修立恒(綜述)，曾小平(審校)

(遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院眼科，貴州 遵義 563099)

眼堿燒傷是眼科難治的急癥之一，對其治療的研究一直是廣大眼科同仁關注的熱點。眼堿燒傷常引起眼表組織的損傷，嚴重者還可導致眼表上皮壞死脫落、角膜穿孔及角膜新生血管化等并發(fā)癥［1］。隨著醫(yī)學事業(yè)的不斷發(fā)展，對眼堿燒傷治療的研究也更加深入。下面就從以下幾個方面對近幾年眼堿燒傷治療的研究綜述如下。

1 藥物治療

1.1 自體血清 已有研究證實小牛血清能加速角膜損傷后上皮和基質層的修復，然而自從瘋牛癥出現(xiàn)后，小牛血清制品應用于臨床治療就受到了限制。近年已有報告將自體血清加工制成眼藥水治療眼表疾?。?，3］。自體血清中有大量抗菌因子，如IgG及干擾素等，有加強眼組織抵抗病原微生物侵襲的能力。同時，還含有α1、α2巨球蛋白和β1球蛋白，既可抑制膠原酶的激活，也能清除堿燒傷后組織產生的超氧自由基及其代謝產物。此外，自體血清中含有的維生素A及豐富的細胞因子也能加速角膜修復。但是在堿燒傷1周后應用自體血清有引起自身致敏反應的風險。劉春民等［4］已經證實角膜堿性燒傷后變性的的角膜蛋白可成為自身抗原，傷后1周在外周血就可檢測到相應的抗體，且該抗體濃度隨著病程的延長逐漸增加。

1.2 皮質類固醇激素 皮質類固醇激素是一類具有多種生物活性的化合物，不僅具有抗炎作用，而且具有免疫抑制作用。在角膜堿燒傷的病理愈合過程中，浸潤角膜的多形核白細胞(PMN)釋放膠原酶和蛋白酶，溶解角膜組織，嚴重者甚至發(fā)生角膜穿孔。而皮質類固醇激素能通過阻止化學趨化因子的釋放和穩(wěn)定細胞膜來抑制非特異性的炎癥反應。Davis AR等［5］在早期用地塞米松治療堿燒傷患者30例，結果大大降低了患者發(fā)生角鞏膜融解的概率。Fruch－Pery［6］證實皮質類固醇激素用于眼化學傷的早期治療中，能夠明顯減輕炎癥反應并抑制新生血管生成，而在眼化學傷2～3周時應停用，因為此時病變的角膜極易溶解。

1.3 基質金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑 研究證明角膜融解與基質金屬蛋白酶的過度表達密切相關［7］。并且在角膜處于病理狀態(tài)情況下MMPs的表達也明顯增強［8］。所以，研究有效的MMPs抑制劑對于角膜堿燒傷的治療很有必要，同時也是避免并發(fā)角膜融解的途徑之一。現(xiàn)在GM6001是研究出來的作用很強的一種基質金屬蛋白酶抑制劑［9］。劉海霞等［10］建立兔角膜堿燒傷模型，用GM6001配成滴眼液治療角膜堿燒傷，結果表明眼堿燒傷后GM6001能通過抑制膠原酶的激活，減少角膜膠原纖維的破壞來避免角膜溶解的發(fā)生。

1.4 維生素C 角膜膠原的形成能夠促進角膜損傷后創(chuàng)面的修復，但膠原的合成又離不開脯氨酸與賴氨酸，而纖維母細胞利用脯氨酸和賴氨酸合成膠原的過程又必須要維生素C的參與［11］。另外維生素C還具有穩(wěn)定角膜內皮細胞的作用［12］。因此，早期通過不同的給藥方式大量應用維生素C治療眼堿燒傷，來中和堿與促進膠原合成從而利于創(chuàng)面修復，抑制角膜溶解。高向紅等［13］用維生素 C配成溶液局部滴眼、球結膜下注射及靜脈給藥聯(lián)合對40例48眼不同程度角膜堿燒傷患者進行治療，結果均未發(fā)現(xiàn)角膜穿孔，I°～II°堿燒傷患者也無角膜潰瘍及新生血管等并發(fā)癥出現(xiàn)，且視力基本恢復。

1.5 免疫抑制劑 眼堿燒傷后，也會引起全身免疫反應。有研究指出，角膜堿燒傷后導致角膜理化性狀發(fā)生一系列改變，使正常的角膜蛋白變性后成為自身抗原，引起自身致敏［14］。同時，角膜堿燒傷后致使免疫細胞活性增強，數(shù)量明顯增加，表達MHC－Ⅱ類抗原并使其活化，也使抗原提呈能力得到加強。臨床上研究表明對于堿燒傷后引起的自身致敏反應，能夠使用免疫抑制劑治療。Kuokel koun等［15］對5例重度眼化學傷患者用2%環(huán)孢霉素－A(CsA)滴眼治療，結果5例都沒有瞼球粘連，有4例角膜潰瘍全部修復。

1.6 表皮生長因子(EGF)聯(lián)合纖維連接蛋白(FN)表皮生長因子能夠通過促近角膜基質層膠原合成來修復角膜上皮。同時，還可剌激角膜內皮細胞增殖分裂及遷移，促進角膜內皮損傷的修復［16］。而纖維連接蛋白對角膜上皮細胞粘附和移行有重要作用。眼堿燒傷后，纖維連接蛋白能促進角膜上皮細胞移行到損傷區(qū)并粘附于基質層，從而加速角膜上皮愈合。體內外試驗均證實:mEGF缺乏促角膜上皮粘附的作用，只是加速上皮增殖及移行，所以在光鏡下觀察后發(fā)現(xiàn)增殖的角膜上皮排列散在且毫無規(guī)則。因此，角膜上皮缺損單靠應用mEGF不能修復［17］。Singh G 等［18］認為表皮生長因子應該與能促進角膜上皮移行及粘附的纖維連接蛋白等一起應用，這樣以便達到更好的療效。鄧宏偉等［19］報道在眼堿燒傷病人中，聯(lián)合使用纖維蛋白封閉劑與表皮生長因子治療后發(fā)現(xiàn)對角膜上皮修復的促進作用明顯。

1.7 轉化生長因子－β(transforming growth factor－β，TGF－β)TGF－β有調節(jié)細胞增殖、分化、細胞間質蛋白表達等功能。有研究已證實，人角膜上皮細胞、內皮細胞都有TGF－β表達，TGF－β受體在內皮細胞也有表達。Strissel等［20］研究表明角膜上皮細胞表達的TGF－β2能抑制膠原酶的產生，減少膠原分解，利于角膜損傷的修復。Ivarsen A等［21］通過實驗發(fā)現(xiàn)TGF－β能促使角膜細胞合成膠原和纖維連接蛋白，從而促進角膜基質層愈合。李雪等［22］將TGF－β2配成1 mg/L的滴眼液治療大鼠角膜堿燒傷，表明 TGF－β2能促進急性期和營養(yǎng)紊亂期CD44和E－selectin mRNA的合成，減輕堿燒傷后的炎癥反應。

2 手術治療

2.1 前房穿刺 眼堿燒傷后最重要的是馬上徹底沖洗，但沖洗后前房內仍有堿性物質殘留。堿燒傷對眼組織的損傷除了堿性物質的直接損傷，還有堿燒傷引起的房水成分變化的影響。陳劍等［23］建立兔角膜堿燒傷模型，測量傷前及傷后1 d、3 d、7 d三個時間點房水內中分子物質的含量，發(fā)現(xiàn)傷后3 d明顯高于其他兩個時間房水內中分子物質的含量。所以，在早期對嚴重眼堿燒傷行前房穿刺治療很重要。李艷穎等［24］在實驗中行前房穿刺治療角膜堿燒傷，通過計算角膜新生血管面積及角膜病理組織學檢查，發(fā)現(xiàn)前房穿刺對角膜堿燒傷的治療有積極作用，并且進行多次穿刺后效果更佳。李清韜［25］對中度眼堿燒傷患者在常規(guī)治療的基礎上進行前房穿刺，還多次測定房水pH值，結果進行了前房穿刺的患者效果明顯。

2.2 羊膜移植 眼堿燒傷常引起角、結膜上皮壞死、脫落，燒傷后發(fā)生的炎癥反應還會抑制眼表上皮移行，進而引起角膜上皮缺損、甚至角膜穿孔的發(fā)生。而羊膜移植可以抑制炎癥反應、提供健康的基底膜利于眼表上皮再生、進而促進上皮化進程［26］。由于羊膜來源廣，易保存，免疫原性極低，具有良好的抗黏附性，含有多種炎性因子及新生血管抑制因子，所以，在眼科臨床中把它作為一種良好的基底膜在移植術中廣泛應用。早在1995年Kim等［27］在研究中就以移植的羊膜作為基底膜，使得眼表再獲重建，從而創(chuàng)立了羊膜移植術。謝立信等［28］對19例嚴重眼堿燒傷患者行羊膜移植術治療，發(fā)現(xiàn)傷后10d內手術明顯比傷后10～21d手術的效果好，表明對嚴重堿燒傷患者應該在早期進行羊膜移植術。

2.3 角膜緣上皮移植 角膜損傷后上皮的再生是靠角膜緣干細胞的分化來完成的。角膜堿燒傷破壞了角膜緣干細胞，導致角膜新生血管化，進而抑制結膜上皮轉化為角膜上皮。所以，角膜創(chuàng)傷的愈合及眼表的重建離不開角膜緣干細胞的作用。Merle H 等［29］和 Kenji Inoue 等［30］通過研究表明角膜緣受到破壞后，損傷的角膜上皮不能得到正常修復，提示正是由于角膜緣干細胞的分化作用才使得受損角膜的完整性得以維持。Tsai等［31］用培養(yǎng)出來角膜緣干細胞對3例角膜堿燒傷患者及時行角膜緣干細胞移植，經過4個月后發(fā)現(xiàn)角膜上皮愈合且無新生血管生長，眼表順利得到重建。

2.4 角膜移植 嚴重眼堿燒傷，角膜基質層甚至全層都已經損傷，這時簡單的眼部移植術不能奏效，只有進行角膜移植才有可能讓患者重見光明。鄭曉汾等［32］建立兔角膜中度堿燒傷模型并在不同時期對堿燒傷眼進行角膜移植，結果進行角膜移植后進一步觀察角膜上皮修復良好，眼表得到重建;早期移植效果更顯著。史偉云等［33］聯(lián)合使用穿透性角膜移植術和環(huán)狀同種異體角膜緣移植術對34例重度角膜燒傷患者中的18例進行治療，術后平均隨訪24個月，63%患者脫盲且并發(fā)癥極少。

3 展望

角膜堿燒傷通過以上治療方法控制炎癥、穩(wěn)定眼表后，抑制角膜新生血管化是使患者視力恢復的關鍵。角膜損傷后新生血管形成是抑制與促進血管形成的因子之間調節(jié)失衡的結果。隨著新生血管形成方面研究的深入發(fā)展，取得了初步的成果。VEGF在新生血管形成中起核心作用［34］，此外還有NO、IL－1、HIF等均證實能促進新生血管生長。因此，研究角膜新生血管形成的機理及抑制血管形成的藥物對于治療角膜新生血管化意義重大。劉曉坤等［35］通過腹腔注射一氧化氮合成酶抑制劑 N－硝基－L－精氨酸甲酯(NG－nitro－l－arginine methyl ester，L－NAME)治療兔角膜堿燒傷，還在給藥后4d、7d、14d測量角膜新生血管面積及檢測角膜VEGF、NO的含量，結果表明NO能促進堿燒傷后角膜新生血管生長。滕旭等［36］建立大鼠角膜堿燒傷模型，采用結膜下注射pcDI質粒為載體的白細胞介素－1受體拮抗劑基因進行治療，結果用藥組角膜新生血管的生長明顯被抑制。

對于眼堿燒傷，人們在藥物治療和手術治療方面都進行了大量廣泛的研究，取得了一定的成果，有應用于臨床的，也有還處于實驗探索中的。眼堿燒傷的治療首要都是立即沖洗以清除接觸眼的殘存堿性化學物質，再積極進行抗炎、修復上皮、抑制新生血管生長等治療。但對于重度眼堿燒傷，除了沖洗和藥物治療外必須采取手術治療，才能避免角膜融解或穿孔的發(fā)生。最后，抑制角膜新生血管形成也很關鍵，只有這樣患者才有恢復視力的希望。因此，眼堿燒傷后根據(jù)角膜損傷程度和臨床評分進行判斷后選擇恰當?shù)臅r機采取相應的治療措施十分關鍵?？傊?，眼堿燒傷要進行綜合性的治療，要進一步研究其損傷機制，以獲得更好的治療方案。

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