低有效劑量的米非司酮達(dá)到最佳治療的效果，一直是所有臨床醫(yī)生關(guān)心的問(wèn)題，應(yīng)注意避免在治療中增加子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)性。

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