許榕倩(綜述)，劉 蕓(審校)

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福州350108;2.解放軍南京軍區(qū)福州總醫(yī)院婦產(chǎn)科，福州350025)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種生殖功能障礙與糖代謝異常并存的內(nèi)分泌紊亂綜合征［1］。以長期不排卵或稀發(fā)排卵、卵巢多囊性增大、高雄激素血癥或高雄激素的臨床表現(xiàn)為基本特征，多伴有胰島素抵抗，糖、脂代謝異常及各種遠(yuǎn)期并發(fā)癥。在生育年齡婦女中發(fā)病率為6%～10%，在無排卵的不孕癥患者中約占70%［2］。對有生育要求的患者，運用促排卵治療后，存在高排卵率、低妊娠率的現(xiàn)象。妊娠成功依賴優(yōu)質(zhì)的胚胎和良好的子宮內(nèi)膜容受性。研究發(fā)現(xiàn)，PCOS內(nèi)分泌及代謝的改變使子宮內(nèi)膜容受性下降［3］?，F(xiàn)將PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性特征性標(biāo)志及其相關(guān)影響因素予以綜述。

1 子宮內(nèi)膜的形態(tài)學(xué)標(biāo)志

1.1 胞飲突 胞飲突是在掃描電鏡下所見宮腔被覆上皮細(xì)胞膜頂端出現(xiàn)的大而平滑的膜突起。它出現(xiàn)在正常排卵后的第6至第9天，持續(xù)不到48 h。與月經(jīng)周期的著床窗期相符，與胚胎植入息息相關(guān)。完全發(fā)育的胞飲突是子宮內(nèi)膜容受性建立和著床期開放的重要形態(tài)學(xué)標(biāo)志。已證實胚泡均在已出現(xiàn)胞飲突的區(qū)域著床，并黏附在有胞飲突細(xì)胞的頂端。有實驗表明，PCOS患者種植窗期子宮內(nèi)膜胞飲突的發(fā)育和豐富率較正常組低［4］。

子宮內(nèi)膜胞飲突的表達(dá)受雌、孕激素的共同調(diào)節(jié)。胞飲突的形成是依賴孕激素，又受雌激素的影響。雌激素能促使種植窗的開放，但過高雌激素會促使種植窗關(guān)閉［5］。血清孕激素水平的增加，導(dǎo)致孕激素受體(progesterone receptor，PR)β 下調(diào)，這與胞飲突數(shù)目的增加有關(guān)［6］。有研究表明，植入窗期PCOS組患者血清E2/P明顯高于正常對照組［4］，但 E2/P 比值變化幅度大。故推測合理的E2/P比值是決定胞飲突發(fā)育良好的重要因素。PCOS患者持續(xù)性無排卵、高胰島素血癥和高雄激素血癥導(dǎo)致體內(nèi)E2水平偏高而孕激素普遍偏低，最終導(dǎo)致PCOS患者E2/P失調(diào)，進(jìn)而影響子宮內(nèi)膜胞飲突的表達(dá)。

1.2 子宮血流灌注、內(nèi)膜厚度和類型 生殖器官的功能狀態(tài)與血流灌注密切相關(guān)，黃體中期血液灌注良好是胚胎植入的關(guān)鍵。Chekir等［7］報道，未經(jīng)藥物治療的PCOS患者在卵泡期和黃體期子宮動脈的搏動指數(shù)與阻力指數(shù)升高，子宮血流減少，閉經(jīng)者較月經(jīng)稀發(fā)者更明顯。而Ng等［8］通過比較自然周期與刺激周期中子宮動脈和內(nèi)膜各種血流參數(shù)發(fā)現(xiàn)，子宮動脈血流參數(shù)并不能很好地評價內(nèi)膜血供。所以有學(xué)者提出測量內(nèi)膜和內(nèi)膜下血流能真正反映內(nèi)膜血流灌注，可作為評估子宮內(nèi)膜容受性的指標(biāo)。但有關(guān)內(nèi)膜下血流與內(nèi)膜容受性的關(guān)系目前爭論較大。

子宮內(nèi)膜厚度和類型在月經(jīng)周期中呈規(guī)律性改變，反映內(nèi)膜的功能狀態(tài)，是預(yù)測內(nèi)膜容受性的簡便指標(biāo)。Dechaud等［9］發(fā)現(xiàn)，預(yù)測內(nèi)膜容受性最有效的聯(lián)合指標(biāo)是內(nèi)膜類型，內(nèi)膜厚度和舒張期末血流。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，黃體期子宮內(nèi)膜厚度＜7 mm時妊娠率很低甚至胚胎不著床，＞14 mm時種植率和妊娠率高。Chekir等［7］報道，自發(fā)排卵的PCOS患者黃體期內(nèi)膜厚度顯著小于正常對照組。并認(rèn)為子宮灌流和內(nèi)膜厚度可能受到高雄激素血癥、胰島素抵抗、肥胖和血脂障礙等心血管病危險因子的共同影響。

2 子宮內(nèi)膜的分子生物學(xué)標(biāo)志

2.1 性激素及其受體 子宮內(nèi)膜的性激素受體包括雌激素受體(estrogen receptor，ER)、PR及雄激素受體(androgen receptor，AR)，不同時期的性激素受體水平受性激素的調(diào)節(jié)，在種植窗期子宮內(nèi)膜上皮ER和PR下調(diào)是子宮內(nèi)膜容受性的必要條件，AR也在種植窗期下調(diào)。研究證實［10］，PCOS患者子宮內(nèi)膜ER mRNA與蛋白的表達(dá)較正常對照組表達(dá)增高，與對雌激素的敏感性增高有關(guān)。Quesada等［11］研究未經(jīng)治療的PCOS患者分泌中期子宮內(nèi)膜，發(fā)現(xiàn)AR mRNA過度表達(dá)，ERα在基因和蛋白水平都過度表達(dá)，而ERβ沒有改變，PR表達(dá)也高于對照組，認(rèn)為這些異常表達(dá)是PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性下降的影響因素之一。且AR可放大雄激素對子宮內(nèi)膜的作用，導(dǎo)致PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性下降造成不孕和高流產(chǎn)率［12］。孕激素下調(diào)子宮內(nèi)膜 AR、ER及 PR的表達(dá)，雄激素和雌激素上調(diào)子宮內(nèi)膜AR的表達(dá)。故PCOS患者性激素受體表達(dá)的增加與其體內(nèi)的高雄激素、高雌激素及低孕酮水平有關(guān)，最終導(dǎo)致內(nèi)膜容受性降低。

2.2 整合素 整合素是一類普遍存在于細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白，由α和β兩個亞單位以非共價鍵形式連接成的異二聚體分子。介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)間的相互作用，參與胚胎發(fā)育、免疫應(yīng)答、創(chuàng)傷修復(fù)、惡性腫瘤轉(zhuǎn)移等生理和病理過程。整合素αvβ3于月經(jīng)周期第19至第20天開始在子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞表達(dá)，與著床窗期開放時間一致。目前，整合素αvβ3已成為公認(rèn)的衡量子宮內(nèi)膜容受性的一項指標(biāo)［13］。許多研究［11，14，15］認(rèn)為，PCOS 患者著床窗子宮內(nèi)膜整合素αvβ3表達(dá)下降是低生育力和高流產(chǎn)率的重要原因。整合素的表達(dá)主要受卵巢甾體激素的調(diào)控，局部的細(xì)胞因子、生長因子、胚泡等亦發(fā)揮一定作用。Apparao等［15］認(rèn)為，PCOS患者子宮內(nèi)膜整合素αvβ3表達(dá)減少與顯著增加的子宮內(nèi)膜AR有關(guān)。Quesada等［11］認(rèn)為，除了 AR外，PCOS患者的子宮內(nèi)膜PR和ER表達(dá)增加，也可引起αvβ3表達(dá)減少，從而影響子宮內(nèi)膜容受性。PCOS患者子宮內(nèi)膜AR、PR和ER表達(dá)增加與患者體內(nèi)高雄激素、高雌激素及低孕酮水平有關(guān)，這些因素間接導(dǎo)致著床窗期整合素αvβ3表達(dá)的降低。

2.3 骨橋蛋白 骨橋蛋白是細(xì)胞外基質(zhì)中的一種分泌型糖基化磷蛋白，含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列。整合素αvβ3通過識別骨橋蛋白的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列，二者結(jié)合介導(dǎo)胚胎與子宮內(nèi)膜的黏附，參與胚胎的著床過程。何榮環(huán)等［16］研究表明，骨橋蛋白在不明原因不孕患者植入窗期子宮內(nèi)膜中的表達(dá)減弱，且與整合素αvβ3的比例失調(diào)，在PCOS患者植入窗期子宮內(nèi)膜中骨橋蛋白的表達(dá)明顯低于正常對照組［4］。Apparao 等［15］實驗表明，雌激素單獨作用可抑制骨橋蛋白在子宮內(nèi)膜中的表達(dá)，而雌孕激素聯(lián)合使用卻可明顯增強(qiáng)其表達(dá)，骨橋蛋白依賴孕激素，通過PR-β起作用。而PCOS患者的子宮內(nèi)膜分泌不良，孕激素水平普遍低下，這可能是導(dǎo)致骨橋蛋白在PCOS患者子宮內(nèi)膜中表達(dá)下降的原因之一。

2.4 瘦素 瘦素是由肥胖基因編碼的蛋白激素，由脂肪組織分泌。瘦素受體是一組較大的跨膜糖蛋白，瘦素長受體具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。瘦素及瘦素長受體與胚胎著床密切相關(guān)。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)［17］，瘦素長受體蛋白和mRNA在PCOS患者子宮內(nèi)膜著床期的表達(dá)較正常對照組減弱，且這些患者的子宮內(nèi)膜大都發(fā)育不良。LaZovic等［18］研究發(fā)現(xiàn)，PCOS伴肥胖者較PCOS非肥胖者及正常婦女血清瘦素水平明顯偏高，而子宮內(nèi)膜是循環(huán)中瘦素作用的靶器官，提示高瘦素水平可以下調(diào)子宮內(nèi)膜瘦素受體及瘦素長受體的表達(dá)。瘦素能抑制顆粒細(xì)胞中芳香化酶表達(dá)，阻止雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，從而使血清雄激素水平升高。胰島素可增加瘦素mRNA及血漿瘦素的濃度。瘦素對胰島素具有雙重調(diào)節(jié)作用，一方面瘦素通過下丘腦、垂體促進(jìn)胰島素和胰島素樣生長因子1的產(chǎn)生和釋放，另一方面瘦素在外周組織拮抗胰島素的作用參與胰島素抵抗的進(jìn)一步發(fā)展。因此，在PCOS中高雄激素血癥、高胰島素血癥、高瘦素血癥三者常相互伴存，相互作用，形成惡性循環(huán)。

2.5 白血病抑制因子 白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor，LIF)是一種分泌型糖蛋白，屬于白細(xì)胞介素6家族的一員。LIF是一種多生物活性的細(xì)胞因子，在卵泡的發(fā)育、胚胎發(fā)育、植入、維持妊娠方面均有重要作用。LIF及其受體與胞飲突的表達(dá)及消退與子宮內(nèi)膜植入窗期的時間一致，提示LIF與胞飲突一樣和胚胎著床密切相關(guān)［19］。眾多學(xué)者認(rèn)為LIF可作為子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)志之一。李蓉等［14］研究顯示，在PCOS患者促排卵治療后的著床期子宮內(nèi)膜中LIF表達(dá)較正常對照組減弱，分布亦不均勻。

LIF的分泌受眾多因素的調(diào)節(jié)，如甾體激素以及與著床相關(guān)的一些細(xì)胞因子。有研究發(fā)現(xiàn)［20］，雌激素誘導(dǎo)金倉鼠子宮內(nèi)膜中LIF的表達(dá)增加，而孕酮誘導(dǎo)LIF受體的產(chǎn)生。一些細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素1和白細(xì)胞介素2、表皮生長因子、血小板衍生因子等均可影響LIF分泌。PCOS患者由于長期無排卵，雌、孕激素分泌不協(xié)調(diào)，使著床期子宮內(nèi)膜的細(xì)胞因子表達(dá)減弱，導(dǎo)致LIF及其受體減少，降低子宮內(nèi)膜容受性。

2.6 其他相關(guān)因子 其他因子，如降鈣素、基質(zhì)金屬蛋白酶、表皮生長因子、集落刺激因子1、胰島素樣生長因子系統(tǒng)等在PCOS患者子宮內(nèi)膜的表達(dá)亦發(fā)生變化。PCOS患者胰島素樣生長因子1水平升高，基質(zhì)金屬蛋白酶2和基質(zhì)金屬蛋白酶9、降鈣素、表皮生長因子、集落刺激因子1表達(dá)明顯低于正常者，影響子宮內(nèi)膜容受性，但具體的作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步探討。

3 子宮內(nèi)膜的基因?qū)W標(biāo)志

HOXA-10基因是一類控制哺乳動物胚胎發(fā)育和體節(jié)形成及分化的同源框基因，也是胚胎發(fā)育階段苗勒管正常分化所必需的轉(zhuǎn)錄因子。HOXA-10可通過多途徑調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜容受性［21］，已被證實對子宮容受性及著床是必需的。Cermik等［22］研究自發(fā)排卵PCOS患者，發(fā)現(xiàn)其分泌中期內(nèi)膜HOXA-10 mRNA較正常對照組下降，認(rèn)為HOXA-10表達(dá)異常是PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性下降的原因之一。甾體激素水平調(diào)控HOXA-10的表達(dá)，雌孕激素上調(diào)HOXA-10的表達(dá)，睪酮則阻斷 HOXA-10 的表達(dá)［22，23］。故有學(xué)者認(rèn)為，PCOS患者體內(nèi)過高雄激素導(dǎo)致HOXA-10的下調(diào)［19］，影響 PCOS患者生育能力。

4 結(jié)語

妊娠的成功依賴優(yōu)質(zhì)的胚胎和良好的子宮內(nèi)膜容受性。PCOS患者內(nèi)分泌及代謝的改變長期缺乏孕激素、雌激素水平偏高、高雄激素血癥和高胰島素血癥降低了子宮內(nèi)膜容受性，導(dǎo)致低妊娠率或高流產(chǎn)率。對有生育要求的患者，有必要通過物理減肥及藥物改善患者的內(nèi)分泌及代謝的異常，以期干預(yù)子宮內(nèi)膜的相關(guān)表達(dá)因子，改善子宮內(nèi)膜容受性，從而使PCOS患者獲得較高的臨床妊娠率。

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