李葉枚 馬春成 高文英 龍建安

全球每年新發(fā)原發(fā)性肝癌病例約為56.4萬例。高達(dá)80%～90%的肝癌患者同時伴有肝硬化。肝癌是高侵襲性的惡性腫瘤，由于早期癥狀不明顯導(dǎo)致多數(shù)患者就診較晚，而在確診時往往已屬中晚期，只有10%～30%患者能夠接受根治性切除手術(shù)，整體預(yù)后很差，平均存活時間僅為3個月左右。

高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)是一種體外無創(chuàng)性破壞體內(nèi)腫瘤的技術(shù)，是利用高能量超聲波在靶區(qū)內(nèi)產(chǎn)生的高溫、空化作用“切除”腫瘤，而對鄰近肝臟組織基本無損傷[1]。經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是一種對不能進(jìn)行肝癌切除術(shù)的姑息性治療方法。由于肝癌患者的血供主要來自肝動脈和門靜脈，而TACE治療僅能栓塞供應(yīng)肝癌的肝動脈血流，因而不能完全殺滅肝癌細(xì)胞。為此，研究以HIFU聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的聯(lián)合治療方法，并觀察其在治療中晚期肝癌中的療效。

1 資料與方法

1.1 病例資料

2006年7月至2010年9月間，我院腫瘤科收治65例TNM分期為Ⅱ～Ⅳ期的肝癌患者，隨機(jī)分為HIFU+TACE治療組33例，單純TACE治療組32例。其中33例HIFU+TACE組患者中，男性23例，女性10例；年齡31～77歲, 平均年齡為55歲；Ⅱ期患者10例，III期患者15例，IV期患者8例。32例TACE組患者中，男性24例，女性8例；年齡28～69歲, 平均年齡為53歲；Ⅱ期患者9例，III期患者16例，IV期患者7例。全部肝癌患者均依據(jù)可靠的肝癌標(biāo)志物、影像學(xué)資料或肝穿刺病理檢查確診。兩組中的Ⅱ期肝癌患者均合并肝硬化、或為切除術(shù)后復(fù)發(fā)不能再進(jìn)行手術(shù)切除。其中肝功能為child-pugh C級、有門靜脈或腔靜脈癌栓的均不納入研究范圍。

兩組患者隨訪時間為3～24個月，最少隨訪為2次，最多者已隨訪為10次。隨訪截止日期為2011年6月底。

1.2 方法

1.2.1 實施方法

治療前一晚行腸道準(zhǔn)備，術(shù)前保留尿管，左肝腫瘤患者術(shù)前停留胃管，插管全麻，滿意后位于肝右葉膈頂腫瘤患者需注入人工胸水，患者取右側(cè)臥位或俯臥位，采用 B超外探頭初步定位，了解腫塊大小、邊界、回聲、與周圍組織的關(guān)系，將所需治療的層面移至消融機(jī)的焦點(diǎn)區(qū)域。采用點(diǎn)累積方式治療，即由點(diǎn)到線，由線到面，由面到體逐點(diǎn)掃描固化的方式。發(fā)射時間為150～300 ms，間隔時間為300～600 ms，單點(diǎn)次數(shù)5～8次。全部腫瘤患者均一次完成治療。

1.2.2 HIFU術(shù)

采用重慶海扶公司生產(chǎn)的Jc型高強(qiáng)度聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)。氣管插管靜脈全身麻醉，3.5 MHz診斷B超實時監(jiān)控，治療頻率為0.8 MHz和1.6 MHz，功率為250～400 W，焦距135 mm，直線掃描方式治療，治療時間為436～8955 s。

1.2.3 TACE治療

利用Seldinger技術(shù)經(jīng)股動脈、腹主動脈到肝動脈進(jìn)行數(shù)字減影血管造影；然后根據(jù)腫瘤血供情況行超選，用40% 碘油10～30 ml+平陽霉素8 mg+PVA顆?；蛎髂z海棉栓塞腫瘤血管，甚至完全栓塞。單純TACE組的治療：32例患者TACE治療1～3次，平均2.3次；每次間隔3～4周。

1.2.4 HIFU聯(lián)合TACE組的治療

33例患者均行TACE和HIFU交替治療。先行1～2次TACE治療(平均1.5次)，2～3周后再行1次HIFU治療(平均1次)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

AFP及生存率計量資料以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組參數(shù)采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，療效比較用Ridit分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能情況

HIFU及TACE術(shù)前后肝功能各分級比較無顯著性差異。說明TACE術(shù)后配合HIFU治療對正常肝臟損傷小，不會引起或增加肝功能的損害(見表1)。

表1 兩組治療前、治療后肝功能情況

2.2 兩組治療前后AFP情況

TACE術(shù)前后血清AFP水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t＝3.51，P＜0.05)，TACE+HIFU前后血清AFP水平下降更加明顯，兩組對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t＝2.08，P＜0.05)，且有大部分患者在聯(lián)合治療后AFP完全降至正常，并維持較長時間(見表2)。

2.3 兩組治療后生存率情況

HIFU+TACE組6月生存率為96.96%，9月生存率為87.87%，1年生存率為75.75%，2年生存率為51.21%；TACE組6月生存率為68.74%，9月生存率為62.5%，1年生存率為46.87%，2年生存率為25.00%；兩組對比有顯著性差異(t＝22.84，P＜0.05)，說明TACE配合HIFU治療能明顯延長患者的生存期。且從表中可以看出，分期越早，效果越好，生存期越長(見表3)。

表3 兩組治療后生存率情況(%)

表2 兩組治療前、治療后血清AFP水平情況(例)

3 討論

目前，肝切除術(shù)是治療肝癌最廣泛應(yīng)用的方法[2]。但由于原發(fā)性肝癌80%以上在肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生，肝臟功能已經(jīng)嚴(yán)重受損，發(fā)現(xiàn)時大部分患者已屬中晚期，且90%以上的肝癌患者已沒有手術(shù)指征，勉強(qiáng)行切除術(shù)反而會加快病情的發(fā)展，或切除后復(fù)發(fā)的肝癌患者無再次手術(shù)機(jī)會或拒絕再次手術(shù)；肝癌對化療和放療不敏感[3]，故而需要創(chuàng)傷少、治療效果較佳的治療手段的出現(xiàn)。

TACE是肝癌最常用的治療方法，采用碘油等栓塞劑栓塞肝癌主要供血的肝動脈，誘導(dǎo)腫瘤缺血壞死；同時，采用化療藥物增加殺滅腫瘤的效果。但肝癌由肝動脈和門靜脈雙重血供，尤其是大肝癌的周邊部分血供主要是門靜脈；肝癌細(xì)胞對化療不甚敏感。因而多數(shù)研究認(rèn)為TACE難以完全殺滅肝癌細(xì)胞，難以改善不能手術(shù)切除中晚期肝癌患者的生存[4]。雖然至今肝癌根治切除術(shù)仍是首選治療手段，但手術(shù)易引起機(jī)體免疫力下降和腫瘤細(xì)胞播散入血，增加術(shù)后轉(zhuǎn)移灶發(fā)生的概率，遠(yuǎn)期效果并不太理想[5]。

HIFU是通過體外低密度的超聲波在腫瘤靶區(qū)聚焦，聚焦點(diǎn)的溫度達(dá)到65～120 ℃，使腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死，而對腫瘤周圍的正常組織基本無損傷，同時被滅活的腫瘤組織作為腫瘤抗原，激發(fā)人體產(chǎn)生抗腫瘤抗體，起到后續(xù)免疫抗腫瘤效應(yīng)，這兩方面的作用猶如一把無創(chuàng)外科刀而達(dá)到治療目的[6]。HIFU治療原發(fā)性肝癌可增強(qiáng)機(jī)體的抗癌免疫力，治療中晚期肝癌患者使機(jī)體免疫處于相對穩(wěn)定狀態(tài)[7]。曹瑋等[8]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)HIFU治療后患者外周血自然殺傷細(xì)胞的百分率明顯升高，且接近健康人水平；自然殺傷細(xì)胞的殺傷活性也有明顯上升。黃耀等[9]通過比較HIFU和TACE治療原發(fā)性肝癌對患者免疫功能的影響發(fā)現(xiàn)，HIFU治療原發(fā)性肝癌為非侵入性的治療方法，對患者免疫功能有改善作用，較TACE治療能延長生存時問，提高生存率。莊興俊等[10]通過高強(qiáng)度聚焦超聲聯(lián)合肝動脈介入化療治療45例中、晚期肝癌的臨床研究發(fā)現(xiàn)，HIFU聯(lián)合TACE治療能提高中、晚期肝癌的療效，未增加不良反應(yīng)。

相關(guān)研究表明，HIFU與TACE聯(lián)合治療肝癌可以明顯提高HIFU破壞腫瘤的效果，這可能是TACE極大減少了腫瘤的血供，減少了HIFU治療區(qū)的熱量損失，使靶區(qū)溫度更容易上升至完全殺死腫瘤細(xì)胞。因此，HIF聯(lián)合TACE治療肝癌可優(yōu)勢互補(bǔ)，HIFU以較小的能量達(dá)到完全“切除”腫瘤的目的，縮短了治療時間，提高了治療效果。有報道表明，HIFU聯(lián)合TACE治療晚期肝癌患者的療效明顯優(yōu)于單純TACE[11]。但以上文獻(xiàn)報道或綜述的是2006年以前HIFU應(yīng)用于臨床的結(jié)果，為獲得更好的聲通道，減少肋骨聚焦性能的影響，減少皮膚燒傷的概率，有部分患者是在肋骨切除后再行TACE聯(lián)合HIFU治療。近年來，隨著技術(shù)的進(jìn)步，特別是治療頭改進(jìn)，使不切除肋骨行HIFU治療大肝癌成為可能。

觀察結(jié)果表明，即使不切除肋骨，在不能手術(shù)切除的中晚期肝癌患者治療中HIFU聯(lián)合TACE的治療療效明顯高于單純TACE治療。治療后血清AFP水平明顯降低，患者的生存時間顯著延長，提高了生存率，且對肝功能無明顯影響。HIFU治療是對不能夠進(jìn)行手術(shù)切除中晚期肝癌患者的一種有效及有廣泛應(yīng)用前景的微創(chuàng)外科治療方法。研究顯示，分期越早預(yù)后越好，術(shù)后生存期越長，故HIFU有望成為因合并肝硬化、肝功能不良或術(shù)后復(fù)發(fā)而不能行切除術(shù)的早中期肝癌患者的一種有效的微創(chuàng)外科治療方法。

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