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生長(zhǎng)因子在顱縫早閉癥中作用的研究進(jìn)展

2012-01-22 01:01:31唐冬生綜述韋敏審校
組織工程與重建外科雜志 2012年2期
關(guān)鍵詞:信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)腦膜成骨細(xì)胞

唐冬生 綜述 韋敏 審校

原發(fā)性顱縫早閉是常見(jiàn)的先天性顱面畸形,可發(fā)生于一條或多條顱縫,表現(xiàn)為顱腔狹小、三角頭、舟狀頭、斜頭或顱面畸形綜合征等。不僅造成顱骨畸形,而且可導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高、視乳頭和視盤水腫、視敏度受損、視神經(jīng)萎縮失明,嚴(yán)重者腦發(fā)育受阻,影響患兒智力發(fā)育[1]。

目前,國(guó)內(nèi)外在細(xì)胞、分子甚至基因水平對(duì)原發(fā)性顱縫早閉的機(jī)理進(jìn)行了廣泛研究,認(rèn)為顱骨、顱縫發(fā)育成熟與大腦組織、硬腦膜和顱蓋骨之間復(fù)雜的相互作用有關(guān)。一旦顱縫周圍的微環(huán)境發(fā)生變化,或基因遺傳的改變干擾了生長(zhǎng)發(fā)育體系,就可能導(dǎo)致顱縫的早期閉合。研究發(fā)現(xiàn),硬腦膜在顱縫閉合中可能有重要作用。1851年,Rudolph指出,顱縫的閉合并不依賴于腦內(nèi)的環(huán)境;1920年,Park和Powers推測(cè),由于胚胎階段某種顱縫間質(zhì)成分的缺陷,導(dǎo)致了顱縫早閉;Moss也在1959年提出,作為顱腦張力的傳導(dǎo)者,硬腦膜明顯影響顱縫的閉合。有研究將胚胎大鼠的冠狀縫異位植入同種的成熟大鼠的顱骨,在排除硬膜生化環(huán)境的影響下,觀察冠狀縫生長(zhǎng)變化,發(fā)現(xiàn)移植顱縫形態(tài)學(xué)的生長(zhǎng)變化與在有硬膜的生化環(huán)境下的正常形態(tài)不同。Roth等[2]將一種不滲透的硅膠膜植入剛出生的SD大鼠后額縫的硬腦膜與顱骨之間,結(jié)果發(fā)現(xiàn),SD鼠后額縫延遲到30 d后才閉合(正常12~22 d閉合),而未植入者則正常閉合。

隨著在分子水平上研究的不斷深入,證實(shí)了相關(guān)生長(zhǎng)因子及相應(yīng)通路在顱縫閉合中發(fā)揮著重要的作用,但其作用的具體機(jī)制及各因子之間的相互作用情況目前仍不清楚。以下就目前幾種研究較多的相關(guān)生長(zhǎng)因子及其作用通路在顱縫早閉癥中的研究進(jìn)展加以闡述。

1 相關(guān)生長(zhǎng)因子

目前的研究表明,成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGFs)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-βs)與顱縫閉合過(guò)程有著密切的關(guān)聯(lián),有研究認(rèn)為TGF-β在顱縫閉合中主要起調(diào)節(jié)FGFs及其受體表達(dá)水平的作用[3-5]。在早閉的鼠后額縫和宮內(nèi)頭部受壓產(chǎn)生顱縫早閉的小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn),F(xiàn)GF2和TGF-β1共同高表達(dá),在后位斜頭畸形和單側(cè)冠狀縫早閉中,TGF-β亞型的質(zhì)量增加;在多個(gè)以顱縫早閉為特征的綜合征(Crouzon綜合征、Apert綜合征和Pfeiffer綜合征)中發(fā)現(xiàn),F(xiàn)GF2受體的功能獲得性突變;Traynis等[6]報(bào)道在一例孤立的雙側(cè)冠狀縫早閉的病例中發(fā)現(xiàn),F(xiàn)GFR2基因存在異常的剪接位點(diǎn)的突變,均提示FGF、TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在顱縫早閉中發(fā)揮重要的作用。

FGFs是一類生長(zhǎng)因子超家族,它在顱縫閉合過(guò)程中起著重要的調(diào)控作用。其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有ERK/MAPK途徑、p38MAPK途徑、JNK途徑等。其中,ERK途徑在骨細(xì)胞的增殖和分化中起著主要的作用[7]。FGF-2最初從腦組織中得到,呈堿性,被證實(shí)在鼠類的纖維母細(xì)胞中有明顯的促增殖活化作用,主要在未成熟鼠的間質(zhì)細(xì)胞、輸精管周圍細(xì)胞、足細(xì)胞中表達(dá),并隨著性成熟而逐漸減少。Spector等[8]將SD幼鼠顱縫的硬腦膜細(xì)胞及成骨細(xì)胞共同培養(yǎng),并防止兩者產(chǎn)生接觸抑制。在共培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn),成骨細(xì)胞的增殖明顯強(qiáng)于硬腦膜細(xì)胞,認(rèn)為是硬腦膜細(xì)胞可分泌FGF-2、TGF-β1和骨鈣素等,對(duì)成骨細(xì)胞產(chǎn)生旁分泌作用而引起的。Moore等[9]在雞胚胎的顱蓋穹隆游離組織中,分別加入正常生理學(xué)濃度的FGF-2因子、高濃度FGF-2因子及抗體,以控制雞胚胎的顱穹隆部的FGF-2配體水平,來(lái)干擾顱骨的正常形態(tài)學(xué)演變。研究發(fā)現(xiàn),盡管生理水平濃度的FGF-2能引起雞胚胎的肢體形態(tài)學(xué)改變,但不足以引起顱穹隆發(fā)育的形態(tài)學(xué)改變;高于正常生理濃度的FGF-2則導(dǎo)致細(xì)胞明顯增殖,使組織形態(tài)增大;當(dāng)FGF-2的濃度進(jìn)一步增大時(shí),則出現(xiàn)細(xì)胞增殖分化的閉鎖。所以,他們認(rèn)為,F(xiàn)GF-2的濃度強(qiáng)度變化引起的相關(guān)信號(hào)通路可控制顱蓋發(fā)育中與FGF相關(guān)的成骨細(xì)胞的增殖、分化。其他體外研究也顯示,在不同的培養(yǎng)條件下,F(xiàn)GF信號(hào)或者能夠增強(qiáng)成骨細(xì)胞的增殖[10],或者能夠隨著細(xì)胞凋亡而減弱成骨細(xì)胞的增殖[11]。

同時(shí),F(xiàn)GF受體(FGFRs)也是引起各種先天顱縫早閉綜合征的重要因素。FGFs(1~4)是單跨膜酪氨酸激酶的受體的一部分,每一個(gè)受體由一個(gè)胞外配體結(jié)合區(qū)、一個(gè)跨膜區(qū)和一個(gè)胞內(nèi)激酶區(qū)域組成。3個(gè)免疫球蛋白形成3個(gè)環(huán)狀鏈(ⅠgⅠ,ⅠgⅡ和ⅠgⅢ),每個(gè)環(huán)狀鏈有一個(gè)二硫鍵、一個(gè)酸性區(qū)和一個(gè)細(xì)胞黏附因子(CAM),位于ⅠgⅠ和ⅠgⅡ之間。當(dāng)FGF配體與HSPGs(硫酸乙酰肝素糖蛋白)和/或HS(硫酸乙酰肝素)結(jié)合,并與FGFR通過(guò)二聚作用和自磷酸化作用形成三分子復(fù)合物,即可向胞內(nèi)傳遞有效信號(hào)。而持續(xù)激活FGFs及后續(xù)的信號(hào)上調(diào)作用可導(dǎo)致顱縫過(guò)早閉合。大量文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為,該點(diǎn)突變或缺失可導(dǎo)致多種顱縫早閉畸形,可能與FGF/FGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常有關(guān)。FGFR突變與多種顱縫早閉綜合征有關(guān),大多數(shù)突變來(lái)源于FGFR2,最早于1994年發(fā)現(xiàn)Crouzon綜合征與FGFR2突變相關(guān)[12-13],隨后發(fā)現(xiàn)其他一些顱縫早閉綜合征(包括Apert綜合征、Pfeiffer綜合征)與FGFR2突變相關(guān)[14-15];部分來(lái)源于 FGFR3,如 Crouzon綜合征、Muenke綜合征與 FGFR3突變相關(guān)[16-17];FGFR1突變與Pfeiffer綜合征相關(guān)[18]。迄今為止,尚未發(fā)現(xiàn)FGFR4突變與顱縫早閉明顯相關(guān)。

TGF-β是二聚體多肽生長(zhǎng)因子家族的一員,最初是從病毒轉(zhuǎn)染的鼠細(xì)胞隱匿分泌的蛋白中發(fā)現(xiàn)的。TGF-β僅有單一特定的細(xì)胞表面受體,能促進(jìn)纖維母細(xì)胞的有絲分裂,在不同的環(huán)境下對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)有促進(jìn)或抑制的雙重作用。在顱縫閉合過(guò)程中,TGF-β、TGF-βR在成骨細(xì)胞中高表達(dá)。TGF-β對(duì)于信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)主要是通過(guò)Smads蛋白來(lái)介導(dǎo)的,形成Smads蛋白磷酸化復(fù)合物后核轉(zhuǎn)位,與DNA結(jié)合后調(diào)控細(xì)胞增殖和分化。Smad蛋白家族是近年發(fā)現(xiàn)的新的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白,直接參與TGF-β超家族成員,包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3 及骨形成蛋白(Bone morphogenetic protein,BMP)、活化素(Activin)等多個(gè)成員的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[19-20]。Smad蛋白最早是通過(guò)基因篩查在無(wú)脊椎動(dòng)物中鑒定出來(lái)的。Sekelsy等[21]分離出Mad蛋白,Savage等鑒定出Sma基因,它與Mad蛋白密切相關(guān)。Caenorhabdjtis在對(duì)果蠅的研究中發(fā)現(xiàn),Mad蛋白和Sma蛋白作用于絲氨酸/蘇氨酸激酶受體下游。因此,將Mad和Sma蛋白及其類似物統(tǒng)稱為Smad(Sma-Mad)族蛋白。

顱縫早閉是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過(guò)程,是多因素、多因子參與,網(wǎng)狀交互作用的復(fù)雜過(guò)程。生長(zhǎng)因子FGF2和TGF-β1在顱縫早閉中同時(shí)出現(xiàn)的高表達(dá)對(duì)于顱縫早閉的意義,及其相互之間尤其是其通路ERK/Smad間有無(wú)協(xié)同或抑制作用,其具體作用機(jī)制仍不十分清楚。

在生長(zhǎng)因子方面,有研究認(rèn)為,TGF-β在顱縫閉合中主要起調(diào)節(jié)FGFs及其受體表達(dá)水平的作用。在顱縫早閉機(jī)制中,相對(duì)FGFs,TGF-β可能作為第二要素存在,是顱縫閉合復(fù)雜機(jī)制的一個(gè)組成部分,輔助調(diào)控顱縫的閉合[22]。HanJoon等[23]發(fā)現(xiàn),單純TGF-β1腺病毒過(guò)表達(dá)能促進(jìn)骨形成,但不會(huì)導(dǎo)致鼠的病理性矢狀縫早閉。Spector等[24]發(fā)現(xiàn),在顱縫閉合過(guò)程中,F(xiàn)GF2和TGF-β1共同作用小鼠硬腦膜細(xì)胞時(shí),F(xiàn)GF2 mRNA的水平上升7倍而TGF-β1上升3倍。Mukherjee等[25]通過(guò)鼠的離體跖骨培養(yǎng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),在加入TGF-β培育后,F(xiàn)GFR磷酸化水平增高,F(xiàn)GF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子水平升高,對(duì)顱縫的閉合產(chǎn)生正向調(diào)節(jié)的作用。

2 相關(guān)生長(zhǎng)因子的作用通路

在通道水平方面,曾經(jīng)認(rèn)為各通路之間是平行的、線性的關(guān)系,但現(xiàn)在越來(lái)越多的研究表明,ERK通路與Smads通路間存在著網(wǎng)狀的復(fù)雜的密切聯(lián)系,其相互作用可存在于受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑上各分子及轉(zhuǎn)錄因子等各水平。

ERK及其下游分子與Smad通路間的相互影響在各類細(xì)胞中均存在,但其交互作用在各細(xì)胞中產(chǎn)生的結(jié)果卻并不完全相同,具有明顯的細(xì)胞特異性。在人腎小球系膜細(xì)胞中,MEK/ERK被抑制后,不僅TGF-β誘導(dǎo)的Smad2/3的量明顯減少,而且細(xì)胞合成Ⅰ型膠原也減少;但在同樣的實(shí)驗(yàn)條件下,在鼠乳腺上皮細(xì)胞內(nèi),MEK/ERK抑制劑對(duì)Smad2/3的活性沒(méi)有影響[26]。在骨細(xì)胞方面,Sowa等[27]通過(guò)對(duì)鼠成骨細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn),ERK通路激活對(duì)于Smad3誘導(dǎo)的堿性磷酸酶及骨鈣化具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用,并可進(jìn)一步調(diào)節(jié)骨形態(tài)和骨密度。Yin等[28]發(fā)現(xiàn),當(dāng)ERK通路阻斷后,由FGFR2基因上的片斷pro253Arg突變引起的顱面畸形可以得到明顯的緩解。此外,相關(guān)研究還表明,ERK下游分子AP-1可能參與Smads復(fù)合物與DNA相應(yīng)片段結(jié)合過(guò)程并起著重要的調(diào)節(jié)作用[5]。而在顱縫閉合過(guò)程中,ERK通路對(duì)于Smads蛋白作用的細(xì)胞特異性如何,是協(xié)同還是抑制,對(duì)于顱縫處細(xì)胞的增殖和分化有何影響仍未得知。

目前認(rèn)為,Smads對(duì)于ERK通路的作用及機(jī)制,不同的細(xì)胞、不同的階段,ERK/MAPK通路的激活,可能需要Smads的不同表達(dá)。在人永生化支氣管上皮細(xì)胞BEP2D細(xì)胞中Smad4沉默后,TGF-β3 ERK激酶的磷酸化水平下降[29-30]。而在對(duì)鼠未分化腸上皮細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn),Smad3/4的缺失會(huì)嚴(yán)重抑制ras-mkk-mek-erk的MAPK途徑所誘導(dǎo)的TGF-β1的表達(dá)[31]。而在顱縫早閉中,TGF-β1輔助FGF2誘導(dǎo)顱縫閉合是否需要Smads蛋白的作用,其作用是協(xié)同還是抑制,其缺失對(duì)于顱縫早閉有何影響,目前尚不明確。

綜上可知,F(xiàn)GF2/ERK和TGF-β/Smads兩條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間存在著復(fù)雜的相互調(diào)節(jié)關(guān)系,在顱縫早閉的發(fā)病中起著重要的作用。但二者交互調(diào)節(jié)的許多機(jī)制仍不清楚。

最近發(fā)現(xiàn),在Apert綜合征中,F(xiàn)GFR2下游區(qū)的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR-α)通過(guò)PKC-α依賴的激活蛋白-1(AP-1)轉(zhuǎn)錄活性的活化而表達(dá)增強(qiáng)[32],提示這兩種因子在顱縫早閉中同樣發(fā)揮著一定的作用。此外,胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(IGFR1)的變異可能促進(jìn)或者造成單個(gè)的顱縫過(guò)早閉合[33]。

3 展望

目前的研究已明確,F(xiàn)GFR和TGF-β介導(dǎo)的信號(hào)系統(tǒng)在顱縫過(guò)早閉合的發(fā)病機(jī)理中起著關(guān)鍵作用。正常的顱縫閉合依賴于復(fù)雜的信號(hào)級(jí)聯(lián)系統(tǒng),而這些信號(hào)系統(tǒng)可以受到許多遺傳突變及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)干擾的破壞,從而導(dǎo)致顱縫早閉的發(fā)生。目前對(duì)于顱縫閉合的生長(zhǎng)因子調(diào)控機(jī)制研究很多,但是具體作用機(jī)制及各機(jī)制之間的相互關(guān)聯(lián)仍未十分清楚。深入理解生長(zhǎng)因子如何影響顱縫閉合,將有助于顱縫早閉癥的預(yù)防及治療。

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