王玉娟, 李月紅

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心腎綜合征研究進(jìn)展

王玉娟, 李月紅

（北京大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科, 北京 100044）

心腎綜合征是指心臟或腎臟急性或慢性功能障礙而導(dǎo)致另一器官的急性或慢性功能損害的臨床綜合征。根據(jù)心腎疾病發(fā)病的相互關(guān)系將其分為五型。目前認(rèn)為發(fā)病機(jī)制與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活、一氧化氮/氧自由基的失衡、貧血、炎癥等相關(guān)。心腎綜合征的治療方面尚缺乏大樣本臨床試驗(yàn)資料, 可選擇利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑、β-受體阻滯劑、促紅細(xì)胞生成素等, 一些新型藥物如選擇性腺苷A1受體拮抗劑、血管加壓素受體拮抗劑正進(jìn)入臨床, 如出現(xiàn)藥物抵抗應(yīng)早期行腎臟替代治療。

心腎綜合征; 發(fā)病機(jī)制; 分類; 治療

近年來, 急慢性心、腎疾?。ㄈ缧墓δ芩ソ呋蚰I功能衰竭）的發(fā)病率逐年增加, 當(dāng)這兩種疾病同時(shí)存在時(shí)患者預(yù)后不良。心臟病及腎臟病有諸多共同的危險(xiǎn)因素, 如高血壓、糖尿病、高血脂、動(dòng)脈粥樣硬化、高尿酸、高同型半胱氨酸血癥等。近年美國心臟協(xié)會(huì)指出, 蛋白尿及腎小球?yàn)V過率的下降是心血管疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Smith等[1]指出, 腎功能惡化是心功能衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素, 心功能和腎功能衰退及其相互作用已得到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。

1 心腎綜合征（cardiorenal syndrome, CRS）的定義及分型

CRS最早由Ledoux于1951年提出, 當(dāng)時(shí)僅僅是指心功能不全時(shí)引起腎功能不全。2004年美國國立衛(wèi)生研究院國家心肺和血液研究所召開專家會(huì)議, 提出CRS的定義（即狹義CRS）, 指慢性心力衰竭引起進(jìn)行性腎功能損害、利尿劑抵抗、心臟容量負(fù)荷過重而使心力衰竭治療受限等的情況。Ronco等[2]于2008年提出了目前被大多數(shù)人認(rèn)可的CRS定義, 即心腎功能在病理生理上的紊亂, 其中一個(gè)器官的急性/慢性病變可以導(dǎo)致另一器官的急性/慢性病變, 強(qiáng)調(diào)了心/腎雙向作用的本質(zhì), 并系統(tǒng)闡述了CRS的分型, 根據(jù)心腎疾病發(fā)病的急慢和先后, 將CRS分為5個(gè)亞型, 并于2010年對(duì)CRS的定義及其分型做了更詳細(xì)的說明[3], 現(xiàn)具體闡述如下。

1.1 Ⅰ型CRS

又名急性CRS, 即心功能急劇惡化引起急性腎臟損害, 多為急性失代償性心力衰竭、急性冠脈綜合征及心源性休克。有研究表明, 在急性失代償性心功能衰竭的住院患者中, 出現(xiàn)急性腎損傷的比率高達(dá)27%～40%[4]。目前臨床上常導(dǎo)致Ⅰ型CRS的有: （1）急性心肌梗死患者行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療時(shí), 造影劑的使用引起造影劑腎病, 造成急性腎損害, 高齡、糖尿病腎病的患者為多發(fā)人群; （2）急性心力衰竭患者在治療過程中也易造成腎損害, 如急性心力衰竭患者利尿效果不好時(shí), 常增大利尿劑的用量。有研究表明, 大劑量呋塞米可引起急性腎小管間質(zhì)性腎炎, 大劑量袢利尿劑的應(yīng)用易因血容量減低、腎臟灌注不足而導(dǎo)致腎功能損害。

1.2 Ⅱ型CRS

又稱慢性CRS, 即慢性心功能不全導(dǎo)致慢性腎臟病進(jìn)行性惡化。此型CRS患病率高, 63%的充血性心力衰竭住院患者可出現(xiàn)慢性腎臟病。常見慢性心臟病包括左室重構(gòu)和功能障礙、心肌病、舒張功能不全、先天性心臟病等。其腎臟損傷機(jī)制主要與慢性心功能不全所致長期腎臟灌注減少、腎臟缺血及神經(jīng)激素激活等一系列反應(yīng)有關(guān)。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI）及血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin recepter blocker, ARB）具有逆轉(zhuǎn)左室肥厚、改善心功能的作用, 在腎功能允許和無高鉀血癥的情況下, 應(yīng)盡可能使用該類藥物。

1.3 Ⅲ型CRS

即急性腎心綜合征, 是原發(fā)性腎臟疾病功能急劇惡化導(dǎo)致的急性心功能不全。其發(fā)病主要由于腎功能急劇惡化, 引起水鈉潴留增加心臟負(fù)荷、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂導(dǎo)致心律失常、心肌收縮力下降等。在臨床治療方面, 控制循環(huán)血容量、維持電解質(zhì)及酸堿平衡尤為重要, 在有血液透析指征時(shí)應(yīng)盡早行血液凈化替代治療。

1.4 Ⅳ型CRS

即慢性腎心綜合征, 其特點(diǎn)是慢性原發(fā)性腎臟疾病導(dǎo)致心功能下降、左心室肥厚、左心室舒張功能減退和（或）不良心血管事件的增加。慢性腎功能衰竭時(shí)水鈉潴留、容量負(fù)荷過重、電解質(zhì)紊亂等因素均可導(dǎo)致慢性心功能不全的發(fā)生。因慢性腎功能不全及慢性心功能不全的相互作用, 臨床上往往不易辨別首發(fā)疾病。

1.5 Ⅴ型CRS

也稱繼發(fā)性CRS, 其特點(diǎn)是由于急性或慢性全身性疾病如糖尿病、血管炎、免疫系統(tǒng)疾病和血液病如多發(fā)性骨髓瘤等所致的繼發(fā)性心腎功能同時(shí)減退, 臨床上要針對(duì)原發(fā)病給以相應(yīng)的治療。

2發(fā)病機(jī)制

2.1 神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)機(jī)制

2.1.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angio-tensin-aldosterone system, RAAS）過度激活 RAAS通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外液容量、水鈉平衡維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。在CRS的不同階段, RAAS的激活都起了重要作用。體內(nèi)RAAS有循環(huán)及組織局部兩種, 心功能不全時(shí)腎灌注壓降低、交感神經(jīng)緊張性增高促進(jìn)腎素釋放, 血循環(huán)內(nèi)RAAS激活, 血漿AngⅡ和醛固酮水平增高, 導(dǎo)致水鈉潴留, 醛固酮產(chǎn)生增多可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷; 另外, 心肌、腎組織中均可表達(dá)RAAS的全部組分, 組織局部RAAS激活, 生成的AngⅡ在局部組織發(fā)揮更大的作用, 包括促進(jìn)心肌細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞增生及纖維化、增大心肌耗氧量、促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大、加重腎功能損害等[5], 最終導(dǎo)致心腎衰竭。

2.1.2 交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system, SNS）激活 交感神經(jīng)系統(tǒng)通過刺激腎臟交感神經(jīng)元釋放腎素來達(dá)到對(duì)細(xì)胞外液容量及血壓的調(diào)節(jié), 長期SNS過度激活對(duì)腎內(nèi)血管壁有促生長作用, 腎素的釋放導(dǎo)致RAAS的激活, 引起水、鈉潴留和增加心臟負(fù)荷并引起腎臟損害, 促使CRS的發(fā)生, 交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活還可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞調(diào)亡和增生及局灶性心肌壞死, 加重心臟損害。過量兒茶酚胺可使心肌細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常, 易誘發(fā)心律失常。另外, β-腎上腺素能受體敏感性下降可導(dǎo)致心臟的心率變異率變小, 增加發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。SNS的過度激活還可影響脂質(zhì)代謝, 誘發(fā)氧自由基生成[6]。神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)激活除通過RAAS和SNS激活加速心腎損傷外, 精氨酸加壓素、兒茶酚胺釋放增加也可造成腎小球?yàn)V過率下降、腎小管重吸收增加。

2.2 一氧化氮/氧自由基（nitric oxide/reactive oxygen species, NO/ROS）失衡

NO是一種細(xì)胞內(nèi)信使分子, 參與機(jī)體多種病理生理過程, 其生物學(xué)效應(yīng)主要為擴(kuò)張小血管、改善缺血心肌灌注、增加心肌收縮力等, 活性氧的活性可衡量體內(nèi)酶類抗氧化系統(tǒng)防御自由基損傷的能力。腎缺血時(shí)腎臟血管內(nèi)皮和腎小管內(nèi)NO生成異常, NO和ROS間的平衡被打破, 機(jī)體抗氧化能力下降, NO生物效應(yīng)下降從而造成血容量的增加及血壓的增高。

2.3 貧血

貧血是心血管事件死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素, 慢性腎功能不全時(shí)腎實(shí)質(zhì)的破壞導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生減少, 尿毒癥時(shí)甲狀旁腺激素、胺類等物質(zhì)在體內(nèi)積蓄, 抑制骨髓造血功能并使紅細(xì)胞生存期縮短而導(dǎo)致貧血。研究表明, 97%的慢性腎功能不全患者可合并貧血, 貧血引起缺氧, 初期心率加快、交感神經(jīng)興奮使心肌收縮力增強(qiáng)、心排出量增加。隨著貧血程度的加重, 心肌缺氧及肺動(dòng)脈收縮所致肺動(dòng)脈壓升高, 可使右室負(fù)荷加重, 心肌收縮力下降, 最終導(dǎo)致心力衰竭。另一方面, 心力衰竭時(shí)心排出量降低, 全身血液再分配使腎臟灌注壓降低、腎血管收縮導(dǎo)致腎臟缺血缺氧, 造成腎皮質(zhì)和髓質(zhì)損傷, 引起腎功能不全, 而腎實(shí)質(zhì)的破壞又能引起腎性貧血, 反過來加重心力衰竭及促進(jìn)腎功能進(jìn)一步惡化, 造成心腎損傷相互作用的惡性循環(huán)。慢性心血管疾病、慢性腎臟病及貧血三者互相影響形成惡性循環(huán), 因此又稱心腎貧血綜合征（cardiorenal anemia syndrome, CRAS）。

2.4 炎癥

炎癥可導(dǎo)致心衰加重, 在心衰患者的血漿及心肌細(xì)胞中, 均可檢測(cè)到IL-6及TNF-α含量升高, 且與疾病的進(jìn)展相關(guān)。炎癥也是尿毒癥的重要致病因素, 在慢性腎衰竭患者中, 同時(shí)合并C反應(yīng)蛋白升高將增加心肌梗死的發(fā)生概率。炎癥亦可通過激活氧自由基的生成造成心、腎損傷。Wassmann等[7]在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn), IL-6可誘導(dǎo)大鼠血管平滑肌細(xì)胞中的AT1受體及ANG-II表達(dá)上調(diào)并促進(jìn)ROS生成, 提示炎癥和RAS激活兩者間可能存在關(guān)聯(lián)。

3 治療

3.1 CRS的藥物治療

3.1.1 利尿劑 利尿劑通過降低左、右心室充盈壓、減少外周循環(huán)充血及肺水腫等作用有效減輕心臟前負(fù)荷、緩解心衰癥狀, 為美國心衰協(xié)會(huì)指南推薦的一線治療藥物[8], 利尿劑亦能通過降低腎靜脈壓改善腎功能。然而, 在CRS患者中, 由于神經(jīng)激素過度激活、腎灌注減少等因素, 往往更容易導(dǎo)致利尿劑抵抗。另一方面, 利尿劑的不合理使用可以加重腎臟損害并與泵衰竭、猝死相關(guān), 利尿劑還可激活RAAS, 加重CRS。應(yīng)嚴(yán)格掌握利尿劑應(yīng)用適應(yīng)證, 合理應(yīng)用利尿劑。（1）袢利尿劑的靜脈連續(xù)滴注。當(dāng)腎小球?yàn)V過率＜25～30ml/min、首次給藥后未能獲得利尿作用時(shí), 可使用袢利尿劑持續(xù)靜脈滴注, 以維持轉(zhuǎn)運(yùn)至腎小管的最佳藥物比率[9]。對(duì)慢性失代償性心力衰竭患者短期的小規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究顯示, 在同等劑量時(shí)持續(xù)滴注和脈沖療法對(duì)腎功能短期和長期的影響相同, 但持續(xù)滴注利尿效果較好[9]。（2）應(yīng)用新型袢利尿劑。托拉塞米作為新的長效吡啶磺酰脲類強(qiáng)效袢利尿劑于2003年在我國上市使用, 其療效及安全性均優(yōu)于呋塞米, 且有醛固酮拮抗作用, 靜脈應(yīng)用可克服利尿劑抵抗。（3）袢利尿劑與噻嗪類利尿劑聯(lián)用。噻嗪類利尿劑可通過阻斷遠(yuǎn)端小管重吸收增強(qiáng)袢利尿劑的效果。（4）與其他藥物合用增強(qiáng)利尿效果。也有研究表明, 與小劑量多巴胺、選擇性腺苷A1受體拮抗劑[10, 11]等藥物合用, 可增強(qiáng)利尿效果。

3.1.2 正性肌力藥物 小劑量多巴胺[0.5~2μg/（kg·min）]作用于多巴胺受體, 使腎及腸系膜血管擴(kuò)張, 腎血流量及腎小球?yàn)V過率增加, 尿量及鈉排泄量增加。中劑量[2~5μg/（kg·min）]可激動(dòng)β1受體, 產(chǎn)生正性肌力作用, 使心肌收縮力及心搏量增加, 最終使心排量增加, 小到中劑量多巴胺可通過以上機(jī)制對(duì)CRS起到治療作用。另外, 有研究表明, 多巴胺能通過抑制醛固酮釋放、抑制Na+/K+-ATP酶顯現(xiàn)利鈉效應(yīng), 但迄今臨床尚無獲取小劑量多巴胺預(yù)防及治療急性腎衰竭的證據(jù)。其他正性肌力藥物如多巴酚丁胺、米力農(nóng)和左西孟旦等, 雖能改善短期的血流動(dòng)力學(xué)和腎功能, 但對(duì)病死率的影響還有待進(jìn)一步研究[12]。

3.1.3 β-受體阻滯劑 近年多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已證實(shí), β-受體阻滯劑可減輕慢性心功能衰竭患者因持續(xù)交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮而引起的不良反應(yīng), 對(duì)慢性心力衰竭的治療有良好效應(yīng), 且一般不會(huì)對(duì)腎功能造成不利影響。研究表明, 第三代β-受體阻滯劑如奈必洛爾等除能抑制SNS外, 還能通過血管內(nèi)皮細(xì)胞上的β腎上腺素受體激動(dòng)作用, 調(diào)解內(nèi)皮功能及NO依賴性的血管擴(kuò)張, 提高NO生物利用度, 在有腎功能損傷的慢性心功能不全患者中, β-受體阻滯劑可延長其生存時(shí)間[13]。

3.1.4 ACEI及ARB 在慢性腎臟疾病中, ACEI/ARB的使用可降低蛋白尿, 延緩腎功能不全的進(jìn)展, 并能抑制RAAS激活, 逆轉(zhuǎn)左室肥厚, 改善左室功能, 提高存活率。但沒有證據(jù)、也不提倡ACEI與ARB聯(lián)用。ACEI/ARB的使用可導(dǎo)致血肌酐水平升高[14], 建議在應(yīng)用的過程中從小劑量開始, 逐漸增加劑量, 注意檢測(cè)血鉀、腎功能, 肌酐＞265μmol/L時(shí)需慎用, 雙腎動(dòng)脈狹窄的患者應(yīng)禁用。

3.1.5 促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin, EPO）及鐵劑 CRAS是CRS的主要發(fā)病機(jī)制之一, 貧血的糾正具有重要的治療意義。EPO可通過促進(jìn)紅細(xì)胞生成、糾正貧血, 改善慢性心力衰竭和腎功能不全組織重塑和纖維化進(jìn)程。EPO還有抗氧化、抗細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、減輕心腎組織損傷和促進(jìn)血管新生等作用。有研究指出, 對(duì)于心力衰竭合并慢性腎功能不全的患者, 在標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭和抗慢性腎功能不全治療的基礎(chǔ)上, 只要血紅蛋白低于100g/L, 均可給予EPO治療[15]。鐵劑的補(bǔ)充也是貧血治療的有效措施, 在應(yīng)用EPO的同時(shí)應(yīng)注意鐵含量的監(jiān)測(cè)。

3.1.6 血管加壓素受體拮抗劑 由于心力衰竭患者的心排出量降低, 通過頸動(dòng)脈竇壓力感受器反射性引起血管加壓素濃度升高, 目前證實(shí)的血管加壓素受體有3種亞型(V1α, V2和V3受體), 分別參與血管收縮、腎臟對(duì)水的重吸收及促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌[16], 主要作用是調(diào)節(jié)水的重吸收、維持體液滲透壓、血容量、血壓等。目前應(yīng)用于臨床的血管加壓素受體拮抗劑主要為以下兩種: 選擇性V2 受體拮抗劑托伐普坦和V1α和V2受體阻斷劑考尼伐坦。研究顯示, 托伐普坦在提升血鈉方面作用顯著, 于給藥第4天及第30天為作用高峰[17], 并且可以在短期內(nèi)改善心功能而對(duì)腎臟無損傷[28], 臨床使用較安全, 已有研究表明其適用于肝腎綜合征腹水并低血鈉患者, 是否在CRS合并低鈉血癥的患者有相同作用還需進(jìn)一步研究。

3.1.7 選擇性腺苷A1受體拮抗劑 腺苷與A1受體結(jié)合可促使入球動(dòng)脈收縮, 降低腎血流量和GFR, 增強(qiáng)近端小管鈉的重吸收, 而腺苷A1受體拮抗劑則通過阻斷其相互結(jié)合、阻斷腎小管腎小球反饋機(jī)制從而改善腎功能、逆轉(zhuǎn)利尿劑抵抗[18]。Givertz 等[19]通過對(duì)A1拮抗劑KW-3902的研究證實(shí)了腺苷受體阻斷劑在加強(qiáng)利尿、減少利尿劑用量和保存腎功能方面的潛在用途。目前關(guān)于選擇性A1 腺苷受體拮抗劑KW-3902靜脈制劑的大樣本三期臨床試驗(yàn)研究正在進(jìn)行, 以進(jìn)一步評(píng)估其在治療心力衰竭和保護(hù)腎功能方面的安全性和有效性[20]。

3.2 連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy, CRRT）

當(dāng)CRS患者出現(xiàn)不能糾正的水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂、無尿或少尿、血肌酐進(jìn)行性升高、持續(xù)的容量負(fù)荷及藥物抵抗等情況時(shí), 需考慮使用血液凈化治療。CRS患者心腎功能均有損害, 其血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、體內(nèi)毒素積蓄、神經(jīng)體液機(jī)制激活, CRRT尤其適合, 如在急性失代償性心力衰竭、腎功能進(jìn)行性惡化、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、嚴(yán)重容量負(fù)荷過度、難以糾正的電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂、利尿劑抵抗、伴隨多器官功能衰竭、心包炎、腦水腫的患者。

與常規(guī)血液透析相比, CRRT能夠緩慢清除多余水分及溶質(zhì), 糾正電解質(zhì)紊亂, 避免血容量急劇波動(dòng), 減少低血壓及心律失常事件, 并可持續(xù)清除炎癥因子, 對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者效果好。在慢性失代償期心力衰竭患者中, 無論其是否伴有腎功能不全, 往往存在血管反應(yīng)力差及利尿劑抵抗, 造成治療困難。而CRRT可通過排除過多的水分, 消除水腫, 恢復(fù)患者對(duì)利尿劑的反應(yīng)性, 同時(shí)不會(huì)引起RAAS 及SNS的過度激活, 對(duì)心血管功能影響小, 保證機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定, 提高難治性心力衰竭的治療效果, 減少心力衰竭對(duì)腎臟的損害。當(dāng)存在透析指征時(shí), 宜盡早應(yīng)用CRRT延緩心、腎疾病的進(jìn)展。

總之, CRS作為一種新近認(rèn)識(shí)的疾病, 因其具有病理生理機(jī)制復(fù)雜、治療效果差、預(yù)后不良等特點(diǎn), 已得到越來越多的重視。盡管近年對(duì)CRS的研究取得了一些進(jìn)展, 但目前仍缺乏大樣本的循證醫(yī)學(xué)研究, 還需要對(duì)其發(fā)病機(jī)制、治療策略進(jìn)行進(jìn)一步探討。

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（編輯: 王雪萍）

Advances on research of cardiorenal syndrome

WANG Yujuan, LI Yuehong

(Department of Nephrology, People's Hospital, Peking University, Beijing 100044, China)

The cardiorenal syndrome (CRS) is defined as a complex pathophysiological disorder of the heart and kidneys whereby acute or chronic dysfunction in one organ may induce acute or chronic dysfunction in the other. A new classification of CRS has been proposed with five subtypes that reflect the pathophysiology, the bidirectional nature of heart and kidney interaction and the time-frame. The pathophysiology of the CRS involves interrelated hemodynamic and neurohormonal mechanisms, including the renin-angiotensin- aldosterone system, the sympathetic nervous system, the imbalance between nitric oxide and reactive oxygen species, anemia, inflammation and others such as endothelin and arginine vasopressin system activation. CRS remains a challenge in treatment options. Traditional agents, including diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blocker, β-blockers and erythropoietin, are chosen to alleviate symptoms. Novel agents, such as adenosine A1 antagonists and vasopressin receptor antagonists, have been evaluated in randomized controlled trials. Renal replacement therapy should be used early if diuretic resistance exists.

cardiorenal syndrome; pathogenesis; classification; treatment

R541; R692

A

10.3724/SP.J.1264.2012.00002

2011-12-18;

2011-12-21

李月紅, Tel: 010-88324008, E-mail: li88127886@hotmail.com