牛宗強(qiáng)

（浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，浙江 杭州 310014）

0 前言

卡洛芬（Carprofen）：化學(xué)名稱為6-氯-α-甲基-咔唑-2-乙酸，分子式：C15H12ClNO2，分子量273.06，結(jié)構(gòu)式如下：

Scheme 1

是2-芳基丙酸類非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，最先在20世紀(jì)80年代由Roche公司開發(fā)，輝瑞公司于1996年10月25日上市（商品名：Rimadyl）。主要用于動(dòng)物關(guān)節(jié)治療，與其他非甾體抗炎藥（NSAID）相比，作用明顯、胃腸道作用及腎毒害作用要小許多。在美國(guó)、加拿大和歐洲多個(gè)國(guó)家已獲得廣泛應(yīng)用，該產(chǎn)品制劑主要有3種，片劑、針劑、噴霧劑［1-3］。由于卡洛芬的藥效好，產(chǎn)品附加值高，國(guó)內(nèi)已有多家科研單位和廠家對(duì)其進(jìn)行了合成研究，但有關(guān)其合成工藝的報(bào)道并不多見。

1 合成路線及比較

卡洛芬的合成方法已公開的全合成路線有兩大類，分別為以環(huán)己烯酮和甲基丙二酸二乙酯［4-8］為起始原料和以咔唑［9-12］為起始原料的全合成路線；此外，還有報(bào)導(dǎo)了以2-（6-氯-9H-咔唑基）丙烯酸為原料和以1，1-二甲氧基-1-（6-氯-9H-咔唑基）-2-異丙醇（俗稱6-氯-咔唑縮酮）為原料合成卡洛芬的半合成路線［13-15］。但是我們注意到，后兩種半合成路線的原料其實(shí)也是以咔唑?yàn)樵虾铣傻?。而以咔唑?yàn)樵系暮铣陕肪€普遍存在步驟較多，反應(yīng)試劑較貴且需用到酰氯、腈類等毒性較大的試劑，還存在著制備條件比較苛刻以及反應(yīng)總收率不理想等問(wèn)題。而以環(huán)己烯酮和甲基丙二酸二乙酯為起始原料的路線經(jīng)Gurien等和Zwahlen等改進(jìn)后只需四步反應(yīng)就能得到產(chǎn)物卡洛芬，但是其所用反應(yīng)試劑除脫氫時(shí)用到四氯苯醌，DDQ等芳香試劑。通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)方法的研究及探索，選擇環(huán)己烯酮和甲基丙二酸二乙酯為起始原料的路線，改進(jìn)使用四氯苯醌，DQQ等脫氫的方法，使反應(yīng)工藝更為簡(jiǎn)便，經(jīng)濟(jì)，綠色。

氯酸鈉是一種十分易得，廉價(jià)的氧化劑，本文對(duì)Gurien等和Zwahlen法進(jìn)行了改進(jìn)，使用氯酸鈉替代四氯苯醌，DDQ等有毒有害的氧化脫去試劑，即以環(huán)己烯酮（2）和甲基丙二酸二乙酯為起始原料，進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)得α-甲基-3-氧代環(huán)己基丙二酸二乙酯（3），然后用對(duì)氯苯肼鹽酸鹽與中間體3進(jìn)行Fischer吲哚合成反應(yīng)得6-氯-1，2，3，4-四氫-2-咔唑-甲基丙二酸二乙酯（4），再經(jīng)NaClO3氧化脫氫制得6-氯-2-咔唑-甲基丙二酸二乙酯（5），最后酸中水解得卡洛芬（1）（Scheme 2）。

Scheme 2

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 儀器及試劑

TU-1901紫外可見分光光度計(jì)，熔點(diǎn)用德國(guó)Büchi B-540熔點(diǎn)儀測(cè)定，溫度計(jì)未校正。1H NMR由Bruker AdvanceⅢ500MHz核磁共振儀測(cè)定。有機(jī)反應(yīng)用薄層硅膠板（TLC，青島海洋化工）跟蹤，紫外燈檢測(cè)。柱層析硅膠用200-300目硅膠（青島海洋化工）。所用試劑均為AR級(jí)。

2.2 實(shí)驗(yàn)部分

2.2.1 α-甲基-3-氧代環(huán)己基丙二酸二乙酯（3）的合成

在干燥的三口反應(yīng)瓶中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，Mg干燥過(guò)的無(wú)水乙醇40mL中加入金屬鈉0.30g后，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)至鈉全部消失，加入甲基丙二酸二乙酯24.92g，室溫?cái)嚢?h后，滴加2-環(huán)己烯-l-酮12.50g和Mg干燥過(guò)的無(wú)水乙醇20mL的溶液，約30min滴畢，于室溫繼續(xù)攪拌12h。反應(yīng)畢，加入3mL醋酸，減壓回收溶劑。向剩余物中加入乙醚200mL，水洗（3×50mL），靜置分層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾?；厥杖軇┖?，減壓蒸餾，收集前餾份2.81g（bp：49℃～129℃），產(chǎn)物收集（bp：129℃～130℃），得無(wú)色油狀物30.7g，收率87.5％。

α-methyl-3-oxocyclohexane oil：1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ1.26～1.29（m，6H），1.49（s，3H），1.63～1.69（m，2H），1.99～2.14（m，2H），2.30～2.44（m，3H），2.82～2.87（m，1H），2.95～3.02（m，1H），4.20～4.26（m，4H）.

2.2.2 6-氯-1，2，3，4-四氫-2-咔唑-甲基丙二酸二乙酯（4）的合成

在100mL三口反應(yīng)瓶中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入α-甲基-3-氧代環(huán)己基丙二酸二乙酯12.50g，對(duì)氯苯肼鹽酸鹽8.28g和用鎂干燥的無(wú)水乙醇40mL，于室溫?cái)嚢?.5h后，攪拌回流1.5h。反應(yīng)畢，停攪拌，冷卻至室溫過(guò)夜，冰浴析晶，過(guò)濾。用冰用鎂干燥的無(wú)水乙醇洗滌濾餅（3×8mL），然后6mL正己烷-乙醇1：1洗滌，在40℃～50℃旋蒸。得到白色固體16.34g，倒入三口燒瓶中，用氮?dú)獗Ｗo(hù)，于冰浴中反應(yīng)，加入冰水60mL，攪拌15min，過(guò)濾冰水洗滌（3×10mL），40℃下真空干燥，得14.2g，收率81％。

diethyl-［6-chloro-1，2，3，4-tetrahydro-2-carbazolyl］methyl m.p.128℃～129℃［lit［16］.129℃～130℃］.1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ1.25～1.29（m，6H），1.48（s，3H），1.56（s，2H），2.05～2.08（m，1H），2.64～2.72（m，4H），4.19～4.25（m，4H），7.05～7.07（m，1H），7.17（d，1H，J=3.5Hz），7.40（d，1H，J=2.0Hz），7.69（s，1H）；Anal.Calcd.for C20H24ClNO4：C，63.57；H，6.40；N，3.71.Found：C，63.58；H，6.50；N，3.65.

2.2.3 6-氯-2-咔唑甲基丙二酸二乙酯（5）的合成

在100mL三口反應(yīng)瓶中，加入6-氯-1，2，3，4-四氫-2-咔唑-甲基丙二酸二乙酯7.54g，48％HBr溶液0.3mL，N，N-二甲基甲酰胺35mL，加熱至80℃，攪拌，滴加1.55g NaClO3的水溶液3mL，4h后，進(jìn)行TLC檢測(cè)，直到原料反應(yīng)完全為止。用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至中性，減壓蒸餾除去溶劑，向剩余物中加入二氯甲烷50mL，水洗（3×50mL），靜置分層，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾?；厥杖軇┖?，用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得白色固體6.2g，產(chǎn)率82％，

diethyl-［6-chloro-2-carbazolyl］methyl m.p.132～133℃［lit［16］.134℃～135℃］.1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ1.28（t，6H，J=7.0Hz），1.97（s，3H），4.24～4.29（m，4H），7.22～7.93（m，6H），8.12（s，1H）；Anal.Calcd.for C20H20ClNO4：C，64.26；H，5.40；N，3.75.Found：C，64.68；H，5.29；N，3.80.

2.2.3 卡洛芬（1）的合成

在100mL三口反應(yīng)瓶中，加入6-氯-2-咔唑-甲基丙二酸二乙酯3.74g，冰醋酸19mL，19mL的6mol/L鹽酸。加熱攪拌回流反應(yīng)12h。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，過(guò)濾固體，用1：1的乙酸-水洗（3×15mL），水洗（3×20mL），減壓濃縮至干后，得到粗產(chǎn)物。加入1mol/L的KOH溶液15mL，溶液用乙醚分萃取（4×15mL），然后在N2保護(hù)下，用冰浴冷卻，加入濃鹽酸調(diào)至pH值約為2，攪拌15min，過(guò)濾，用水洗（3×10mL），真空干燥得到2.67g固體。用50mL二氯甲烷和1g活性炭加熱脫色，過(guò)濾。琥珀色溶液冷卻過(guò)夜析晶，晶體過(guò)濾，真空干燥，得到白色固體2.11g，收率77％。

6-chloro-α-methylcarbazole-2-acid m.p.197℃～198℃［lit［16］.198.5℃～201℃］.1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ1.55（d，3H，J=7.0Hz），3.81～3.86（m，1H），7.16～7.18（m，1H），7.28～7.30（m，1H），7.37～7.54（m，3H），7.92（d，1H，J=8.0Hz），7.95（d，1H，J=2.0Hz），10.53（s，1H）；Anal.Calcd.for C15H12ClNO2：C，65.77；H，7.67；N，5.12.Found：C，65.45；H，7.80；N，5.19.

3 結(jié)論

本文探索了一條制備卡洛芬的新工藝，以環(huán)己烯酮和甲基丙二酸二乙酯為起始原料，進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)得α-甲基-3-氧代環(huán)己基丙二酸二乙酯，然后與對(duì)氯苯肼鹽酸鹽進(jìn)行Fischer吲哚合成反應(yīng)，得6-氯-1，2，3，4-四氫-2-咔唑-甲基丙二酸二乙酯，再經(jīng)NaClO3氧化脫氫制得6-氯-2-咔唑-甲基丙二酸二乙酯，最后酸中水解得卡洛芬，反應(yīng)總收率為44.8％。其中用廉價(jià)易得的氯酸鈉替代四氯苯醌，DQQ等脫氫試劑，工藝更為方便、經(jīng)濟(jì)、綠色，具有較好的工業(yè)化應(yīng)用前景。

［1］姚蒙正.精細(xì)化工產(chǎn)品合成原理［M］.北京：中國(guó)石化出版社，2000.424-428.

［2］聞韌.藥物合成反應(yīng)［M］.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，1988，141-146.

［3］陳杖榴，邱銀生，曾振靈.國(guó)內(nèi)外獸藥研制開發(fā)與市場(chǎng)動(dòng)態(tài)［J］.中國(guó)獸藥雜志，2002，36（3）：42-46.

［4］Montclair L B，Corraz A J.Carbazoles：US，3896145A［P］.1975-07-22.

［5］Carbazole derivatives：NL，8001251［P］.1980-09-04.

［6］Llewellyn C D，Harry M W.Carbazole derivatives，procedure for their preparation，and their conversion into antiinflammatory carprofen：EP，247222［P］.1987-12-02.

［7］Leo B，Llewellyn C D，Percy M.Carbazole derivative：EP，151423［P］.1985-08-14.

［8］Gurien H，Orange W，Teitel S.Carbazole methyl malonates：US，4158007［P］.1979-07-12.

［9］Zwahlen W，Switzerland T.Process of making 6-chloro-α-methyl-carbazole-2-acetic acid：US，4264500［P］.1981-04-28.

［10］Montclair L B.Carbazole acetic acid derivatives：US，4178289［P］.1979-12-11.

［11］Montclair L B.Hydroxy methyl carbazole acetic acid and esters：US，4150031［P］.1979-05-17.

［12］陳軍，周正華.動(dòng)物用抗炎藥物卡洛芬的合成［J］.山東化工，2005，34（4）：5-6.

［13］Percy M S，David L C，Peter S B.Syntheses of carprofen，a carbazole-based nonsteroidal antiinflammatory agent［J］.Heterocycles，1994，39（2）：833-845.

［14］Ramesh R R，Krishna M S，Jayarama R S.Novel synthesis ofnon-steroidalanti-inflammatory drugs by electrocatalytichydrogenation［J］.JournalofScientific ＆Industrial Research，2003，62（4）：334-338.

［15］Sun Tao，Ye Hong.Method for synthesizing carprofen from 6-chloro-β，β-dimethoxy-α-methyl-9H-carbazole-2-ethanol：CN，101492412A［P］.2009-07-29.

［16］Gurien H，Orange W，Teitel S.Carbazole methyl malonates：US，4158007［P］.1979-07-12.