文|曹 虎

抗生素之殤

文|曹 虎

一個要消滅，一個要生存，自抗生素類藥應(yīng)用以來，病原菌就同人類博弈。在此消彼長的長期博弈中，病原菌越戰(zhàn)越強(qiáng)，對新抗生素的耐藥周期越來越短……

在人類社會的工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、食品加工、環(huán)境治理、醫(yī)學(xué)治療等方面少了微生物，人類就難有作為，但是，在微生物家族中也不乏壞種，如肺鼠疫、霍亂等病原菌，曾制造了使千萬人殞命的災(zāi)難。1943年以后，醫(yī)學(xué)家從一些霉菌和放線菌中提取到一類殺菌物質(zhì)，叫作抗生素，它們是病菌的克星。從此，抗生素成了靈丹妙藥，在抗菌治療中所向披靡。但在60多年后，很多抗生素失卻了當(dāng)年的雄風(fēng)，成了醫(yī)藥學(xué)家的心頭之痛。

曾經(jīng)有過的輝煌

在醫(yī)學(xué)昌明的當(dāng)今世界，出現(xiàn)了不怕任何抗生素的細(xì)菌，難道抗生素的末日到了？在人類的醫(yī)學(xué)史上，抗生素曾寫下光彩的一頁。1943年，因為青霉素代替磺胺，挽救了無數(shù)反法西斯戰(zhàn)士的生命。在19世紀(jì)以前，如果你得了肺炎，就只有等著死神的宣判。青霉素研制并大量生產(chǎn)后，這種抗生素成了治療肺炎的特效藥，一針20萬殺菌單位的青霉素打下去，肺炎球菌的隊伍就被打得落花流水，三針打下去病菌就繳械投降。

肺結(jié)核曾是一種令人生畏的傳染病，在19世紀(jì)不知有多少人被這種無情的烈性傳染病奪去了寶貴的生命。1945年，特效藥鏈霉素的問世，使肺結(jié)核不再是不治之癥。此后，隨著雷米封、利福平、乙胺丁醇等藥物的相繼合成，全球肺結(jié)核患者的人數(shù)大幅減少。接種卡介苗（BCG）可以預(yù)防肺結(jié)核，服用異煙肼使化學(xué)藥物預(yù)防獲得成功。異煙肼的殺菌力強(qiáng)、副作用小，且又十分經(jīng)濟(jì)，患者服用6～12個月，10年內(nèi)可減少發(fā)病幾率50%～60%?？股?、卡介苗和化療藥物的問世，是人類與肺結(jié)核抗?fàn)幍膫ゴ髣倮?0世紀(jì)80年代初，美國衛(wèi)生官員認(rèn)為20世紀(jì)末即可消滅肺結(jié)核。但始料未及的是結(jié)核菌在21世紀(jì)又卷土重來！

自然界的抗生素有一萬多種，當(dāng)今，科學(xué)家開發(fā)應(yīng)用的抗生素有數(shù)百種，醫(yī)院常用的抗生素及其變體有50～100種，它們在保護(hù)人類健康上發(fā)揮了很好的作用。特別是在19世紀(jì)中期以后的40多年中，眾多的病原菌被征服。但由于人類濫用抗生素，令抗藥基因不斷演變，現(xiàn)在很多抗生素已經(jīng)失去了往日的輝煌。

基因與智慧的較量

微生物是古老的生物類群、生態(tài)系統(tǒng)的重要成員，它們適應(yīng)環(huán)境的本領(lǐng)很強(qiáng)。當(dāng)環(huán)境劇變時，微生物并不是束手待斃，而是用基因突變與環(huán)境抗?fàn)帯?/p>

生物與環(huán)境是統(tǒng)一的整體，成天生活在抗生素環(huán)境中的細(xì)菌，大部分不能存活，但總有“漏網(wǎng)之魚”。僥幸存活的細(xì)菌在環(huán)境逼迫下會發(fā)生基因突變，一旦突變出抗藥基因，就會絕處逢生。青霉素剛被應(yīng)用于臨床時，一支20萬殺菌單位的粉劑就足以殺滅大部分肺炎球菌。但青霉素被大量使用了24年后，出現(xiàn)了不怕青霉素的肺炎球菌新種，醫(yī)生在治療肺炎時只得加大劑量，現(xiàn)在幾百萬單位的青霉素也征服不了它們。

細(xì)菌沒有成型的細(xì)胞核，遺傳物質(zhì)是環(huán)狀的質(zhì)粒，懸浮于細(xì)胞質(zhì)中。在細(xì)菌與細(xì)菌的接觸中，一個細(xì)菌的質(zhì)粒可以從菌體內(nèi)出來，進(jìn)入另一細(xì)菌的細(xì)胞中。這被稱作質(zhì)?；Q，是細(xì)菌適應(yīng)環(huán)境的一種生存手段。如果這種質(zhì)粒中有抗藥基因，得到新質(zhì)粒的細(xì)菌就如虎添翼。質(zhì)粒互換加速了抗藥基因的傳播。科學(xué)家認(rèn)為，超級細(xì)菌就是通過基因互換生成的。

一個要消滅，一個要生存，自抗生素類藥應(yīng)用以來，病原菌就同人類博弈。人類用科技手段不斷發(fā)明新的抗菌藥，病原菌則不斷改變基因。在此消彼長的長期博弈中，病原菌越戰(zhàn)越強(qiáng)，對新抗生素的耐藥周期越來越短。有研究資料顯示，紅霉素耐藥菌株的出現(xiàn)，是在抗生素使用后15年；而環(huán)丙沙星臨床應(yīng)用才4年，就出現(xiàn)了抗藥菌種。在20世紀(jì)五六十年代，全世界每年死于病菌感染的約有700萬人，而到1999年就上升到了2000萬人。

從理論上講，在抗藥性剛露頭時，研制新藥或改進(jìn)劑型，就能對抗抗藥性。但是，一種新藥從研制到臨床應(yīng)用，周期最短也得10年，而病菌抗藥性突變周期只需2年。這就意味著醫(yī)藥專家再怎么努力，也趕不上病原菌突變的步子，這是一道世紀(jì)難題！

抗生素的起死回生

不斷進(jìn)取是科學(xué)家的天性，醫(yī)藥學(xué)家要同抗藥性賽跑。青霉素常用的老品種有青霉素鈉、青霉素鉀、氨芐西林鈉、阿莫西林、青霉素V鉀等。為對付病菌抗藥性，科學(xué)家就開發(fā)出頭孢菌素，常用品種有頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉鈉、頭孢曲松鈉，直到最新的碳青霉素。它們能分別抵抗不同的病菌菌株，有較好的治療效果，是抗生素起死回生的科技之花。

為同抗藥基因賽跑，醫(yī)藥學(xué)家一邊改變藥物的分子結(jié)構(gòu)，以對付病原菌突變合成的酶；另一邊從世界各個生態(tài)環(huán)境中，篩選新的抗生菌種。無論是赤日炎炎的熱帶，還是寒冷的極地；無論是大洋深處的噴口，還是地下的巖層，都有抗生素專家探求的目光。美國新澤西州默克實驗室的科學(xué)家最近從取自南非的一種土壤樣本中，發(fā)現(xiàn)了普拉特鏈霉菌。試驗結(jié)果表明，它對一些抗藥性很強(qiáng)的“超級細(xì)菌”有較好的抑制作用。日本研究人員新發(fā)現(xiàn)了加速抗生素生物合成的機(jī)制，利用這一成果，將有可能依靠轉(zhuǎn)基因技術(shù)，培育出能大量生產(chǎn)抗生素的微生物?，F(xiàn)在，世界各地有數(shù)以萬計的抗生素專家正在加緊研究探索，新型抗生素研究常有發(fā)現(xiàn)。

加強(qiáng)對抗生素的應(yīng)用管理，防止濫用，也是延長抗生素使用周期的辦法。抗生素只對細(xì)菌引起的病癥有效，而對因病毒感染引發(fā)的疾病來說，使用抗生素是白白浪費(fèi)錢財。據(jù)最新調(diào)查結(jié)果表明，中國每年生產(chǎn)抗生素原料大約為21萬噸，除出口約3萬噸外，其余18萬噸在國內(nèi)使用，人均年消費(fèi)量在138克左右，是美國人均使用抗生素量的10倍。上海市近五年的抽查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在40多家醫(yī)院使用的各類藥物中，抗菌藥物的費(fèi)用高居榜首，年消耗5～9億元，約占全部藥品費(fèi)用的1/3。因此，加強(qiáng)抗生素類藥物管理，減少抗生素的使用，不但能節(jié)省醫(yī)療成本，而且是提高抗生素壽命的好辦法。

抗生素的藥理不是直接殺死細(xì)菌，而是破壞病菌的酶系統(tǒng)，使它無法進(jìn)行新陳代謝而消亡。細(xì)菌的抗藥性，是用酶對付抗生素，破壞藥物的分子結(jié)構(gòu)。可以說，抗藥性與反抗藥性是一場化學(xué)戰(zhàn)。如果換一種思路，繞開酶的糾結(jié)，用其他辦法殺菌，不也能治療病菌感染嗎？

在自然界，從昆蟲到爬行類、鳥類再到哺乳類，都能產(chǎn)生抗菌蛋白，這是動物先天免疫的重要方式，科學(xué)家將它們定名為抗菌肽?？咕牡臍⒕绞脚c抗生素不同，它們像一個個微型鉆頭，在細(xì)菌的細(xì)胞壁上鉆孔，直達(dá)細(xì)胞質(zhì)。細(xì)胞壁上出現(xiàn)空洞，菌體里的物質(zhì)就會發(fā)生滲漏，造成細(xì)菌大量死亡。

抗菌肽分子帶正電荷，而細(xì)胞壁與細(xì)胞膜帶負(fù)電荷。細(xì)菌細(xì)胞壁的負(fù)電荷比人體細(xì)胞要強(qiáng)得多，所以抗菌肽分子只叮咬細(xì)菌，對生物體不構(gòu)成威脅。它以物理方式殺傷細(xì)菌，細(xì)菌無法用突變來對抗，也就不會產(chǎn)生抗藥性。除非細(xì)菌改變細(xì)胞膜的組成和結(jié)構(gòu)，但這對細(xì)菌來說是根本做不到的。

目前，有幾種抗菌肽已開始臨床試驗，如短桿菌肽、多粘菌素用于制造外用軟膏，來治療用常規(guī)抗生素和常規(guī)療法無效的皮膚感染。還有科學(xué)家試驗用抗菌肽粉劑治療肺部感染，療效勝過青霉素，是一個很有前途的肺炎治療方向。用抗菌肽制成片劑，對付幽門螺旋桿菌，療效也不錯，有希望成為治療胃炎的好方法。

抗菌肽要廣泛應(yīng)用于臨床，還有很長的路要走。首先，必須弄清抗菌肽的毒性有多大，不同人群使用的安全劑量是多少，用什么劑型最好，藥物怎樣配方等難題。其次，人體內(nèi)的蛋白酶，尤其是胰蛋白酶對肽的降解，會大大降低抗菌肽的功效，也得找出解決的辦法。難題雖然不少，但醫(yī)藥學(xué)家初步試驗的結(jié)果和數(shù)據(jù)表明，抗菌肽也許是取代抗生素的大有前途的新藥，是對付病菌抗藥性的有效武器。