摘 要：目的：觀察跌打生骨顆粒長(zhǎng)期重復(fù)給藥對(duì)大鼠可能產(chǎn)生的蓄積性毒性和延遲性毒性反應(yīng)。方法：跌打生骨顆粒以最大給藥量作為高劑量（10.0 g顆粒/kg/d=16.75 g生藥/kg/d，相當(dāng)臨床日劑量0.279 g生藥/kg/d的60倍），另設(shè)中劑量（5.0 g顆粒/kg/d=8.37 g生藥/kg/d，相當(dāng)臨床日劑量的30倍）和低劑量（2.5 g顆粒/kg/d=4.18 g生藥/kg/d，相當(dāng)臨床日劑量15倍），給大鼠連續(xù)灌胃給藥6個(gè)月，觀察對(duì)大鼠可能產(chǎn)生的蓄積性毒性和延遲性毒性反應(yīng)。結(jié)果：3個(gè)劑量組動(dòng)物的體重增長(zhǎng)、攝食情況正常，對(duì)大鼠血液學(xué)指標(biāo)、血液生化指標(biāo)和主要臟器系數(shù)無(wú)明顯影響，主要器官病理組織學(xué)檢查均未見(jiàn)異常。結(jié)論：跌打生骨顆粒對(duì)大鼠無(wú)明顯蓄積性毒性和延遲性毒性反應(yīng)。
　　關(guān)鍵詞：跌打生骨顆粒；灌胃給藥；血液學(xué)指標(biāo)、血液生化指標(biāo)；臟器系數(shù)
　　中圖分類號(hào)：R965 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1007-2349（2011）04-0066-02
　　廣西歡寶藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的跌打生骨顆粒，功能主治為活血祛瘀，消腫止痛，強(qiáng)筋健骨，用于骨折。臨床用法用量為開(kāi)水沖服，1次10 g顆粒，1日1次。本文報(bào)導(dǎo)其對(duì)大鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)研究結(jié)果。
　　1 實(shí)驗(yàn)材料
　　1.1 受試藥物 跌打生骨顆粒（上市藥品），國(guó)藥準(zhǔn)字Z20025338，批號(hào)20081101，每袋裝10 g，性狀為棕黃色至棕褐色顆粒，臨床用法用量為開(kāi)水沖服，1次1袋，1 d 1次（每g顆粒相當(dāng)于生藥1.675 g，臨床日劑量為0.279 g生藥/kg/d），實(shí)驗(yàn)時(shí)用水將顆粒劑配成糊狀物供大鼠灌胃。
　　1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 清潔級(jí)Wistar大鼠160只，180~210g，雌雄各半，由廣西醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，生產(chǎn)許可證SCXK2003-0003，動(dòng)物質(zhì)量合格證0000925。
　　2 實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果^［1］
　　2.1 一般情況與體重 實(shí)驗(yàn)用Wistar大鼠160只，隨機(jī)分為4組，每組40只，雌雄各半。室溫（27±2） ℃，濕度50%~70%，自然采光，每天定時(shí)通風(fēng)換氣。雌雄分開(kāi)群養(yǎng)，每籠10只大鼠。灌胃給藥（20 mL/kg），每天1次，連續(xù)6個(gè)月，停藥觀察2周。給藥及停藥期間，跌打生骨顆粒高、中、低劑量組和空白對(duì)照組動(dòng)物活動(dòng)、攝食量及排泄等均未見(jiàn)異常，毛色光澤，動(dòng)物生長(zhǎng)良好，體重普遍增加。與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明，跌打生骨顆粒對(duì)大鼠攝食和體重增長(zhǎng)無(wú)影響。[KG)]
　　試驗(yàn)過(guò)程中由于操作失誤，造成少量動(dòng)物死亡。經(jīng)尸解證明誤灌入肺，與藥物中毒無(wú)關(guān)。
　　2.2 血液常規(guī) 給藥3個(gè)月后，對(duì)照組和高劑量組各取10只動(dòng)物，雌雄各半；給藥6個(gè)月各組取20只，雌雄各半；和停藥2 w將剩下動(dòng)物分別禁食12 h后，取血，進(jìn)行血液學(xué)指標(biāo)測(cè)定。在給藥3個(gè)月后的高劑量組、給藥6個(gè)月后及停藥14 d后的各劑量組大鼠各指標(biāo)與對(duì)照組比較時(shí)，除了停藥14 d的低劑量雄性動(dòng)物粒細(xì)胞減少和高劑量雄性動(dòng)物凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，達(dá)到顯著性水平外，其余均無(wú)顯著性差異（表1）。表明跌打生骨顆粒對(duì)大鼠血液學(xué)指標(biāo)無(wú)影響。
　　2.3 血液生化 跌打生骨顆粒給藥3個(gè)月后的高劑量組、給藥6個(gè)月后及停藥14 d后各劑量組大鼠各指標(biāo)與對(duì)照組比較均無(wú)顯著性差異（表2）。表明跌打生骨顆粒對(duì)大鼠血液生化學(xué)指標(biāo)無(wú)影響。
　　2.4 臟器指數(shù) 給藥3個(gè)月，對(duì)照組和高劑量組各取10只動(dòng)物；給藥6個(gè)月后，各取20只動(dòng)物，雌雄各半；停藥2 w將剩下動(dòng)物分別禁食12 h后，取心、肝、脾、肺、腎、腦、腎上腺、睪丸、子宮、卵巢進(jìn)行稱量，計(jì)算臟器系數(shù)（=器官重量×100/體重），給藥3個(gè)月后的高劑量組、給藥6個(gè)月后及停藥14 d后的各劑量組大鼠的臟器指數(shù)與對(duì)照組比較無(wú)顯著性差異（表3）。表明跌打生骨顆粒對(duì)大鼠主要臟器指數(shù)無(wú)影響。
　　2.5 病理學(xué)檢查 給藥3個(gè)月，對(duì)照組和高劑量組各取10只動(dòng)物；給藥6個(gè)月后，各取20只動(dòng)物，雌雄各半；停藥2 w將剩下動(dòng)物分別禁食12 h后，取心、肝、脾、肺、腎、腦（大腦、小腦、腦干）、脊髓（頸、胸、腰段）、垂體、胸腺、食管、胃、小腸、大腸、腎上腺、附睪、睪丸、卵巢、子宮、膀胱、骨髓、腸系膜淋巴結(jié)等組織，先肉眼觀察各臟器外觀有無(wú)異常，再以10%的福爾馬林將全部器官組織固定，進(jìn)行病理組織學(xué)檢查，檢查結(jié)果部分動(dòng)物出現(xiàn)間質(zhì)性心肌炎、間質(zhì)性肝炎、間質(zhì)性肺炎、間質(zhì)性腎炎，給藥組及對(duì)照組均有出現(xiàn)，這些病變屬于動(dòng)物的常見(jiàn)病及多發(fā)病，可排除因藥物毒性引起。
　　3 討論
　　本實(shí)驗(yàn)采用大鼠最大給藥量作為高劑量（相當(dāng)臨床日劑量的60倍），低劑量相當(dāng)于大鼠等效劑量^［2］的2.4倍（相當(dāng)臨床日劑量的15倍），每天灌胃給藥跌打生骨顆粒1次，連續(xù)給藥6個(gè)月。各組動(dòng)物活動(dòng)、攝食量及排泄等均未見(jiàn)異常，毛色光澤，動(dòng)物生長(zhǎng)良好，體重普遍增加；血液常規(guī)檢查低劑量雄性動(dòng)物粒細(xì)胞減少和高劑量雄性動(dòng)物凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，與對(duì)照組比較有顯著性差異，都是在大鼠的正常血常規(guī)值之內(nèi)，且在過(guò)去的實(shí)驗(yàn)中這種現(xiàn)象也經(jīng)常出現(xiàn)，因此可排除是由藥物毒性所致。血液生化指標(biāo)、主要臟器指數(shù)無(wú)顯著改變；病理組織學(xué)檢查雖然發(fā)現(xiàn)一些病變，但這些是動(dòng)物的常見(jiàn)病及多發(fā)病，且給藥組與對(duì)照組均有出現(xiàn)，可以排除藥物毒性所致。提示跌打生骨顆粒灌胃給藥對(duì)大鼠無(wú)明顯蓄積性毒性和延遲性毒性作用。
　　參考文獻(xiàn)：
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