王 堅(jiān) 黃繩武

浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江杭州 310053

消化性潰瘍是消化系統(tǒng)的多發(fā)疾病，雖然在不同國(guó)家、地區(qū)的發(fā)病率存在差異，但它仍是全球性的常見疾病。人群中患病率高達(dá)5%～10%[1]，大約每10個(gè)人中就有1人患過(guò)消化性潰瘍。有資料報(bào)道，消化性潰瘍占國(guó)內(nèi)胃鏡檢查人群的10.3%～32.6%，該病可見于任何年齡，以20～50歲居多，男性多于女性[（2～5）∶1]，臨床上十二指腸潰瘍多于胃潰瘍，兩者之比約為3∶1[2]。目前臨床應(yīng)用的治療消化性潰瘍藥品有H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、黏膜保護(hù)劑、抗酸劑和中藥制劑等。近年來(lái)，對(duì)于消化性潰瘍藥物新劑型的開發(fā)研究已取得了豐碩的成果，脂質(zhì)體制備技術(shù)、滲透泵技術(shù)等應(yīng)用到新劑型的開發(fā)中，開創(chuàng)了消化性潰瘍藥物新劑型研究的新紀(jì)元。本文就近幾年國(guó)內(nèi)外消化性潰瘍藥物的新劑型，包括定位釋藥劑型、速釋劑型、緩控速釋藥劑型等作一概述。

1 口服定位釋藥劑型

口服定位給藥系統(tǒng)是指能使藥物在胃腸道的特定部位釋放的給藥系統(tǒng)。主要利用胃腸道局部pH值及制劑的物理化學(xué)性質(zhì)、制劑在胃腸道的轉(zhuǎn)動(dòng)機(jī)制等生理學(xué)特性，制備的胃內(nèi)滯留制劑是近幾年來(lái)比較熱門的一類新型釋藥系統(tǒng)。

1.1 胃漂浮片制備及應(yīng)用

胃漂浮片又稱漂浮給藥系統(tǒng)、胃內(nèi)滯留片或水動(dòng)力平衡系統(tǒng)。目前，胃漂浮釋藥系統(tǒng)中，單元?jiǎng)┬驮谖概趴者^(guò)程中，藥物不是全部滯留于胃中，就是全部排空，因此藥物在吸收過(guò)程中個(gè)體差異較大；多單元?jiǎng)┬椭械奈⒘Ｔ谖钢袦p少因單元釋藥系統(tǒng)局部藥物濃度過(guò)高引起的局部刺激和避免單元系統(tǒng)控制不好時(shí)引起的藥物突釋。近年來(lái)，單元?jiǎng)┬秃投鄦卧幬飩鬟f系統(tǒng)（如漂浮微球）都已應(yīng)用于消化性潰瘍藥物中。

胃漂浮片的制備工藝與普通片基本相同，但是胃漂浮片成型后要求具有漂浮性能和滯留作用，所以制備盡量采用干粉末直接壓片或干法制粒壓片，濕法制粒壓片不利于片劑應(yīng)用時(shí)的水化滯留。周建平等[3]將主藥和各輔料在30℃下干燥2 h，過(guò)80目篩，按處方比例均勻混合，過(guò)60目篩，采用10 mm淺凹沖頭，以4 kg/cm壓力直接壓制而成。壓片力的大小及制備過(guò)程中干燥時(shí)間的長(zhǎng)短會(huì)對(duì)片劑的漂浮性能產(chǎn)生影響。壓力太大，使制劑的密度增大，則片子的漂浮性受到影響；干燥時(shí)間會(huì)影響起漂的快慢和持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短。

對(duì)于多單元?jiǎng)┬偷闹苽?，魏郁?mèng)等[4]采用溶劑擴(kuò)散揮發(fā)法，以低毒的乙醇和乙醚為混合溶劑，乙基纖維素（EC）為載體材料，選擇治療消化性胃潰瘍的H2受體拮抗劑鹽酸雷尼替?。≧H）為模型藥物，制備成RH中空微球，從而達(dá)到提高藥物穩(wěn)定性，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，提高療效的目的。Chio等[5]通過(guò)離子膠凝法制備成含氣（CO2）漂浮小球，考察不同產(chǎn)氣劑對(duì)漂浮小球性質(zhì)的影響。實(shí)驗(yàn)表明，CaCO3作產(chǎn)氣劑的漂浮小球與NaHCO3作產(chǎn)氣劑的漂浮小球相比較，具有更光滑的表面結(jié)構(gòu)和更大的凝膠強(qiáng)度，而且其含量幾乎不影響藥物的釋放。Sato等[6-7]通過(guò)乳劑揮發(fā)法制備漂浮微球。實(shí)驗(yàn)表明，增大HPMC的含量，漂浮時(shí)間將下降，釋藥加快。粒徑500～1 000 μm的微球漂浮性能比粒徑＜500 μm的微球好。Atyabi等[8]將離子交換樹脂引入胃漂浮給藥系統(tǒng)中負(fù)載藥物的碳酸氫鹽，與胃酸性介質(zhì)相接觸后產(chǎn)生CO2使樹脂漂浮，可通過(guò)給荷藥樹脂顆粒包一半透膜，延長(zhǎng)胃漂浮時(shí)間。

趙秋生等[9]將泮托拉唑鈉、枸櫞酸鉍鉀、替硝唑組成復(fù)方，制成胃漂浮片，減少患者服藥種類，提高患者用藥的順應(yīng)性；延長(zhǎng)藥物在胃內(nèi)的滯留時(shí)間，提高對(duì)幽門螺旋桿菌的根除率，減少耐藥性，降低復(fù)發(fā)率。地稔用于治療胃、十二指腸潰瘍合并上消化道出血，其止血功效顯著。翟小玲[10]等制備地稔總酚胃內(nèi)漂浮片，可延長(zhǎng)藥物在胃中滯留時(shí)間，改善藥物吸收，提高藥物的生物利用度，其中抗?jié)冏饔帽容^明顯。李健[11]將新疆阿魏制備成適宜于口服治療消化性潰瘍的胃內(nèi)漂浮片，提高了藥物生物利用度。。

1.2 輔料的選擇

胃漂浮片骨架材料的選擇是保持制劑長(zhǎng)時(shí)間滯留的關(guān)鍵因素之一，制備過(guò)程中最主要的問(wèn)題是親水性凝膠的選擇。樸洪澤等[12]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明胃漂浮片的羥丙甲基纖維素（HPMC）用量占總質(zhì)量的30%以上時(shí)，較易形成凝膠骨架；低黏度HPMC、起泡劑中含有NaHCO3有利于漂浮片的溶蝕。目前常用的親水性凝膠主要有纖維素類高分子材料，如羥丙甲基纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、羧甲纖維素鈉等，也有選用一些非纖維素類材料如瓊脂和硬脂酸等。其中，國(guó)內(nèi)外制備胃內(nèi)滯留漂浮型緩控釋制劑的研究報(bào)道，大都采用HPMC或其不同黏度混合應(yīng)用，用量一般為處方量的20%～75%。Kar等[13]用HPMC、瓜耳膠、碳酸氫鈉和卡波姆壓制成非崩解型的胃漂浮片，體外釋放實(shí)驗(yàn)表明藥物的釋放行為遵從零級(jí)釋放。Baumgartner等[14]發(fā)現(xiàn)親水凝膠材料分子量不同，吸水膨脹能力不同，大分子量的親水凝膠材料吸水膨脹的速度更快，而小分子量的親水凝膠材料只有增加含量才能加快水化膨脹的速度。Rogue等[15]篩出最適于制備胃漂浮片的HPMC材料，分別是MethocelE4M、F4M、K15M和K100M。此外添加微晶纖維素可以使載藥量增加。

2 口服速效固體劑型

口服速釋固體制劑有分散片、滴丸等，泛指服用后能快速崩解或快速溶解的固體制劑。分散片崩解迅速、分散狀態(tài)好、縮短了起效時(shí)間，提高了藥物的溶出速度，具有快速、方便、療效可靠的特點(diǎn)，值得臨床推廣應(yīng)用。滴丸其表面積大、對(duì)胃腸刺激小、服用方便，且對(duì)其主要成分的研究與質(zhì)量控制已達(dá)分子水平，發(fā)展非常迅速。

2.1 分散片

分散片（dispersibletablets）系指在水中能迅速崩解均勻分散的片劑，可以將分散片含于口腔中吮服或吞服，也可以加水分散后口服。張偉晶等[16]按處方比例稱取主藥、可壓型淀粉、微晶纖維素、L-HPC，混合均勻，以一定濃度的HPMC水溶液為黏合劑制軟材，24目篩制粒，40℃干燥3 h，18目篩整粒，最后加入0.5%硬脂酸鎂，以及部分崩解劑，充分混合后，用15 mm沖頭壓片。每片含主藥0.6 g，崩解劑內(nèi)外加的比例為 1∶1。

李予等[17]觀察枸櫞酸莫沙必利分散片在消化性潰瘍治療中的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，枸櫞酸莫沙必利分散片聯(lián)合鋁碳酸鎂、泮托拉唑鈉腸溶膠囊在消化性潰瘍的治療中，3 d內(nèi)噯氣、反酸、腹脹癥狀緩解率優(yōu)于枸櫞酸莫沙必利片，7 d和14 d后兩組癥狀改善有效率及潰瘍愈合率無(wú)明顯差異，表明兩者對(duì)潰瘍都有較好的療效，但枸櫞酸莫沙必利分散片較枸櫞酸莫沙必利片起效更快，能更早、有效地緩解消化性潰瘍的癥狀。

2.2 滴丸

滴丸是在中藥丸劑的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的，藥物以分子、膠體或超細(xì)狀態(tài)的高分散體在基質(zhì)中存在，進(jìn)人體內(nèi)后可以被迅速吸收，具有速效、高效等優(yōu)點(diǎn)[18]。對(duì)于滴丸的制備，王軍[19]通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)法得出最佳處方以 PEG6000∶PEG4000（2.5∶1）為混合滴丸基質(zhì)，液體石蠟為冷凝液，藥物與基質(zhì)配比為1∶4；最佳工藝：藥液溫度95℃，冷凝液溫度 10℃，滴速50滴/min，滴頭內(nèi)外徑為1.2、1.4 mm。

復(fù)方丹參滴丸主要成分為丹參，一方面具有刺激胃壁細(xì)胞分泌黏液減輕胃黏膜損傷，增加黏膜血流，抑制迷走神經(jīng)興奮，降低胃運(yùn)動(dòng)，減少黏膜損傷，抗氧化和減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載，誘發(fā)內(nèi)源性前列腺素的合成和釋放，對(duì)胃酸的分泌產(chǎn)生影響，有利于潰瘍愈合的作用。另一方面可以改善胃黏膜血供，能促進(jìn)細(xì)胞再生和胃黏膜愈合[20]。張玲玲等[21]經(jīng)過(guò)研究表明復(fù)方丹參滴丸聯(lián)用奧美拉唑、滅滴靈、阿莫西林治療老年性胃潰瘍，胃潰瘍根除率優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法，且潰瘍根除率明低于對(duì)照組；對(duì)照組幽門螺桿菌根除率小于治療組幽門螺桿菌根除率，兩組胃腸道不良反應(yīng)亦較少，且癥狀輕。

3 緩/控釋劑型

緩/控釋制劑作為第三代藥物制劑，能明顯降低藥物的不良反應(yīng)。維持較長(zhǎng)時(shí)間的體內(nèi)藥物有效濃度，克服頻繁給藥的弊端，減少用藥的總劑量，從而大大提高患者服藥的順應(yīng)性。目前關(guān)于緩控釋制劑的研究正在引起人們的重視。

3.1 緩釋片

聶中越[22]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)硫酸慶大霉素緩釋片無(wú)明顯副作用，在胃內(nèi)滯留作用時(shí)間長(zhǎng)，用藥次數(shù)少，服用方便，對(duì)幽門螺桿菌的治療具有優(yōu)勢(shì)，對(duì)消化性潰瘍、慢性胃炎患者癥狀的緩解，胃黏膜病變的改善均顯示較好的效果。

法莫替?。‵AM）是第3代H2受體拮抗藥，用于治療胃、十二指腸潰瘍以及其他急性胃腸道疾病，具有對(duì)胃黏膜H2受體親和力高、效果好、不良反應(yīng)少、患者耐受性好、不影響其他藥物代謝等特點(diǎn)，臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛。但FAM在胃腸道內(nèi)吸收不完全，生物利用度僅有40%～50%，t1/2約為7 h，需要每日2次給藥[23-24]。李玉珍等[25]采用生物黏附材料卡波姆、HPMC，將其制成生物黏附緩釋片，每13小時(shí)給藥1次，延長(zhǎng)FAM在胃腸道的停留時(shí)間，增加藥物與小腸上皮細(xì)胞的接觸，從而提高藥物生物利用度。

3.2 控釋片

湯韌等[26]將法莫替丁制成脈沖滲透泵控釋片，具有速釋效果的。法莫替丁作為滲透泵半透性包衣膜上的致孔劑和藥物速釋部分，晚上服藥后，至胃酸分泌到高峰時(shí)，在酸性環(huán)境溶解后快速釋出起效；利用滲透泵恒速釋藥的特點(diǎn)，片芯內(nèi)的藥物在滲透壓的推動(dòng)下，通過(guò)致孔劑留下的孔道，恒速釋放，避免普通制劑口服后血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，降低不良反應(yīng)，減少服藥次數(shù)，提高藥物的治療效果和患者的依從性。

4 其他劑型

4.1 脂質(zhì)體

蘭索拉唑（Lansoprazole）是一種新型的抑制胃酸分泌的藥物，在降低潰瘍復(fù)發(fā)率、保護(hù)和促進(jìn)胃黏膜潰瘍愈合等方面具有良好的作用，臨床上廣泛用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎等的治療。目前臨床上蘭索拉唑只有口服制劑，無(wú)法滿足所有患者的順應(yīng)性，同時(shí)，由于蘭索拉唑的不穩(wěn)定性[27]，制備工藝復(fù)雜，制備其他劑型有一定的難度[28]。周臻等[29]通過(guò)將藥物包封于脂質(zhì)體中，添加十八胺，制得了較穩(wěn)定的脂質(zhì)體注射劑。該制備工藝簡(jiǎn)單，滿足了不能口服給藥患者的臨床用藥。

4.2 腸溶片

雷貝拉唑鈉（Sodium Rabeprazole）腸溶片是一種質(zhì)子泵抑制劑，可抑制體內(nèi)H+/K+-ATP酶的活性和酸的分泌，同時(shí)可殺滅胃幽門螺桿菌。它對(duì)質(zhì)子泵的抑制速度快于其他同類產(chǎn)品，臨床主要用于胃酸增多癥、胃及十二指腸潰瘍的治療[30]。

4.3 脂微球載體制劑

前列地爾脂微球載體制劑（Lipo PGE1）是指將前列地爾（Alprostsdil）封入直徑為0.2 μm的脂微球中，通過(guò)脂微球的載體特性，將藥物運(yùn)送到病變部位，實(shí)現(xiàn)靶向性治療，其具有持續(xù)性和高效性及高度用藥安全性[31]。Lipo PGE1不僅能促進(jìn)消化道黏液分泌、保護(hù)消化道黏膜，還可以改善局部血液循環(huán)，促進(jìn)肉芽組織增生，直接促進(jìn)十二指腸內(nèi)碳酸氫鹽的分泌，進(jìn)而抑制餐后血清胃泌素的增加。對(duì)于老年人消化道潰瘍及并發(fā)有血黏度增高的心腦疾病患者，前列地爾有效率高于奧美拉唑和其他質(zhì)子泵抑制劑[32]。

5 展望

抗消化潰瘍藥已有多年的臨床應(yīng)用及研究，從抗酸藥到最新的質(zhì)子泵抑制劑，從單一用藥到聯(lián)合用藥，使消化性潰瘍的治愈率大大提高、復(fù)發(fā)率顯著降低，同時(shí)也使某些難治性潰瘍得以根治，而隨著現(xiàn)代藥用輔料和制劑新技術(shù)的發(fā)展，消化性潰瘍藥在制備工藝、處方篩選、新劑型等方面仍有較大的發(fā)展空間。此外，需要進(jìn)一步解決的問(wèn)題是如何提高消化性潰瘍藥物的生物利用度，進(jìn)一步降低消化性潰瘍的復(fù)發(fā)率以及長(zhǎng)期用藥的安全性。今后的研究除了要進(jìn)一步開發(fā)新的藥物劑型之外，尋找效果好、毒性又小的藥用輔料是當(dāng)務(wù)之急。新的抗?jié)兯幍陌l(fā)展，將會(huì)在人們治愈潰瘍病和防止?jié)儚?fù)發(fā)方面發(fā)揮更大的作用。

[1]姚宏昌.消化性潰瘍研究的若干進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué)：臨床決策論壇版，2010，31（5）：8-10.

[2]中華消化雜志編委會(huì).消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范建議[J].中華消化雜志，2008，28（7）：447-450.

[3]周建平，王翔.沙利度胺胃漂浮片的研制[J].吉林醫(yī)學(xué)，2010，31（3）：321-323.

[4]魏郁夢(mèng)，趙領(lǐng)，于明安.鹽酸雷尼替丁中空緩釋微球的制備及其特性[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2007，27（11）：1548-1553.

[5]Choi BY，Park HJ，Hwang SJ，et al.Preparation of alginate beads for floating drug delivery system effect of CO2gas-forming agents[J].Int J Pharm，2002，239（1/2）： 81-91.

[6]Sato Y，Kawashima Y，Takeuchi H，et al.In vivo evaluation of riboflavin-containing microballoons for floating controlled drug delivery system in healthy humans[J].Int J Pharm，2004，275（1/2）：97-107.

[7]Sato Y，Kawashima Y，Takeuchi H，et al.In vivo evaluation of riboflavin-containing microballoons for floating controlled drug delivery system in healthy human volunteers [J].J Controll Release，2003，93（1）：39-47.

[8]Atyabi F，Sharma HL，Mohammad HAH，et al.In vivo evaluation of a novel gastric retentive formulation based on ion exchange resins[J].J Contrll Release，1996，42（2）：105-113.

[9]趙秋生，劉珠，揚(yáng)劫.復(fù)方泮托拉唑鈉胃內(nèi)漂浮片體外對(duì)幽門螺桿菌抑殺作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].河北醫(yī)藥，2007，29（5）：502.

[10]翟小玲，倪健，谷雨龍.地稔總酚胃內(nèi)漂浮片制備工藝的研究[J].中國(guó)中藥雜志，2008，33（1）：31-34.

[11]李健.新疆阿魏微囊漂浮片生產(chǎn)工藝的研究[D].烏魯木齊：新疆醫(yī)科大學(xué)，2009.

[12]樸洪澤，林文輝，李翠芳，等.輔料因素對(duì)胃漂浮片的制備及漂浮能力的影響[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，25（2）：89-94.

[13]Kar M，Reddy MS.Design and in vitro evaluation of floating drug delivery system for an antipsychotic agent：a technical report[J].PDA J Pharm Sci Technol，2006，60（6）：389-394.

[14]Baumgartner S，Smid Korbar J，Vrecer F，et al.Physical and technological parameters influencing floating properties of matrix tablets based on cellulose ethers[J].Stp Pharma Sci，1998，8（5）：285-290.

[15]Rouge N，Cole ET，Doelker E，et al.Screening of potentially floating excipients for minitablets[J].Stp Pharma Sci，1997，7（5）：386-392.

[16]張偉晶，車鑫，費(fèi)大龍.銀杏達(dá)莫分散片的制備及處方優(yōu)化[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，19（10）：1251-1252.

[17]李予，王曉艷，沈守榮.枸櫞酸莫沙必利分散片在消化性潰瘍治療中的療效觀察[J].臨床消化病雜志，2008，20（2）：110-112.

[18]南莉莉，張斌.中藥滴丸劑研究現(xiàn)狀及發(fā)展前景[J].上海醫(yī)藥，2009，30（10）：460-462.

[19]王軍.正交實(shí)驗(yàn)法優(yōu)選左羥丙哌嗪滴丸的處方及制備工藝[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，26（1）：9-12.

[20]康英，王育紅，智麗敏，等.復(fù)方丹參滴丸的臨床新應(yīng)用[J].臨床薈萃，2005，20（10）：596-597.

[21]張玲玲，余毅，何惠平.復(fù)方丹參滴丸聯(lián)用奧美拉唑、阿莫西林、滅滴靈治療老年性胃潰瘍的療效研究[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2010，8（13）：31.

[22]聶中越.硫酸慶大霉素緩釋片治療慢性淺表性胃炎及消化性潰瘍的臨床療效觀察[J].廣東藥學(xué)，2001，11（1）：31-32.

[23]鄭敏，周世文，湯建林.復(fù)方法莫替丁咀嚼片人體藥動(dòng)學(xué)研究[J].中國(guó)藥房，2007，18（26）：2035.

[24]王世萍，何海霞.法莫替丁咀嚼片的人體生物等效性研究[J].中國(guó)藥房，2004，15（8）：487.

[25]李玉珍，陳日來(lái)，李衡梅，等.法莫替丁生物黏附緩釋片的體外釋放研究[J].中國(guó)藥房，2008，19（10）：738-740.

[26]湯韌，劉輝.法莫替丁脈沖控釋片的研制[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2007，26（10）：1196-1198.

[27]Albin K，F(xiàn)ranc V.Preformulation investigation of the novel proton pump inhibitor lansoprazole [J].Drug Development and Industrial Pharmacy，2000，26（7）：781-783.

[28]Toshihiro S，Norio K，Hiroshi I，et al.Formulation study for lansoprazole fast-disintigrating tabletⅡ：effect of triethyl citrate on the quality of the products[J].Chem Pharm Bull，2003，51（9）：1029-1035.

[29]周臻，鄧英杰.蘭索拉唑脂質(zhì)體的制備及性質(zhì)考察[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，25（2）：81-84.

[30]孫忠實(shí).質(zhì)子泵抑制劑的新突破-雷貝拉唑[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2003，38（4）：307-309.

[31]白麗娜，周曼，李月紅.前列地爾脂微球載體制劑的藥理作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào)，2008，22（1）：47-50.

[32]朱文成，楊水生.前列腺素E1治療老年人消化性潰瘍30例[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2000，19（3）：212.