梁 昂 高宏凱（審校）

武警總醫(yī)院普外科，北京 100039

Ghrelin與能量代謝的關(guān)系

梁 昂△高宏凱▲（審校）

武警總醫(yī)院普外科，北京 100039

Ghrelin是一種新近被公認(rèn)的具有促進(jìn)食欲和脂肪生成性質(zhì)的胃激素，體重降低與空腹血漿Ghrelin升高相關(guān)，并且他們之間的關(guān)系與血清瘦素水平和嚴(yán)重肥胖的2型糖尿病患者息息相關(guān)。本研究探討Ghrelin水平的變化與能量代謝的關(guān)系，有助于認(rèn)識 Ghrelin 應(yīng)用于臨床的可能性。

Ghrelin；能量代謝；糖尿病

△新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院2009級在讀碩士研究生

▲通訊作者

Ghrelin是日本國立循環(huán)器病中心Kojima M等1999年發(fā)現(xiàn)的一種多肽，是GH促泌素受體的內(nèi)源性配體[1-2]，而且是重要的促食欲激素[3-5]，這就是現(xiàn)在被提及的Ghrelin細(xì)胞或Gr細(xì)胞。

1 Ghrelin的表達(dá)分布

1.1 Ghrelin的合成與分布

Ghrelin是由28個氨基酸組成的多肽，具有強(qiáng)生長激素釋放活力，Ghrelin主要由胃底泌酸腺的X/A樣細(xì)胞生產(chǎn)，但是下丘腦也有生產(chǎn)[1]。

1.2 Ghrelin受體

一般認(rèn)為，Ghrelin通過與細(xì)胞表面相應(yīng)的GHS-R結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。GHS-R屬于G蛋白藕聯(lián)受體，分為Ia和Ib兩型。GHS-R Ia是Ghrelin的功能性受體，是受體功能的主要形式，其mRNA主要在垂體表達(dá)，在下丘腦弓狀核、腹內(nèi)側(cè)核、漏斗部也有表達(dá)，而甲狀腺、胰腺、脾、心肌和腎上腺也存在低水平的表達(dá)；GHS-R Ib是Ghrelin的非功能性受體，其mRNA在多種組織中廣泛表達(dá)，無生物學(xué)活性。Ghrelin與GHS-R Ia結(jié)合后，主要激活磷脂酶C、磷酸肌醇、蛋白激酶C、有絲分裂原活性蛋白激酶等信號通路發(fā)揮相應(yīng)的效應(yīng)[6]。

1.3 Ghrelin的分泌與進(jìn)食

血漿Ghrelin分泌呈一定的日間節(jié)律性，在凌晨2點(diǎn)升至最高，之后逐漸下降，至上午9點(diǎn)時降至最低，此節(jié)律與瘦素相同。趙岫等報道血漿Ghrelin濃度在餐前升高近2倍，而在餐后20 min開始下降，40 min下降明顯，至餐后2 h下降最明顯，早餐后較基礎(chǔ)值平均下降54%，中餐后平均下降40%，晚餐后平均下降34%，而延長空腹時間則血漿Ghrelin濃度明顯增高，此分泌曲線與胰島素分泌曲線相反，且GH不影響Ghrelin的分泌；生長抑索及其類似物則可降低Ghrelin的水平[6]。

2 Ghrelin的生理功能

2.1 Ghrelin對消化系統(tǒng)的影響

Ghrelin在消化道遇有許多功能性作用， 如促進(jìn)胃酸分泌，調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動，保護(hù)消化道黏膜等[7]。

2.1.1 Ghrelin對胃腸功能和胃酸分泌的影響 根據(jù)Masuda等[8]發(fā)現(xiàn)小鼠靜脈內(nèi)注射Ghrelin所出現(xiàn)的胃的收縮反應(yīng)，和 Asakawa等[9]觀察到腹膜內(nèi)或心室內(nèi)給予Ghrelin可以使大鼠攝食后l h和2 h的食物殘留量減少，表明Ghrelin可以加快胃排空。Depoortere等[10]研究表明Ghrelin和Ghrelin激動劑，生長激素釋放肽6（GHRP-6）可以加快小鼠和大鼠的胃排空。Ghrelin的刺激作用較GHRP-6更強(qiáng)，且Ghrelin的作用呈劑量依賴性。

在人體中Ghrelin同樣存在增強(qiáng)胃排空的作用，Murray等[11]進(jìn)行了一項隨機(jī)、雙盲、交叉驗，研究了Ghrelin對糖尿病胃輕癱患者胃排空的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ghrelin增強(qiáng)了糖尿病胃輕癱患者的胃排空。Ghrelin之所以能夠加速人體胃腸道排空是通過Ghrelin在下丘腦PVN與神經(jīng)肽Yl受體和CRFI受體結(jié)合發(fā)揮的胃腸動力的中樞調(diào)節(jié)作用[12]。

2.1.2 Ghrelin對胃黏膜的影響 Ghrelin通過內(nèi)源性一氧化碳和完整的感覺神經(jīng)介導(dǎo)完成了對酒精所致的急性胃黏膜損傷的保護(hù)作用[13]。腹膜內(nèi)給予Ghrelin后，Ghrelin可能通過相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮抗炎作用，從而減少了胃黏膜損傷面積，增加胃血流量，使損傷區(qū)腫瘤壞死因子mRNA表達(dá)下調(diào)[14]。

2.2 Ghrelin對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響

2.2.1 Ghrelin對生長激素分泌的影響 Ghrelin最初是作為生長激素促分泌受體的內(nèi)源性配體在大鼠胃內(nèi)發(fā)現(xiàn)的[12]。事實上，特別是在空腹?fàn)顟B(tài)下，不論是在嚙齒動物中還是人體中Ghrelin都是一種強(qiáng)GH受體釋放劑[15-18]。

2.2.2 Ghrelin對瘦素和胰島素分泌的影響 動物研究證明瘦素可以上調(diào)Ghrelin表達(dá)，但是在人體研究中無明顯作用。胰島素和Ghrelin分泌呈負(fù)相關(guān)，其機(jī)制可能為胰島素直接或間接作用于胃底X/A樣細(xì)胞，抑制Ghrelin的合成與分泌；或者作用于下丘腦胰島素受體，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)血糖和非酰化脂肪酸水平，從而影響Ghrelin的合成與分泌[19]。

2.3 Ghrelin對攝食和能量平衡的影響

飽滿感激素經(jīng)由受體呈現(xiàn)在下丘腦的弓形核，它影響一種反應(yīng)機(jī)制，這種機(jī)制能夠控制能量納入。這些受體位于分解代謝的阿黑皮素（POMC）和合成代謝的與蛋白（NPY/AgRP）神經(jīng)元相關(guān)的神經(jīng)肽Y/A。分解代謝的神經(jīng)元可被瘦素（leptin）和胰島素（insulin）激活，亦可被位于遺傳缺損的leptin信號肽抑制?；貞?yīng)leptin時，POMC被分裂成黑皮質(zhì)素，這種受體存在于腦部可自主調(diào)節(jié)食物攝入。合成代謝的神經(jīng)元可被Ghrelin激活，也可被leptin和insulin抑制。這就解釋了Ghrelin的促食效應(yīng)以及l(fā)eptin和insulin產(chǎn)生誘導(dǎo)飽滿感的作用性。這些反應(yīng)機(jī)制和其他反應(yīng)機(jī)制共同調(diào)節(jié)食物攝入的平衡和能量代謝。

2.4 Ghrelin對糖代謝的影響

冼雄輝等[20]應(yīng)用體外培養(yǎng)的方法，觀察Ghrelin對3T3-L1 成熟脂肪細(xì)胞糖代謝的影響，結(jié)果表明基礎(chǔ)狀態(tài)及胰島素刺激下，Ghrelin均促進(jìn)3T3-L1脂肪細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，且呈劑量相關(guān)性，說明 Ghrelin 可能激活胰島素信號通路促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。

2.5 Ghrelin對脂類代謝的影響

Ghrelin是近期發(fā)現(xiàn)的促進(jìn)食欲和脂肪囤積的胃激素，當(dāng)胃部缺少食物時就會被感應(yīng)。給嚙齒動物中樞或外周持續(xù)輸注Ghrelin會引起脂肪含量增加，而且這種作用不依賴于攝食和體重的增加。在肥胖人群中，飽滿感調(diào)節(jié)機(jī)制被擾亂，leptin和insulin水平很高但是Ghrelin水平很低，Ghrelin水平相對于瘦人處于低水平。非侵襲性的方法用于治療肥胖例如通過運(yùn)動降低體重，藥物治療（如：奧利司他）和節(jié)食，通常無法達(dá)到長時間的體重減輕。這被考慮是因為Ghrelin水平的上升和leptin、insulin水平的降低，從而導(dǎo)致體重減少之后發(fā)出強(qiáng)促食信號。在節(jié)食期間血漿Ghrelin水平上升，發(fā)出促進(jìn)食欲的信號，這就是肥胖者節(jié)食失敗的原因。

肥胖患者最好采用肥胖癥治療手術(shù)治療，手術(shù)治療遠(yuǎn)比其他方法能有效保持體重減少，減少多余體重高達(dá)50%～70%。相比較于限制性手術(shù)，接受胃轉(zhuǎn)流手術(shù)的患者饑餓感更少，自動的少食并減少攝入高卡路里的食物。這說明不僅是單靠縮小胃容量，還靠術(shù)后Ghrelin水平的降低達(dá)到的效果。胃轉(zhuǎn)流手術(shù)后，主要生產(chǎn)Ghrelin的胃部也可以接受空腹?fàn)顟B(tài)。

3 Ghrelin與2型糖尿?。═2DM）胃轉(zhuǎn)流手術(shù)

2型糖尿病發(fā)病率在全世界呈流行性上升趨勢，促使人們竭力找到更有效治療這種慢性病的方法。至今，沒有藥物能夠根治2型糖尿病，藥物治療的控制力差同時還伴有慢性并發(fā)癥，但是最近的發(fā)現(xiàn)提示肥胖癥患者在接受肥胖癥手術(shù)之后能夠長時間保持血糖穩(wěn)定，這對治療這種全球性疾病這能提供了新的機(jī)會。Buchwald 等[21]對22 094名接受胃腸轉(zhuǎn)流手術(shù)治療肥胖癥的2型糖尿病患者進(jìn)行meta分析發(fā)現(xiàn)術(shù)后他們的糖尿病完全治愈率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過80%。還有學(xué)者研究證明與單獨(dú)用藥物治療相比，經(jīng)過減肥手術(shù)的2型糖尿病患者只存在很少與糖尿病相關(guān)并發(fā)癥并且長期有效控制肥胖有明顯效果[22-23]。

在我國手術(shù)治療2型糖尿病處于起步階段[24]，其機(jī)制可能是手術(shù)前由食物刺激誘導(dǎo)的胰島素拮抗因子在轉(zhuǎn)流后不產(chǎn)生或少產(chǎn)生，從而使2型糖尿病的胰島素拮抗現(xiàn)象減少或消失[25]。手術(shù)之所以能夠治療2型糖尿病，與術(shù)后胃腸道激素和胰島素的變化相關(guān)，這些激素與胰島素構(gòu)成“腸-胰島素軸”。Ferchak等[26]在2004年回顧文獻(xiàn)時發(fā)現(xiàn)有6項回顧性研究提示Ghrelin水平在RYGBP術(shù)后下降，有4項回顧性研究提示Ghrelin水平在減肥術(shù)后不變，還有1項研究提示Ghrelin水平在RYGB術(shù)后增加。

大部分專家認(rèn)為，Ghrelin是能量平衡的重要決定因子，是外周分泌的促食欲激素作用于表達(dá)可測的每餐水平變化的關(guān)鍵因素[27]。但就目前研究現(xiàn)狀而言，還存在很多理論上難以解釋的地方[28]。減肥式胃轉(zhuǎn)流手術(shù)主要適用于國外肥胖癥患者，既往研究也是主要針對國外肥胖人群，而在中國開展的胃轉(zhuǎn)流手術(shù)的治療目的是糖尿病，不是肥胖癥，所以Ghrelin的變化對中國式胃轉(zhuǎn)流手術(shù)治療非肥胖型2型糖尿病的影響具有很大的研究價值和發(fā)展空間。

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R349.6

A

2095-0616（2012）05-42-03

首都醫(yī)學(xué)發(fā)展科研基金項目（2010022）。

2012-02-22）