張石革

（北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，北京積水潭醫(yī)院藥劑科，北京100035）

血小板(Platelet，PLT)是骨髓中成熟細(xì)胞巨核細(xì)胞胞漿脫落的結(jié)構(gòu)，每日產(chǎn)生的數(shù)量相當(dāng)于每升血液中增加35×109個(gè)，其壽命為7 ～14 d。血小板計(jì)數(shù)明顯減少，可致出血；但血小板計(jì)數(shù)過(guò)度增多、激活和聚集性增加，形態(tài)和功能方面改變，可致血栓性和動(dòng)脈粥樣硬化等疾病。在動(dòng)脈壁不平滑（損傷、管腔狹窄、閉塞、痙攣）、動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊破裂基礎(chǔ)上的血小板黏附或聚集，是血栓形成而致心肌梗死、心房纖顫、肺栓塞、缺血性腦卒中等缺血事件的始動(dòng)因素。為此，對(duì)抗血栓治療的首要原則是對(duì)抗血小板凝集，減少血小板活化、聚集后所形成的血栓骨架。

1 抗血小板藥的作用類別與機(jī)制

抗血小板藥(Antiplatelet agent)通過(guò)抑制血小板的各種功能、活化和聚集而發(fā)揮作用，用于防治血栓性疾病。作用類別主要包括：

1.1 環(huán)氧酶抑制劑（Cyclooxygenase inhibitor）

阿司匹林可抑制血小板環(huán)氧酶，阻止血小板合成的前列腺素（PGI）及血栓素的釋放，從而具有強(qiáng)烈的抗血小板聚集作用。用于血小板增多、血液呈高凝狀態(tài)或血栓疾病的一、二級(jí)預(yù)防[1]。

1.2 二磷酸腺苷受體拮抗劑（Adenosine diphosphate receptor antagonists）

二磷酸腺苷（ADP）存在于血小板細(xì)胞內(nèi)的高密度顆粒內(nèi)，當(dāng)血小板發(fā)生凝聚反應(yīng)時(shí)被釋放，通過(guò)血小板膜上的ADP 受體對(duì)血小板的形狀以及生物學(xué)行為產(chǎn)生影響，進(jìn)一步加速血小板的凝聚過(guò)程。血小板膜上ADP 受體有3 種，即P2Y1、P2Y12 和P2X1。P2Y1 存在于血小板和血管內(nèi)皮細(xì)胞，而P2Y12 僅存在于血小板膜上，因此，P2Y12拮抗劑可抑制血小板聚集而不影響ADP 介導(dǎo)的血管反應(yīng)。目前，臨床使用的P2Y12 拮抗劑有噻氯匹定、氯吡格雷、阿那格雷、普拉格雷、替拉格雷和西洛他唑。

噻氯匹定和氯吡格雷對(duì)ADP 尤其是內(nèi)源性ADP 釋放誘導(dǎo)的血小板Ⅰ相和Ⅱ相聚集均有特異的強(qiáng)力抑制作用，且為不可逆反應(yīng)，對(duì)其他血小板誘導(dǎo)劑所引起的血小板聚集也有抑制作用。噻氯匹定抑制ADP 誘導(dǎo)的血小板GPⅡb/Ⅲa受體纖維蛋白原結(jié)合部位的暴露，從而降低血小板的聚集性。同時(shí)，能降低血小板黏附性，延長(zhǎng)出血時(shí)間，對(duì)血液凝固和纖溶活性無(wú)影響。噻氯匹定抑制血小板的作用在服藥后24 ～48 h 才能顯現(xiàn)，因此需要迅速抗血小板作用時(shí)，噻氯匹定是無(wú)效的。但氯吡格雷服后起效快，服后3 h 血藥濃度即可達(dá)血漿峰值。

普拉格雷為第3 代抗血小板藥兼血液稀釋劑，為一種前藥，在體內(nèi)經(jīng)過(guò)代謝后形成活性分子與血小板P2Y12受體結(jié)合而發(fā)揮抗血小板聚集的活性，起效快，活性代謝物達(dá)峰時(shí)間僅30 min[2]，單劑量60 mg 頓服1 h 后對(duì)血小板聚集抑制率（IPA）達(dá)80%。用于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的血栓事件，包括急性冠脈綜合征（ACS）、不穩(wěn)定型心絞痛（Unstable angina）、非ST 段抬高的心肌梗死（NSTEMI）、ST 段抬高的心肌梗死（STEMI）和經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（PCI）。

其他特異性P2Y12 的二磷酸腺苷受體拮抗劑包括替格雷洛（Ticagrelor）和坎格雷洛（Cangrelor），正處于Ⅱ期臨床研究，替格雷洛作用獨(dú)特且可逆，1 日需服2 次，且可引起呼吸困難等不良反應(yīng)。

1.3 整合素受體阻斷劑（Platelet integrin receptor blocker）或 血 小 板 膜 糖 蛋 白 受 體 （GP Ⅱb/Ⅲa） 拮 抗 劑（Blood platelet glocoprotein GPIIb/IIIa receptor inhibitor）

血小板膜上的整合素受體具有多態(tài)性，分為αⅡbβ3、α2β1、α5β1、α6β1、αvβ3等亞型，依賴于血小板整合素構(gòu)象變化細(xì)胞信號(hào)雙向跨膜傳遞，對(duì)血小板的活化、黏附、聚集、釋放過(guò)程發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。其中，αⅡbβ3即GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑為最重要的整合素受體，與血小板聚集、血栓形成的機(jī)制密切相關(guān)。Ⅱb/Ⅲa受體是血小板聚集的最后共同途徑。GPⅡb/Ⅲa 受體桔抗劑抑制纖維蛋白原與血小板膜表面受體GPⅡb/Ⅲa的結(jié)合而發(fā)揮作用。受體GPⅡb/Ⅲa被阻斷，阻礙血小板相互結(jié)合并聚集成團(tuán)，即阻斷血小板聚集的最后共同通路[3]，抑制多種途徑誘導(dǎo)血小板的聚集。與任何血小板聚集抑制劑、溶栓劑及導(dǎo)致低凝血酶原血癥或血小板減少的藥物合用均可加重出血的危險(xiǎn)。目前臨床上應(yīng)用的GPⅡb/Ⅲa拮抗劑可分為3 類：?jiǎn)慰寺】贵w如阿昔單抗（Abciximab）；非肽類抑制劑有替羅非班（Tirofiban）、拉米非班（Lamifiban）；合成肽類抑制劑如依替巴肽（Eptifibatide）等[4]。阿昔單抗系基因工程技術(shù)制備重組鼠-人嵌和抗體，可阻斷GPIIb/IIIa 受體和抑制血小板聚集。

1.4 磷酸二脂酶抑制劑（Phosphodiesterase inhibitor）

雙嘧達(dá)莫（潘生丁，Dipyridamole）可通過(guò)激活血小板環(huán)磷腺苷（cAMP）如腺苷、前列腺素，或抑制磷酸二酯酶對(duì)cAMP 的降解作用，使血小板內(nèi)cAMP 濃度升高而產(chǎn)生抗血小板作用。雙嘧達(dá)莫僅作為輔助抗血小板藥，價(jià)格便宜，常與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用。

1.5 血小板腺苷環(huán)化酶刺激劑（Adenosine cyclase stimulant）

主要激活腺苷環(huán)化酶的水平，抑制血小板的聚集，藥物有肌苷、前列環(huán)素、依洛前列素和西卡前列素。

1.6 血栓烷合成酶抑制劑（Thromboxane inhibitor）

奧扎格雷鈉（Ozagrel sodium）可選擇性抑制血栓烷合成酶，抑制血栓烷A2（TXA2）的產(chǎn)生和促進(jìn)前列腺素（PGI2）的產(chǎn)生，改善兩者之間的平衡，抑制血小板的聚集和減輕血管痙攣，改善大腦局部缺血時(shí)的微循環(huán)和能量代謝障礙。

目前，臨床常用的抗血小板藥具有局限性，主要表現(xiàn)為：①抗血小板作用需進(jìn)一步增強(qiáng)；抑制血小板聚集達(dá)50%以上持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，抗血小板藥及活性代謝物在血漿達(dá)峰時(shí)間宜快，增加IPA。②抗血小板藥的有效活性代謝物達(dá)到血漿有效藥物的穩(wěn)態(tài)濃度尚需數(shù)日，不適于急性血栓治療。③抗血小板藥具有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，與出血成為一對(duì)天生的矛盾，因此，藥品不良反應(yīng)宜更小，尤其是降低出血和消化道黏膜損傷的風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)藥物間的相互作用宜少。

2 抗血小板藥臨床應(yīng)用的簡(jiǎn)評(píng)

抗血小板藥在ACS、急性心肌梗死（AMI）、缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、PCI 及外周動(dòng)脈病的一、二級(jí)預(yù)防中，具有不可替代的、舉足輕重的作用。國(guó)際上有關(guān)抗血小板藥的循證醫(yī)學(xué)的隨機(jī)、雙盲、多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）非常之多，包括CERU、PCI-CURE、CLASSICS、CHARISMA、CREDIO、ARMYDA、ESPS-2、MATCH、TASS、ESPRIT、CAPRIE 等在心腦血管系統(tǒng)病的一些大型RCT，證實(shí)抗血小板藥在預(yù)防心血管事件、外周動(dòng)脈病變有確切效果。

雖然阿司匹林和噻氯匹定在抑制血栓方面均有效，但兩者均有潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)。氯吡格雷在藥效和安全性上均優(yōu)于上述兩藥，對(duì)不能耐受阿司匹林、糖尿病、高膽固醇血癥和以前進(jìn)行過(guò)心臟手術(shù)者，應(yīng)用氯吡格雷安全有效，對(duì)有不穩(wěn)定型心絞痛或非Q 波心肌梗死者，無(wú)論是否進(jìn)行過(guò)PCI，氯吡格雷都可有效減少危險(xiǎn)[5]。

一項(xiàng)名為COMMIT/CCS-2 試驗(yàn)在中國(guó)的1 250 家醫(yī)院進(jìn)行，時(shí)間跨度約6 年。入選的中國(guó)心臟病患者45 652例，于起病24 h 內(nèi)隨機(jī)接受氯吡格雷（75 mg/d）或安慰劑，平均治療16 d。主要終點(diǎn)為4 周內(nèi)住院死亡、再發(fā)心肌梗死等指標(biāo)。與安慰劑組相比，氯吡格雷治療組主要終點(diǎn)事件減少9%（2P＝0.002），住院死亡率減少7%（2P＝0.03），未見(jiàn)有嚴(yán)重出血、腦出血或需輸血的大出血病例的增加。同樣一項(xiàng)時(shí)間跨度為6 年的RCT 在北美進(jìn)行，2 116 例心血管外（外周動(dòng)脈病變、腦血管病變者）病變者（ECVD）長(zhǎng)期應(yīng)用氯吡格雷，觀察終點(diǎn)為1 年的死亡率、心肌梗死、心血管事件等。結(jié)果長(zhǎng)期應(yīng)用氯吡格雷進(jìn)行干預(yù)的ECVD 者終點(diǎn)事件發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)減少47.9%（95%CI＝-4.2%～73.9%），而非用藥者減少18.2%（95%CI＝-10.5%～39.5%）[6]。

美國(guó)學(xué)者報(bào)道TRITON-TIMI38 的試驗(yàn)結(jié)果，試驗(yàn)比較普拉格雷和氯吡格雷用于13 608 例ACS 實(shí)施PCI 患者的療效和安全性。結(jié)果顯示，普拉格雷（n＝6 913）組有效性終點(diǎn)事件（心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中等）發(fā)生率均低于氯吡格雷（n＝6 795）組（9.9% vs. 12.2%，95%CI ＝0.73 ～0.90，P＜0.01）[7]，支架栓塞率分別為2.5%和3.7%，緊急靶血管再通率分別為1.1%和2.4%。這種差異在術(shù)后3 d 即出現(xiàn)并持續(xù)至整個(gè)隨訪期，證實(shí)強(qiáng)化抑制ADP 誘導(dǎo)的血小板激活和聚集確實(shí)可進(jìn)一步減少臨床缺血事件的假設(shè)。

3 抗血小板藥治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 監(jiān)護(hù)抗血小板藥所致出血和消化性潰瘍

阿司匹林是ACS 等患者長(zhǎng)期抗血小板治療的基石，包括一、二級(jí)預(yù)防。但研究表明，阿司匹林可使消化道黏膜損傷的危險(xiǎn)增加2 ～4 倍。其風(fēng)險(xiǎn)緣于阿司匹林的不良反應(yīng)，抑制環(huán)氧酶，抑制內(nèi)源PGI 合成，使PGI 失去對(duì)胃腸黏膜保護(hù)作用，致黏膜-碳酸氫鹽屏障功能減退，更易受到傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素（胃酸、蛋白酶、膽鹽）的侵害或穿透胃黏膜上皮細(xì)胞膜，破壞黏膜屏障而致消化性潰瘍；同時(shí)阿司匹林可破壞黏膜屏障，直接損傷胃黏膜，減少內(nèi)皮細(xì)胞增生，減少潰瘍床血管形成和肉芽組織生長(zhǎng)，延遲潰瘍的愈合。此外，阿司匹林尚抑制TXA2，抑制肝凝血酶原合成；氯吡格雷抑制ADP，抑制血小板聚集而致出血反應(yīng)。

當(dāng)阿司匹林與氯吡格雷合用時(shí)，消化道出血發(fā)生率明顯高于單藥治療。對(duì)老年患者PCI 術(shù)后雙重抗血小板藥治療的3 個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)，90%的患者至少存在1 種消化道損傷。即使小劑量阿司匹林也可致消化道黏膜損傷，其所致的上、下消化道損傷的比例為21∶1。

阿司匹林導(dǎo)致消化道損傷隨患者年齡和劑量增加而明顯增加，服藥后1～12 個(gè)月為消化道損傷的高發(fā)階段，合并幽門(mén)螺旋桿菌（Hp）感染和聯(lián)合用藥者更危險(xiǎn)。為減少抗血小板藥所致的消化道黏膜損傷，應(yīng)注意識(shí)別高危人群（高齡，有潰瘍、出血病史、Hp 感染者，聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥、抗凝血藥、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素治療者），長(zhǎng)期應(yīng)用抗血小板藥阿司匹林、氯吡格雷與華法林時(shí)，應(yīng)將劑量調(diào)至最低：阿司匹林75 ～100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）目標(biāo)值為2.0 左右[8]。或同時(shí)聯(lián)合服用胃黏膜保護(hù)劑硫糖鋁（每日空腹時(shí)咀嚼4片）、米索前列醇、雷尼替丁，可有效預(yù)防胃腸潰瘍、出血和損傷。

3.2 精細(xì)抉擇阿司匹林的最佳劑量

阿司匹林不同劑型發(fā)生消化性潰瘍及消化道出血危險(xiǎn)幾無(wú)差異，但與劑量密切相關(guān)，75、150、325 和500 mg/d所致潰瘍與出血的危險(xiǎn)系數(shù)（RR）分別為1.9、2.2、5.8和7.0。

一項(xiàng)納入287 項(xiàng)研究的薈萃分析顯示：阿司匹林75 mg/d，心血管事件下降比例不足15%，75 ～150 mg/d下降32%，為最大療效，150 ～325mg/d 下降不及25%[9]?！吨袊?guó)國(guó)家處方集》規(guī)定，阿司匹林對(duì)ACS 如心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、缺血性腦卒中、TIA 等，若無(wú)禁忌證，應(yīng)盡快給予150 ～300 mg/d，1 ～7 d 后改為75 ～150 mg/d，長(zhǎng)期服用。對(duì)所有診斷為冠心病或缺血性腦卒中者均應(yīng)長(zhǎng)期服用100 mg/d（75 ～150 mg/d）作為二級(jí)預(yù)防。冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)前1 日起口服150 ～300 mg/d，1 ～6 月（置入裸支架者1 個(gè)月，藥物支架3～6 月）后75～150mg/d[10]。

阿司匹林普通制劑于晨起6 ～8 時(shí)服用，藥效高，體內(nèi)排泄和消除慢；而阿司匹林腸溶制劑服后需3 ～4 h 才達(dá)血漿藥物峰值，如上午服用則不能起到最佳抗血小板作用。且18～24 時(shí)是人體新血小板生成的主要時(shí)段，晚餐后30～60 min 是服用最佳時(shí)間。

3.3 權(quán)衡抗血小板藥單藥或雙藥治療的利弊

氯吡格雷或噻氯匹定與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用對(duì)血小板的抑制作用增強(qiáng)。用于NSTEMI，合用可減少心血管事件，首先給予氯吡格雷300 mg 負(fù)荷量，繼之75 mg/d，連續(xù)服用9～12 個(gè)月。NSTEMI 時(shí)氯吡格雷75 mg/d 與阿司匹林聯(lián)用4 周。PCI 支架置入術(shù)前給予氯吡格雷負(fù)荷量300 mg，繼之75 mg/d，置入裸金屬支架者至少服用4 周，置入藥物洗脫支架者至少服用1 年（與阿司匹林聯(lián)用）。但聯(lián)合應(yīng)用，不良反應(yīng)高于單藥，出血風(fēng)險(xiǎn)也增加。

2006 年一項(xiàng)研究納入15 603 例≥45 歲心腦血管事件高?；颊?，隨機(jī)分為阿司匹林＋氯吡格雷組（阿司匹林75 ～162 mg/d，氯吡格雷75 mg/d；n＝7 802）及單用阿司匹林組（75～162 mg/d，n＝7 801），隨訪期28 個(gè)月。主要觀察終點(diǎn)為心肌梗死、腦卒中、心血管死亡、因不穩(wěn)定型心絞痛、TIA、血管成形術(shù)導(dǎo)致的住院率；次要觀察終點(diǎn)為嚴(yán)重出血、中度出血、顱內(nèi)出血等。結(jié)果兩組的療效無(wú)顯著差異，主要終點(diǎn)的累計(jì)發(fā)生率分別為7.2%和7.2%（RR＝0.9，P＝0.22）；但嚴(yán)重和中度出血在氯吡格雷+ 阿司匹林組高于阿司匹林組（RR＝1.25 和1.62）[11]。在心血管疾病一級(jí)預(yù)防上，單用阿司匹林與氯吡格雷＋阿司匹林幾無(wú)差異；在心血管疾病二級(jí)預(yù)防上，在阿司匹林基礎(chǔ)上＋氯吡格雷是否帶來(lái)凈效益，尚需進(jìn)一步研究。但在致中度出血幾率上，氯吡格雷+ 阿司匹林組高于單用阿司匹林組。因此，對(duì)阿司匹林單藥預(yù)防效果良好者無(wú)需聯(lián)合治療，對(duì)阿司匹林有禁忌證或不適宜患者可以氯吡格雷替代，但應(yīng)監(jiān)測(cè)嚴(yán)重出血事件的危險(xiǎn)。

3.4 警惕潛在的相互作用可抵銷氯吡格雷對(duì)心血管的保護(hù)作用

綜上所述，阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥的主要不良反應(yīng)是誘發(fā)胃灼熱、胃腸黏膜潰瘍和出血。為最大限度地減少上述不良反應(yīng)，2007 年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/ 美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（ACC/AHA）發(fā)表的指南推薦，既往有消化道出血病史者，在單獨(dú)服用氯吡格雷或與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)加用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）以降低再出血的風(fēng)險(xiǎn)。遵此指南，大多ACS 患者或行PCI 患者，尤其是在實(shí)施雙藥治療（阿司匹林＋氯吡格雷）者，均常規(guī)合用奧美拉唑等PPI。然而，美國(guó)FDA 根據(jù)多個(gè)臨床報(bào)告，于2009 年1 月發(fā)出警告，提示PPI 可抑制氯吡格雷轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物[12]抵銷氯吡格雷的心血管保護(hù)作用，顯著增加心血管不良事件及其再住院率[13]；并于2009 年5 月要求企業(yè)修改說(shuō)明書(shū)，強(qiáng)調(diào)要謹(jǐn)慎并用PPI 與氯吡格雷，必要時(shí)可改用H2受體阻滯劑雷尼替丁、法莫替丁（不可用西咪替丁，因其為CYP2C19 抑制劑），或胃黏膜保護(hù)劑米索前列醇、硫糖鋁，或?qū)YP2C19 影響較小的PPI 雷貝拉唑和泮托拉唑。目前的結(jié)論可歸納如下：①氯吡格雷為前藥。②氯吡格雷在體內(nèi)分兩步代謝，均經(jīng)CYP2C19，約2%的活性成分與血小板P2Y12 受體結(jié)合，發(fā)揮抗血小板作用，即使受到極小干擾，均能影響療效和導(dǎo)致心血管不良事件[14]。③奧美拉唑既是CYP2C19 的底物，又是CYP2C19 強(qiáng)抑制劑，與氯吡格雷同服，可抑制其轉(zhuǎn)換為活性代謝物，不能拮抗血小板聚集而阻止血栓。④CYP2C19 具多態(tài)性（25 個(gè)），常見(jiàn)CYP2C19*2、CYP2C19*3 和CYP2C19*17，約50%中國(guó)人、34%黑人、25%白人攜帶至少一種功能降低的CYP2C19*2 等位基因，他們均為慢代謝者，可與抗血小板藥相互競(jìng)爭(zhēng)CYP2C19，降低療效，增加心血管不良事件和卒中的風(fēng)險(xiǎn)[15]。

一項(xiàng)研究納入1 524 例PCI 患者，均在PCI 后給予氯吡格雷負(fù)荷劑量600 mg，再按標(biāo)準(zhǔn)給藥（氯吡格雷75 mg/d，阿司匹林100 mg/ 次，1 日2 次），連續(xù)30 d。結(jié)果證實(shí)，CYP2C19*17 等位基因攜帶者與血小板聚集值（P＜0.001）和出血的發(fā)生率（P＝0.006）獨(dú)立相關(guān)，CYP2C19*17等位基因攜帶者，可顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)[16]。對(duì)此，臨床觀察顯示（15 353 例）：氯吡格雷與PPI 長(zhǎng)期合用會(huì)增加心臟突發(fā)事件及病死率（增加50%）。所以，應(yīng)注意對(duì)患者綜合評(píng)估收益與風(fēng)險(xiǎn)的利弊（氯吡格雷＋奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑均經(jīng)CYP2C19、CYP3A4 代謝，相互競(jìng)爭(zhēng)酶代謝而致抗血小板藥療效降低，易出現(xiàn)心臟突發(fā)事件）。因此，應(yīng)用抗血小板藥物期間應(yīng)權(quán)衡心血管和出血事件的利弊，合理應(yīng)用，藥師應(yīng)采用下列監(jiān)護(hù)策略：①應(yīng)用氯吡格雷時(shí)慎用PPI，必要時(shí)改用對(duì)CYP2C19 影響較小的雷貝拉唑、雷尼替丁及胃黏膜保護(hù)劑米索前列醇、硫糖鋁。②兩種藥宜間隔2 個(gè)血漿半衰期服用，或晨服氯吡格雷，睡前服用PPI[17]。③選用不經(jīng)CYP2C19 代謝、幾不受PPI 影響的噻吩吡啶類新藥普拉格雷或替格雷洛替代[18]。

3.5 應(yīng)用抗血小板藥時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)出血

長(zhǎng)期應(yīng)用抗血小板藥者均應(yīng)注意出血危險(xiǎn)，監(jiān)測(cè)治療時(shí)有無(wú)黑便，定期行便潛血、血常規(guī)檢查。

①對(duì)阿司匹林所致的潰瘍、出血患者，不建議氯吡格雷替代治療，建議給予阿司匹林聯(lián)合PPI 治療。②阿司匹林并非人人皆宜，慎用于上述高危人群。③對(duì)腎功能明顯障礙者應(yīng)定期檢查腎功能。同時(shí)于用藥期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)異常出血情況。④與任何血小板聚集抑制劑、溶栓劑及導(dǎo)致低凝血酶原血癥或血小板減少的藥物合用均可加重出血的危險(xiǎn)[19]。⑤用藥期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血象，最初3 個(gè)月內(nèi)每2 周1 次，一旦出現(xiàn)白細(xì)胞或血小板計(jì)數(shù)下降應(yīng)即停藥，并繼續(xù)監(jiān)測(cè)至恢復(fù)正常。服藥期間若患者受傷且有致繼發(fā)性出血的危險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)暫停服藥。

3.6 擇期手術(shù)者需權(quán)衡抗血小板藥的應(yīng)用

長(zhǎng)期服用抗血小板藥對(duì)擇期手術(shù)者應(yīng)注意出血和凝血的利弊權(quán)衡，一旦失誤會(huì)致大出血，因此應(yīng)注意監(jiān)護(hù)：①抗血小板藥的藥效與血藥濃度無(wú)關(guān)，其作用時(shí)間與血小板存活半衰期（7 d）有關(guān)，因此，對(duì)擇期手術(shù)者，且無(wú)需抗血小板治療者，應(yīng)于術(shù)前1 周停用抗血小板藥[20]，否則易致術(shù)中出血或術(shù)后有穿刺部位出血和血栓形成。②對(duì)由創(chuàng)傷、手術(shù)和其他病理情況而致的出血危險(xiǎn)增加禁用抗血小板藥，以減少患者的出血量。③嚴(yán)重的肝功能損害患者，由于凝血因子合成障礙，往往增加出血的危險(xiǎn)，不宜使用。對(duì)過(guò)敏者、血友病或其他出血性疾病，凝血障礙或活動(dòng)性病理性出血、有血小板減少、白細(xì)胞減少或粒細(xì)胞減少病史，再生障礙性貧血時(shí)禁用。

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