汪 霞 高潔婷 翁意意

（浙江工業(yè)大學藥學院，浙江 杭州 310014）

Vinamidinium鹽（1，5-二氮雜戊二烯鹽）作為重要的三碳骨架構建體，已被廣泛的應用于芳環(huán)以及各類含氮雜環(huán)化合物（如吡咯、吡唑、嘧啶、吡啶）的合成中［1-5］。Vinamidinium鹽一端供電子的氨基和另一端吸電子的銨基對雙鍵形成了"推-拉"作用，使其更易發(fā)生取代反應而非加成反應［6］。它獨特的化學特性，引起了人們廣泛的興趣。

現有Vinamidinium鹽的制備方法中，主要有以下幾種：?；澹?］或取代乙酸化合物［8］與Vilsmeier試劑（POCl3/DMF）反應；a，b-不飽和醛與仲胺反應［9］。取代乙酸化合物與Vilsmeiers試劑反應制備Vinamidinium鹽應用最廣泛，但是該反應使用了POCl3，會對環(huán)境造成污染，本課題組長期致力于BTC（雙-（三氯甲基）-碳酸酯）在綠色化學中的應用。本文在上述基礎上進行了改進，以BTC替代POCl3合成Vinamidinium鹽。

在Vinamidinium鹽的制備過程中，首先得到了陰離子為氯離子的化合物2，但此類化合物易吸水分解，不易保存。本文采用高氯酸根與氯離子進行交換，得到了穩(wěn)定的易于保存的化合物3（Scheme 1），其結構經1H NMR和MS表征。

根據文獻，發(fā)現Vinamidinium鹽易與胍、咪等含氮類化合物反應［4］，為了進一步拓展Vinamidinium鹽的應用，本文選取了具有雙親核官能團的化合物4與其進行反應。最初以DMF為溶劑，堿催化的條件下，Vinamidinium鹽與化合物4反應，但經TLC跟蹤，發(fā)現反應雜質較多，時間長，收率低，分析原因可能在于化合物4的位阻較大，不利于反應進行。所以，本文嘗試使用其他反應方法，以期提高該反應的轉化率。近幾年本課題組在不斷探索機械力促進的固相反應［10］，并取得了一定的成果，同時我們發(fā)現，高速球磨條件下的固相反應促進了Vinamidinium鹽與化合物4的反應，相比傳統的液相反應，我們取得了更好的結果，收率達到40％～68％，制備合成了新的吡啶并［1，2-a］嘧啶衍生物5a～5e（Scheme 1），其結構經1H NMR和MS表征。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 實驗儀器和試劑

Varian NMR-400MHz型核磁共振儀（CDCl3為溶劑TMS作內標）、France DSQ FUBBGAN質譜儀、LMM400振動式球磨機（德國萊馳公司），所用試劑除化合物4根據文獻［11］制備，其它均為市售分析純。

1.2 合成部分

1.2.1 化合物3的合成

100mL三口圓底燒瓶中加入DMF 20mL，攪拌，在-5℃～0℃之間，緩慢加入BTC 8.9g（0.03mol），此過程約1.5h，在室溫下（25℃）下活化0.5h，加入對甲氧基苯乙酸（1a）4.98g（0.03mol），緩慢升溫至80℃，反應3h（TLC跟蹤），冷卻，在10℃以下緩慢滴入30％的高氯酸鈉（3.68g，0.03mol）水溶液8.6mL，逐漸有固體析出，0.5h滴加完畢，過濾，粗品用無水乙醇重結晶，得到黃色固體8.28g，收率83％。其他化合物（3b～3f）均用類似方法合成。

1.2.2 結構表征

3a收率：83％；mp：132.3℃～134.6℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：7.77（s，2H），7.15（d，J=8Hz，2H），6.91（d，J=8Hz，2H），3.83（s，3H），3.33（s，6H），2.52（s，6H）；ESI-MS（m/z）：233［M-ClO4-］+.

3b收率：79％；mp：161.2℃～163.4℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：7.77（s，2H），7.18（d，J=8Hz，2H），7.12（d，J=8Hz，2H），3.33（s，6H），2.49（s，6H），2.38（s，3H）；ESI-MS（m/z）：217［M-ClO4-］+.

3c收率：70％；mp：243.5℃～245.3℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：7.81（s，2H），7.38（d，J=8Hz，2H），7.25（d，J=8Hz，2H），3.35（s，6H），2.51（s，6H）；ESIMS（m/z）：237［M-ClO4-］+.

3d收率：88％；mp：199.3℃～200.5℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：7.85（s，2H），7.40～7.38（m，3H），7.27～7.24（m，2H），3.34（s，6H），2.46（s，6H）；ESIMS（m/z）：203［M-ClO4-］+.

3e收率：78％；mp：230.3℃～232.0℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：8.1（s，2H），7.90（t，J=8Hz，2H），7.78（d，J=8Hz，1H），7.64～7.54（m，2H），7.49（t，J=8Hz，1H），7.41（d，J=8Hz，1H），3.34（s，6H），2.21（s，6H）；ESI-MS（m/z）：253［M-ClO4-］+.

1.2.3 化合物5的合成（以5a為例）

在50mL的球磨罐中，加入化合物40.38g（0.001mol）、化合物3a0.40g（0.0012mol）、甲醇鈉0.108g（0.002mol）、兩顆直徑12mm的不銹鋼球，將球磨罐放置在LMM400振動式球磨機上，頻率為30Hz，經球磨機碾磨0.5h，取下球磨罐，用二氯甲烷50mL將反應物溶解，水洗（20mL×2），加入無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸，經柱層析分離（石油醚：乙酸乙酯=3：1），得到紅色固體，收率68％。

其他化合物（5a～5e）均用類似方法合成。

1.2.4 結構表征

5a收率：68％；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：8.09（s，1H），7.94（s，1H），7.43～7.34（m，5H），7.29～7.27（m，2H），7.07～7.02（m，1H），6.98（d，J=8Hz，2H），6.88（d，J=8Hz，2H），5.76（3，1H），3.81（s，3H）；ESIMS（m/z）：525［M+H］+.

5b收率：52％；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：8.10（s，1H），7.97（s，1H），7.41～7.34（m，5H），7.30～7.27（m，2H），7.17（d，J=8Hz，2H），7.07～7.02（m，1H），6.95（d，J=8Hz，2H），5.76（s，1H），2.36（s，3H）；ESIMS（m/z）：507［M-H］-.

5c收率40％；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：8.06（s，1H），7.97（s，1H），7.44～7.28（m，9H），7.08～7.03（m，1H），），6.98（d，J=8Hz，2H），5.75（s，1H）；ESIMS（m/z）：529［M+H］+.

5d收率59％；1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：8.41（s，1H），8.19（s，1H），7.63～7.29（m，13H），5.84（s，1H）；ESI-MS（m/z）：495［M+H］+.

5e收率51％；1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：8.14（s，1H），8.09（s，1H），7.95（t，J=8Hz，1H），7.69～7.40（m，12H），7.29（d，J=8Hz，1H），7.10（d，J=8Hz，1H），5.88（s，1H）；ESI-MS（m/z）：543［M-H］-.

2 結果與討論

2.1 vinamidinium鹽的合成

在以BTC參與合成vinamidinium鹽的反應中，主要考察了Vilsmeier試劑的用量、反應溫度和高氯酸鈉水溶液的濃度對反應收率的影響。對Vilsmeier試劑用量的研究，其結果如表1所示。

表1 Vilsmeier試劑用量對3a收率的影響Table 1 Effect of Vilsmeier reagent amount on yield of 3 a

從表1中可看出，當化合物1a與Vilsmeier試劑的摩爾比為1：2時，收率較低；當其摩爾比為1：3時也就是Vilsmeier試劑過量50％時，收率顯著提高，但再增加Vilsmeier試劑，對收率沒有太大影響。

在優(yōu)化了Vilsmeier試劑用量的基礎上，又考察了反應溫度對收率的影響，結果如表2。

表2 反應溫度對3a收率的影響Table 2 Effect of temperature on yield of 3a

從表2中可以看出，溫度為80℃時，收率最高；60℃時，反應溫度太低，化合物3a未能完全反應；但溫度上升至110℃時，TLC跟蹤，發(fā)現生成大量副產物。

2.2 化合物5的合成

Vinamidinium鹽與化合物4的固相反應與其在DMF溶液中反應的結果比較見表3?？芍獧C械力促進的固相反應其優(yōu)點在于反應時間短，收率高，且無需溶劑。在機械力的作用下，分子間能夠充分接觸，促進了化合物4與Vinamidinium鹽的反應。

表3 5a的固相反應與常規(guī)法的比較Table 3 Comparison of solid-phase reaction and convertional heating for synthesis of 5a

同時，本文也考察了不同的堿對反應收率的影響，結果見表4。

表4 堿對5a收率的影響Table 4 Effect of base on yield of 5a

表4表明當以CH3ONa為催化劑時反應收率最高，NaH為催化劑時，堿性太強，生成的副產物較多，而t-BuOK催化時，經TLC跟蹤，生成副產物的同時，化合物4未能很好轉化。

3 結論

本文論述了BTC參與制備Vinamidinium鹽的合成方法，該方法操作簡便，對環(huán)境友好，避免了磷污染。同時，摒棄了傳統的合成方法，開創(chuàng)性的運用了機械力促進的固相反應方法，初步探索了Vinamidinium鹽與化合物4的反應，制備合成了新的吡啶并［1，2-a］嘧啶化合物。

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