陳利明 鄒建洲 劉中華 方藝 劉紅 劉春鳳 鐘一紅 滕杰 吉俊 章曉燕 丁小強

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200032）

馬兜鈴酸（aristolochic acid，AA）是馬兜鈴科植物所含的共同成分，屬硝基菲類衍生物。中草藥中以馬兜鈴、關(guān)木通、廣防己、厚樸、青木香和天仙藤等AA的含量較高。中成藥中以甘露消毒丸、龍膽瀉肝丸、排石顆粒、排石湯、當歸四逆湯、冠心蘇合丸等含量較高。研究［1］顯示AA不僅有明顯的腎臟毒性，而且有明確的致癌作用。20世紀90年代首先在比利時報告了“馬兜鈴酸腎病 （aristolochic acid nephropathy，AAN）”，患者常在持續(xù)小劑量服用含AA藥物數(shù)月或間斷服用數(shù)年后發(fā)病，呈慢性腎功能不全，部分發(fā)展為終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）［2］。AA 還具有致突變和致癌作用，長期服用可顯著增加腫瘤的發(fā)病風險，尤其是泌尿道上皮癌［3］。腫瘤的發(fā)生是AAN所致ESRD患者病死的重要原因之一。本研究旨在了解服用含AA中藥導(dǎo)致ESRD而接受維持性血液透析治療的患者中腫瘤的發(fā)生情況及臨床病理特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年6月1日—2011年5月31日復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液凈化中心因AAN導(dǎo)致ESRD而接受血液透析治療的患者38例，其中17例合并腫瘤。符合下列情況考慮AAN診斷以及腫瘤與服用含AA中藥有關(guān)：（1）出現(xiàn)腎功能減退，血肌酐（SCr）＞133μmol／L和腫瘤發(fā)病前服用過含AA的中草藥或中成藥≥6個月；（2）ESRD前無長期（≥3個月）抗生素、解熱止痛藥或化療藥物等腎毒性藥物用藥史；（3）臨床表現(xiàn)符合慢性腎小管間質(zhì)腎病，除外原發(fā)性腎小球疾病、自身免疫性疾病、感染、高血壓及其他藥物引起的腎小管間質(zhì)病變；（4）病理表現(xiàn)：腎小管間質(zhì)彌漫性纖維化（排除急性間質(zhì)性腎炎），小管萎縮、變性、壞死或缺失，較大的纖維化區(qū)包含有殘余的腎小管基底膜；腎小管間質(zhì)細胞數(shù)減少，無明顯的炎性細胞浸潤，部分區(qū)域偶爾可見少量單核細胞浸潤；葉間動脈和入球小動脈管壁增厚、管腔狹窄，較大的血管有不同程度的動脈硬化；腎小球毛細血管袢呈缺血性改變或未見明顯異常；免疫熒光顯示除了腎小管基底膜和間質(zhì)毛細血管可以見到散在的補體C3沉積外，IgG、IgA、IgM、C1q、FN均呈陰性；電鏡示腎間質(zhì)束狀膠原纖維增生。

1.2 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)±標準差（ˉx±s）或平均數(shù)描述，計數(shù)資料用例數(shù)、百分數(shù)和中位數(shù)描述。

2 結(jié) 果

2.1 AAN導(dǎo)致ESRD情況 AAN導(dǎo)致ESRD合并腫瘤患者17例，其中男性10例，女性7例；年齡35～83歲，平均年齡（57.12±13.87）歲；透析齡12～144個月，平均（69.81±46.49）個月；服用含 AA中藥時間0.5～8年，平均（3.40±2.52）年；服藥至血液透析的時間2～40年，平均（8.74±11.14）年；服藥至腫瘤發(fā)病時間3.5～46年，平均（12.59±11.29）年；開始血液透析至腫瘤發(fā)病的時間0.5～10年，平均（3.91±2.60）年。17例 AAN 導(dǎo)致ESRD合并腫瘤患者情況見表1。

2.2 服用中藥情況 17例患者均有長期服用含AA的中藥史，4例（23.52%）服用含AA的中草藥湯劑2～7年，平均3.75年；4例（23.52%）服用甘露消毒丸1～8年，平均3.75年；3例（17.65%）服用龍膽瀉肝丸0.5～6年，平均3.33年；3例（17.65%）服用冠心蘇合丸2～8年，平均4.33年；2例（11.76%）服用排石顆粒、排石湯3～7年，平均5年；1例（5.88%）服用含AA的減肥藥8個月。

2.3 臨床表現(xiàn)和實驗室檢查 主要表現(xiàn)為頭暈、乏力、納差、惡心、嘔吐、夜尿增多、消瘦，水腫不明顯。所有患者均存在不同程度的貧血和代謝性酸中毒，低比重尿（尿比重1.002～1.010），腎性糖尿，少量蛋白尿（＜1g／24h），尿β2－微球蛋白、尿 N－乙酰－β－D－氨基葡萄糖苷酶、尿視黃醇結(jié)合蛋白增高。患者腎功能進行性減退，透析前SCr明顯升高（354～728 μmol／L）。超聲檢查提示雙腎縮?。ㄩL徑＜9 cm）。2.4 腎活檢病理 17例患者中5例曾行腎活檢，光鏡檢查示腎小球毛細血管袢呈缺血性改變或未見明顯異常，腎小管間質(zhì)有腎小管上皮細胞空泡樣變性，部分小管萎縮、壞死及彌漫性間質(zhì)纖維化，伴炎性細胞浸潤；免疫熒光檢查陰性；電鏡示腎間質(zhì)膠原纖維增多。

2.5 腫瘤類型、病理、相關(guān)臨床表現(xiàn)

2.5.1 腫瘤類型 泌尿系腫瘤10例（58.82%），其中腎癌6例，膀胱癌1例，膀胱癌合并腎盂癌2例，膀胱癌合并輸尿管癌1例；消化道腫瘤4例（23.53%），其中升結(jié)腸癌1例、乙狀結(jié)腸癌1例，肝癌2例；乳腺腫瘤3例（17.65%），其中1例乳腺癌合并膀胱癌。其中4例先后發(fā)生多種腫瘤，包括膀胱癌合并腎盂癌2例，膀胱癌合并輸尿管癌1例，乳腺癌合并膀胱癌1例；腫瘤發(fā)病的間隔時間分別為24個月、9個月、36個月和22個月，平均間隔時間為22.75個月。

2.5.2 腫瘤病理 泌尿系腫瘤中腎透明細胞癌4例；膀胱乳頭狀移行細胞癌3例，分化I～II級；腎盂乳頭狀移行細胞癌1例，分化II～III級；輸尿管乳頭狀移行細胞癌1例，分化I～II級；尿路上皮癌1例，分化II～III級。消化道腫瘤中2例為結(jié)腸腺癌，2例為肝細胞癌。乳腺腫瘤中3例均為浸潤性導(dǎo)管癌，分化II～III級。

2.5.3 腫瘤相關(guān)臨床表現(xiàn) 泌尿系統(tǒng)腫瘤主要表現(xiàn)為肉眼血尿，血尿多在腎功能不全或透析后數(shù)月至數(shù)年發(fā)生；消化道腫瘤主要表現(xiàn)為乏力、納差、腹痛、排便習慣與糞便性狀改變，常以血便為突出表現(xiàn)；乳腺腫瘤主要表現(xiàn)為乳腺腫塊、乳腺疼痛、乳頭溢液、皮膚改變和腋窩淋巴結(jié)腫大。

2.6 轉(zhuǎn)歸 17例患者中維持血液透析14例；行腎移植治療1例；病死2例，其中1例因腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移、全身衰竭而最終放棄治療，另1例猝死，死因可能為腦血管意外。

3 討 論

AA引起腎損傷的主要機制是慢性進行性腎間質(zhì)纖維化［4］。多數(shù)AAN患者隱襲進展，常在持續(xù)小劑量服用含AA中藥數(shù)月或間斷服藥數(shù)年后發(fā)病，呈現(xiàn)慢性腎功能不全，甚至進展為ESRD而需要進行維持性血液透析治療。本研究中患者均否認既往有慢性腎臟病史，且有明確的AA用藥史，出現(xiàn)腎功能減退前服用含AA的中草藥或中成藥6個月以上。服用含AA的中草藥湯劑和中成藥甘露消毒丸者居多，約占47%，其次依次為中成藥龍膽瀉肝丸、冠心蘇合丸以及排石顆粒、排石湯等。AAN患者臨床起病隱匿，癥狀不典型，早期不易被發(fā)現(xiàn)。

長期服用含AA藥物可并發(fā)如膀胱、腎盂及輸尿管的移行上皮細胞癌，但其致癌機制尚未完全闡明。目前AA－DNA加合物已成為檢測AAN的標志物。動物實驗研究［5］發(fā)現(xiàn)AA主要在小鼠H－ras基因的第61號密碼子的腺嘌呤處形成加合物，從而通過基因A－T顛換突變誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生。目前已應(yīng)用32P標記的方法檢測到AAN患者腎組織、尿路上皮存在AA－DNA加合物，從而支持AA及其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致腎損害及尿路上皮癌變的可能［6］。本研究結(jié)果顯示38例AAN導(dǎo)致ESRD行血液透析患者中，17例發(fā)生腫瘤，腫瘤發(fā)生率為44.7%（17／38）。本研究發(fā)現(xiàn)AAN致ESRD維持性血液透析患者除泌尿系腫瘤高發(fā)外，還并發(fā)消化道腫瘤和乳腺癌，甚至同一病例可合并多種腫瘤。17例患者中泌尿系腫瘤10例，消化道腫瘤4例，乳腺癌3例。其中復(fù)合性腫瘤4例，即膀胱癌合并腎盂癌2例，膀胱癌合并輸尿管癌1例，乳腺癌合并膀胱癌1例。不同腫瘤的發(fā)病間隔時間9個月～3年，平均間隔時間22.5個月。腫瘤病理類型中泌尿系腫瘤以腎盂、輸尿管和膀胱上皮移行細胞癌為主；消化道腫瘤中以結(jié)腸腺癌和肝細胞癌為主；乳腺癌以浸潤性導(dǎo)管癌為主。本研究中部分病例同一臟器發(fā)生不同腫瘤（腎癌和腎盂癌）和不同臟器先后發(fā)生腫瘤（膀胱癌合并腎盂癌、膀胱癌合并輸尿管癌、乳腺癌合并膀胱癌），是否均由長期服用含AA藥物所致，尚需進一步研究證實。

綜上所述，長期小劑量服用含AA藥物會增加ESRD和腫瘤的風險，需密切隨訪患者尿常規(guī)、腎功能并進行腫瘤學(xué)方面的篩查；對已經(jīng)導(dǎo)致ESRD而進行維持性血液透析患者，更應(yīng)積極做好腫瘤學(xué)方面的篩查，尤其是做好泌尿系統(tǒng)、消化道和乳腺腫瘤的隨訪工作。其次，應(yīng)嚴格控制含AA中藥的劑量和療程，不超量、超療程服藥，慎用民間偏方、傳方，嚴格把握中藥的煎服方法，并在服藥期間密切隨訪腎功能和尿常規(guī)。

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