張肖玲，張蜀*，林華慶，鄧紅

(1.廣東藥學(xué)院藥物研究所，廣東廣州 510006;2.廣東省藥物新劑型重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州 510006)

性激素類藥物經(jīng)皮給藥制劑研究進(jìn)展

張肖玲1，2，張蜀1，2*，林華慶1，2，鄧紅1，2

(1.廣東藥學(xué)院藥物研究所，廣東廣州 510006;2.廣東省藥物新劑型重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州 510006)

介紹了近年來國內(nèi)外性激素類藥物經(jīng)皮給藥制劑的研究進(jìn)展，包括化學(xué)促滲技術(shù)以及新劑型技術(shù)在此方面的應(yīng)用情況，旨在為性激素類藥物經(jīng)皮給藥制劑的深度開發(fā)提供參考。經(jīng)皮給藥制劑可避免肝臟首過效應(yīng)，顯著延長藥物作用時(shí)間，為需長期用藥尤其是性激素類藥物的使用者提供了一個(gè)新的治療選擇。

性激素;經(jīng)皮給藥制劑;化學(xué)促滲技術(shù);新型載體

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(transdermal drug delivery system，TDDS)是指可使藥物以一定速率通過皮膚，經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)從而發(fā)揮藥效的一種新劑型。與其他給藥途徑相比，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)可避免肝臟首過效應(yīng)，使某些半衰期較短的藥物治療效果顯著延長，并能在較長時(shí)間內(nèi)維持恒定的釋藥速率。該劑型的出現(xiàn)和發(fā)展，為需長期用藥的患者提供了一個(gè)新的治療選擇，尤其是對(duì)于性激素類藥物，其經(jīng)皮給藥制劑效果顯著、作用持續(xù)時(shí)間長，大大提高了用藥者的依從性，也克服了傳統(tǒng)制劑因易漏服而導(dǎo)致治療失敗的缺點(diǎn)，故而受到了研究人員的廣泛關(guān)注。目前，市售的性激素類經(jīng)皮給藥制劑有雌二醇凝膠(商品名為EstroGel，2004年在美國獲準(zhǔn)上市)、黃體酮和乙炔基雌二醇的復(fù)方貼劑(商品名為Combi－Patch，2002年在美國獲準(zhǔn)上市)、雌二醇貼劑+炔諾酮片劑(商品名為Estrapak 50，1992年獲準(zhǔn)上市)等，該類產(chǎn)品獲得了廣大醫(yī)師和患者的認(rèn)可，并產(chǎn)生了巨大的經(jīng)濟(jì)效益。

然而，并非所有藥物均適合開發(fā)為經(jīng)皮給藥制劑，由于皮膚具有屏障作用，只有具備良好親水和親脂性質(zhì)(油水分配系數(shù)≈1)、相對(duì)分子質(zhì)量低(500以下)、熔點(diǎn)低(200℃以下)的藥物才能有效透過皮膚，滿足治療要求;此外，因經(jīng)皮給藥制劑的給藥面積通常不大于60 cm2，大大限制了該劑型的載藥量，因此要求所載藥物在低劑量下即能產(chǎn)生顯著藥理活性。盡管性激素類藥物活性高、相對(duì)分子質(zhì)量較小，將其制成經(jīng)皮給藥制劑具有一定可行性，但在其開發(fā)過程中還需解決各種問題，包括需克服皮膚角質(zhì)層對(duì)藥物傳輸?shù)淖枇?，提高藥物的?jīng)皮滲透量，以達(dá)到最佳治療效果。經(jīng)皮給藥制劑的開發(fā)與新型促滲方法的探索是密不可分的，常用促滲方法有物理法、化學(xué)法和藥劑學(xué)法，物理法系通過超聲、離子導(dǎo)入、電穿孔等物理手段促進(jìn)藥物透過皮膚，吸收入血達(dá)到治療目的，然而，因該法成本較高，對(duì)其在性激素類藥物經(jīng)皮給藥制劑中的研究報(bào)道并不多。本文主要從化學(xué)和藥劑學(xué)促滲法方面介紹和總結(jié)近年來性激素類藥物經(jīng)皮給藥制劑的相關(guān)研究成果，旨在為該類產(chǎn)品的深度開發(fā)提供一定參考。

1 化學(xué)促滲方法

經(jīng)皮給藥的特點(diǎn)是將藥物與皮膚表層直接接觸并穿過角質(zhì)層，進(jìn)入真皮與皮下脂肪以達(dá)到局部治療作用，或經(jīng)毛細(xì)血管和淋巴管吸收進(jìn)入體循環(huán)，產(chǎn)生全身治療作用，可避免肝臟首過效應(yīng)與胃腸道酶類對(duì)藥物的降解，從而大幅度提高藥物的生物利用度、延長其作用時(shí)間，且毒副作用較小。能否使藥物透皮吸收，以及如何盡可能發(fā)揮藥物的最佳效果，是研究人員廣泛關(guān)注的問題，目前研究得較多的常用化學(xué)促滲手段包括在制劑中添加化學(xué)促滲劑，以及將藥物制成經(jīng)皮滲透效果良好的前體藥物。

1.1 添加化學(xué)促滲劑

在經(jīng)皮給藥制劑中添加化學(xué)促滲劑，是應(yīng)用較為廣泛的一種促滲方法。近年來研究較多的促滲劑有月桂氮?酮、酯類和脂肪酸等。杜洪光等［1］通過離體豚鼠皮膚考察了油酸、月桂氮?酮和肉豆蔻酸異丙酯(IPM)這3種促滲劑對(duì)左炔諾孕酮(levonorgestrel，LNG)的30%乙醇過飽和水溶液劑經(jīng)皮滲透性能的影響，發(fā)現(xiàn)三者均可通過改變皮膚類脂雙分子層排列，促進(jìn)類脂流動(dòng)來提高藥物在皮膚角質(zhì)層的擴(kuò)散系數(shù)，油酸、月桂氮?酮和IPM對(duì)LNG的增滲比分別為3.66、3.00和2.77;隨后，該課題組選擇了增滲比最高的油酸，制備了油酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為1%、3%、5%、7%和9%的LNG制劑，并對(duì)其透皮作用進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)油酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)為7%時(shí)對(duì)LNG的促滲效果最佳。

我國學(xué)者在對(duì)中藥進(jìn)行大量研究的過程中，發(fā)現(xiàn)某些藥材中的萜烯類(如薄荷醇、冰片、香芹酚、沉香醇、桉葉油、當(dāng)歸揮發(fā)油和小豆蔻丙酮提取物等)、生物堿類及內(nèi)酯類等成分，也具有與上述化學(xué)合成的促滲劑類似的促滲作用，可改變角質(zhì)層細(xì)胞類脂雙分子層結(jié)構(gòu)，且毒副作用較小。該類物質(zhì)用作促滲劑時(shí)既可單獨(dú)使用，也可與其他化學(xué)促滲劑聯(lián)合使用。楊琳等［2］將薄荷素油、月桂氮?酮、二甲亞砜、甘油、N－甲基吡咯烷酮和1，2－丙二醇按各自常用的高、中、低濃度分別配制成促滲液并制備相應(yīng)的甲睪酮無水乙醇溶液噴霧劑，以不含促滲劑的甲睪酮無水乙醇溶液為對(duì)照，采用剝離的小鼠皮膚考察了上述促滲劑對(duì)噴霧劑中甲睪酮的促滲作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，上述促滲劑中，以薄荷素油和月桂氮?酮的促滲效果最為顯著，且其促滲效率均隨濃度增大而升高。高濃度(質(zhì)量分?jǐn)?shù)均為10%)組12小時(shí)時(shí)的甲睪酮累積滲透量分別為(15.0± 0.03)和(14.3±1.5)mg;高濃度薄荷素油組甲睪酮累積滲透量約為對(duì)照組、月桂氮?酮組、甘油組、1，2－丙二醇組、二甲亞砜組和吡咯烷酮組的1.5、1.1、2.0、2.1、1.7和3.4倍。胡晉紅等［3］發(fā)現(xiàn)，將水溶性促滲劑與油溶性促滲劑聯(lián)合使用時(shí)能獲得較好的促滲效果，使藥物易于通過角質(zhì)層進(jìn)入皮膚。楊琳等［2］還用剝離的小鼠皮膚考察了薄荷素油和月桂氮?酮聯(lián)合使用時(shí)對(duì)甲睪酮透皮效果的影響，結(jié)果，當(dāng)薄荷素油和月桂氮?酮體積比為8∶2和6∶4 (促滲劑總體積為制劑體積的10%)時(shí)，甲睪酮乙醇溶液12小時(shí)時(shí)的藥物累積滲透量分別為(15.9± 4.3)和(18.3±1.1)mg，而僅含薄荷素油或月桂氮?酮(體積分?jǐn)?shù)均為10%)的甲睪酮乙醇溶液分別為(15.0±0.03)和(14.3±1.5)mg，不含任何促滲劑的甲睪酮乙醇溶液僅為(10.2±2.6)mg，可見聯(lián)合使用促滲劑可獲得較高的藥物累積滲透量，顯著增強(qiáng)其透皮吸收。國外研究人員也發(fā)現(xiàn)某些天然產(chǎn)物具有促滲作用，如El Maghraby等［4］發(fā)現(xiàn)，將檸檬烯作為促滲劑時(shí)，對(duì)雌二醇脂質(zhì)體中的藥物有明顯的促滲透作用，其機(jī)制為:檸檬烯分子可深入到脂質(zhì)體磷脂?；虚g，使脂質(zhì)體流動(dòng)性、變形性和柔韌性增大，從而有利于藥物的經(jīng)皮滲透;然而，值得注意的是，檸檬烯用量過大時(shí)會(huì)不可逆地破壞脂質(zhì)層結(jié)構(gòu)，從而影響藥物透過皮膚的能力。

此外，一些新型化學(xué)促滲劑相繼被報(bào)道，如雙親型促滲劑噻酮對(duì)親水和疏水性藥物均有顯著促滲作用，可與藥物配制成溶液劑、乳劑、霜?jiǎng)?、栓劑、膜劑、軟膏劑和貼膏劑等各種劑型，且安全性較高。研究顯示該化合物可使小檗堿(溶于75%乙醇溶液，單次涂布于小鼠背部皮膚上)在小鼠中的生物利用度提高至11.56倍;而用氮酮作為促滲劑時(shí)，小檗堿的生物利用度僅提高3.86倍［5］。近幾年研發(fā)的新型促滲劑還有低烴取代四甲基二硅氧烷葡萄糖苷、壬代環(huán)戊雙醚和N，N－二甲基氨基乙酸酯等。目前尚無將上述化學(xué)促滲劑用于性激素類藥物透皮吸收制劑的相關(guān)報(bào)道，但該類促滲劑的出現(xiàn)為性激素藥物經(jīng)皮給藥制劑低劑量、高效和緩釋給藥的實(shí)現(xiàn)提供了一定選擇。

1.2 合成透皮效果良好的前體藥物

通過結(jié)構(gòu)修飾將性激素類藥物改造為合適的前體藥物，是提高藥物透皮效果的另一途徑，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為藥物的溶解性能與經(jīng)皮滲透量。對(duì)于一些高極性和低脂溶性的藥物，可通過酯化反應(yīng)提高其脂溶性;此外，皮膚角質(zhì)層為脂質(zhì)蛋白雙分子層結(jié)構(gòu)，對(duì)藥物水溶性也有特殊的要求，一般認(rèn)為油水分配系數(shù)對(duì)數(shù)值接近1的藥物具有良好的透皮效果。性激素類化合物大多脂溶性較高而水溶性較低，其經(jīng)皮給藥的主要限速步驟可能為藥物由角質(zhì)層向真皮層轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，故而在設(shè)計(jì)合成此類藥物的前體藥物時(shí)，提高水溶性是首要問題。Friend等［6］設(shè)計(jì)并制備了LNG的親水性前體藥物——LNG－縮水甘油和LNG－己二醇，以及親脂性有機(jī)酸鹽——LNG己酸鹽和LNG戊酸鹽，并通過離體大鼠皮膚考察了這幾種藥物的滲透性，結(jié)果顯示，上述4種藥物的滲透能力均比LNG強(qiáng)，其中以親水性前體藥物的增滲能力最為明顯，LNG－縮水甘油和LNG－己二醇的穩(wěn)態(tài)透皮速率分別為1.95和0.95μg·cm－2·h－1，而不經(jīng)修飾的LNG僅為0.05μg·cm－2·h－1。

從目前的研究來看，性激素類前體藥物的透皮給藥制劑還處于初步探索階段，已報(bào)道的一些研究結(jié)果往往不盡如人意，如Laneri等［7］制備了脫氫表雄甾酮(DHEA)的伯胺衍生物和季胺衍生物，雖然這2種前藥的水溶性均有很大提高，但油水分配系數(shù)依然較低，且易發(fā)生水解。此外，目前大多數(shù)研究還局限于體外透皮試驗(yàn)等前期工作，對(duì)于前體藥物在透皮過程中的代謝特點(diǎn)及相關(guān)機(jī)制的研究還不夠深入。因此，前體藥物透皮給藥制劑的研究和探索還有很長的路要走。

2 性激素類藥物經(jīng)皮給藥制劑

為了提高性激素類藥物的穿透性及穩(wěn)定性，國內(nèi)外藥劑學(xué)研究者開發(fā)了相關(guān)藥物載體，包括脂質(zhì)體、微乳和固體脂質(zhì)納米粒，并進(jìn)行了一系列改進(jìn)，現(xiàn)作如下介紹。

2.1 脂質(zhì)體

2.1.1 普通脂質(zhì)體自1980年首次被報(bào)道可用作經(jīng)皮給藥制劑載體以來，脂質(zhì)體因其組織親和性、可體內(nèi)降解、無毒、無免疫原性、緩釋特性等特點(diǎn)，逐步引起了人們的重視。與此同時(shí)，研究人員在脂質(zhì)體技術(shù)基礎(chǔ)上開發(fā)了前體脂質(zhì)體:起初是先將構(gòu)成脂質(zhì)體的膜材、所載藥物及支撐劑用適當(dāng)方法制成顆粒狀或凍干粉等干燥形式，在使用前再將其與水進(jìn)行水合，即可分散或溶解成脂質(zhì)體，如此便可成功解決脂質(zhì)體以混懸液形式貯存時(shí)性質(zhì)不穩(wěn)定(如聚集、沉降、融合和滲漏)的問題，但此方法制備工藝復(fù)雜，成本較高;此后，研究人員通過不斷嘗試，研發(fā)了液態(tài)脂質(zhì)體前體，試驗(yàn)結(jié)果表明其穩(wěn)定性較好，且工藝簡易可行。如王梅［8］將黃體酮和大豆磷脂(質(zhì)量比為1∶20)按質(zhì)量體積比1∶1溶于1，2－丙二醇－PEG400混合溶劑(體積比為3∶1)中制得一種新型前體脂質(zhì)體，該前體脂質(zhì)體在貯存條件下為一無水狀態(tài)的透明液體且屬于動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定體系，加水水合即可形成脂質(zhì)體，且在放置過程中因處于無水狀態(tài)，故不存在一般脂質(zhì)體混懸液物理及化學(xué)穩(wěn)定性較差的問題。此外，該法工藝簡單，有利于脂質(zhì)體制劑的工業(yè)化生產(chǎn)和商品化，具有較高的應(yīng)用價(jià)值。

然而，目前普遍認(rèn)為普通脂質(zhì)體不易穿透表皮的顆粒層，只能增加藥物在皮膚中的滯留量，很少或幾乎不能促進(jìn)藥物的經(jīng)皮滲透［9－10］，故而僅可產(chǎn)生局部作用，主要用作皮膚病治療藥物的載體。

2.1.2 柔性脂質(zhì)體柔性脂質(zhì)體，也稱傳遞體或變形脂質(zhì)體，系將表面活性劑加入到制備脂質(zhì)體的類脂材料中所制成的一種自聚集泡囊，具有高效滲透性、高度柔韌性、親水性和整體透皮性等特點(diǎn)。常用表面活性劑有膽酸鈉、去氧膽酸鈉、吐溫－20、吐溫－60、吐溫－80、司盤－60、司盤－65、司盤－80以及甘草酸二鉀等。由于柔性脂質(zhì)體主要由磷脂和曲率半徑較大的單鏈表面活性劑組成，其粒徑比普通脂質(zhì)體小，且加入的表面活性劑能增強(qiáng)柔性脂質(zhì)體脂質(zhì)雙分子層的流動(dòng)性。當(dāng)柔性脂質(zhì)體在受到足夠大的應(yīng)力時(shí)，其自身因具有柔韌性而發(fā)生較大程度的形變，因此能在不改變皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的前提下順利進(jìn)入比自身孔徑小得多的皮膚微孔，從而使藥物被吸收。El Maghraby等［11］分別以磷脂酰膽堿(PC，Ⅰ)、PC－膽酸鈉(Ⅱ，質(zhì)量比86∶14)、PC－司盤－80(Ⅲ，質(zhì)量比86.7∶13.3)和PC－油酸(Ⅳ，質(zhì)量比84∶16)配制了質(zhì)量體積分?jǐn)?shù)均為5%的柔性脂質(zhì)體混懸液，并制備了載有雌二醇(質(zhì)量體積濃度為1 g·L－1)的4種脂質(zhì)體混懸液;同時(shí)還制備了分別含有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ，且其含量與上述4種脂質(zhì)體混懸液相同的飽和雌二醇溶液(溶媒為質(zhì)量分?jǐn)?shù)90%的丙二醇水溶液)，并對(duì)所有體系中的雌二醇經(jīng)皮滲透率進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，4種柔性脂質(zhì)體中雌二醇在人腹部皮膚中的滲透率分別比飽和雌二醇水溶液增加了8.6、17、17和13倍;4種分別含有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ成分的雌二醇飽和溶液中的雌二醇滲透率分別比僅含雌二醇的飽和溶液(溶媒亦為質(zhì)量分?jǐn)?shù)90%的丙二醇水溶液)增加了2.9、4.0、4.7和6.9倍。結(jié)果表明:在磷脂中加入合適的表面活性劑后，體系中藥物的經(jīng)皮滲透率有所提高，尤其是在形成柔性脂質(zhì)體后，這種變化程度更加顯著。為了證明表面活性劑對(duì)柔性脂質(zhì)體的粒徑和形變能力的影響，El Maghraby等［12］對(duì)脂質(zhì)體組成成分進(jìn)行了考察，結(jié)果表明:小單室脂質(zhì)體(SULV)組成成分變化對(duì)粒徑無顯著影響，而多室脂質(zhì)體(LMLV)組成成分變化對(duì)粒徑有顯著影響——用作脂質(zhì)體載體的膽固醇比例升高則粒徑相應(yīng)增大，表面活性劑比例升高則可使粒徑減小。Cevc等［13］對(duì)普通脂質(zhì)體和柔性脂質(zhì)體一定壓力條件下通過孔徑小于各自直徑數(shù)倍的高分子膜的行為進(jìn)行了觀察，并用動(dòng)態(tài)光散射儀測(cè)定了普通脂質(zhì)體和柔性脂質(zhì)體在透膜前后的粒徑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，柔性脂質(zhì)體在透膜前后只有形狀發(fā)生微小和短暫的改變，而多數(shù)普通脂質(zhì)體在通過膜孔時(shí)發(fā)生破裂。

柔性脂質(zhì)體與普通脂質(zhì)體相比最大的優(yōu)勢(shì)是所載藥物的經(jīng)皮滲透量更高，在透皮給藥系統(tǒng)中有著廣泛的開發(fā)前景。El Maghraby等［14］以大豆卵磷脂為脂質(zhì)，分別以膽酸鈉、司盤－80和吐溫－80為表面活性劑，按質(zhì)量比86∶14、86.7∶13.3和84.5∶15.5制備了3種載有雌二醇的柔性脂質(zhì)體，并選用女性遺體捐贈(zèng)者的腹部皮膚對(duì)上述3種柔性脂質(zhì)體、載有雌二醇的普通脂質(zhì)體(由大豆卵磷脂或二棕櫚酰磷脂膽堿+膽固醇制備)和雌二醇水溶液的體外滲透特性進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，上述柔性脂質(zhì)體和普通脂質(zhì)體均可提高雌二醇的經(jīng)皮滲透效果，與雌二醇水溶液相比，柔性脂質(zhì)體可使最大滲透速率提高14～17倍，而普通脂質(zhì)體則提高8.2～9.8倍。此外，柔性脂質(zhì)體還具有良好的緩釋作用和穩(wěn)定性，Jain等［15］用大豆卵磷脂、膽固醇、膽酸鈉(或脫氧膽酸鈉)及乙醇制備了LNG柔性脂質(zhì)體凝膠，并對(duì)其進(jìn)行了體外和體內(nèi)評(píng)價(jià)研究，體外研究結(jié)果顯示: LNG柔性脂質(zhì)體在SD大鼠皮膚中的透皮速率為(15.82±0.37)μg·cm－2·h－1，約為LNG水溶液的500倍;在SD大鼠中進(jìn)行的體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果顯示:將LNG柔性脂質(zhì)體凝膠(含LNG 500μg)單次涂抹于大鼠背部皮膚4小時(shí)后，LNG血藥峰濃度為(0.139± 0.05)mg·L－1，是含有相同藥量的溶液凝膠劑的8倍，并可維持48小時(shí)。該課題組制得的LNG柔性脂質(zhì)體凝膠劑性質(zhì)穩(wěn)定，室溫下貯藏2個(gè)月后，制劑中LNG含量及其他特征參數(shù)均未發(fā)生變化。

2.1.3 醇質(zhì)體醇質(zhì)體系由磷脂、乙醇和水制成的脂質(zhì)囊泡，是針對(duì)普通脂質(zhì)體所載藥物難以到達(dá)皮膚深層部位的缺點(diǎn)加以改進(jìn)而開發(fā)出來的一種新型脂質(zhì)體，其制備工藝簡單，包封率較高。曾有文獻(xiàn)報(bào)道，磷脂在高濃度乙醇中能形成脂質(zhì)囊泡。醇質(zhì)體的特殊之處在于，乙醇本身作為促滲劑可改變皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)分子的緊密排列，增強(qiáng)脂質(zhì)流動(dòng)性;另一方面，高濃度乙醇可增強(qiáng)含醇脂質(zhì)體膜的柔韌性和流動(dòng)性，使脂質(zhì)體在傳遞過程中發(fā)生變形，增強(qiáng)其滲透能力，因此，此類脂質(zhì)體更易將藥物輸送至皮膚深層，以及透過皮膚進(jìn)入血液循環(huán)［16］。醇質(zhì)體中乙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)通常達(dá)20%～45%。

研究人員已成功將醇質(zhì)體用作多種藥物，包括性激素類藥物的經(jīng)皮給藥制劑載體。如Touitou等［16］制備了載有睪酮的醇質(zhì)體，并將其分散于乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯(PVP/VA)共聚物中制成睪酮載藥量為0.25 mg·cm－2的醇質(zhì)體貼片，并命名為Testosome。隨后，該課題組選用兔耳部內(nèi)側(cè)皮膚，以磷酸鹽緩沖液(pH 7.2)為接受介質(zhì)，對(duì)Testosome和美國Alza公司開發(fā)的膜控型睪酮貼片Testoderm?(睪酮載藥量亦為0.25 mg·cm－2)的體外滲透行為進(jìn)行了比較，將貼片貼于兔耳皮膚24小時(shí)后，分別測(cè)定Franze擴(kuò)散池中睪酮的累積藥量和滯留藥量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)醇質(zhì)體貼片Testosome在接受介質(zhì)中的累積藥量為Testoderm?的30倍，在兔耳皮膚中的滯留藥量約為Testoderm?的7倍。為進(jìn)一步驗(yàn)證醇質(zhì)體貼片的優(yōu)越性，該課題組又通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)對(duì)Testosome和Testoderm?進(jìn)行了比較。實(shí)驗(yàn)分為2個(gè)階段:第1階段為單次給藥，將兩種貼片分別貼于兔耳內(nèi)側(cè)皮膚24小時(shí);第2階段為多次給藥，給藥部位與第1階段相同，每日給藥1次，連續(xù)5天。兩階段均在各自設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)測(cè)定血藥濃度，同時(shí)測(cè)定貼片的殘余藥量。結(jié)果顯示，單次給予Testosome與Testoderm?時(shí)，兩者的血藥濃度和貼片殘余藥量無顯著差異;多次給藥時(shí)，Testosome的血藥濃度－時(shí)間曲線下面積(AUC)和最大血藥濃度(Cmax)分別為Testoderm?的3倍和2倍。劉曉昱等［17］將炔雌醇和大豆磷脂溶于乙醇后，一邊加入蒸餾水一邊攪拌，制備了載有炔雌醇的醇質(zhì)體，進(jìn)而用卡波姆制備成醇質(zhì)體凝膠，并采用男性遺體捐贈(zèng)者的腹部皮膚對(duì)炔雌醇醇質(zhì)體凝膠、水溶液劑、30%乙醇溶液劑以及普通凝膠制劑中炔雌醇的體外累積滲透量、穩(wěn)態(tài)透皮速率以及皮膚中的藥物滯留量進(jìn)行了測(cè)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)24小時(shí)時(shí)，炔雌醇醇質(zhì)體凝膠中的炔雌醇經(jīng)皮滲透速率為(3.59±0.46)μg·cm－2·h－1，而水溶液劑、乙醇溶液劑和普通凝膠制劑則分別為(0.36±0.13)、(2.12±0.07)和(2.47±0.42) μg·cm－2·h－1;醇質(zhì)體凝膠組皮膚中的炔雌醇滯留量為(13.32±4.14)μg·cm－2，也明顯高于各對(duì)照組，分別為水溶液劑、乙醇溶液劑和普通凝膠制劑的5.77、1.63和3.22倍。

與普通脂質(zhì)體相比，醇質(zhì)體能顯著提高藥物經(jīng)皮滲透速率及皮膚滯留量，更有利于藥物通過皮膚，由毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)。饒躍峰等［18］以人皮膚為體外經(jīng)皮滲透研究模型，分別對(duì)其所在課題組制備的前列腺增生治療藥非那甾胺醇質(zhì)體與脂質(zhì)體的經(jīng)皮釋藥效果進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，非那甾胺醇質(zhì)體的經(jīng)皮滲透速率為1.34μg·cm－2·h－1，是脂質(zhì)體的3.2倍;24小時(shí)時(shí)醇質(zhì)體在皮膚表皮層中的滯留量與脂質(zhì)體相差不大，分別為(6.1±0.4)和(6.9±2.0)μg·cm－2，但在真皮層中，醇質(zhì)體的藥物滯留量是脂質(zhì)體的6.5倍，表明醇質(zhì)體輸送藥物進(jìn)入真皮的能力遠(yuǎn)大于脂質(zhì)體。此外，醇質(zhì)體還具有制備簡單、包封率高、載藥量高、穩(wěn)定性好、毒性小及長效性等普通脂質(zhì)體無法比擬的優(yōu)勢(shì)，故而用作經(jīng)皮給藥制劑的載體其應(yīng)用前景更好。

2.2 微乳

微乳是由油相、水相、乳化劑和助乳化劑按適當(dāng)比例，在一定條件下自發(fā)形成的一種納米乳，粒徑范圍為10～100 nm，具有熱力學(xué)穩(wěn)定、外觀透明、黏度低等特點(diǎn)。與普通乳劑不同，微乳體系中的助乳化劑降低了乳化劑膜的界面張力，使界面膜具有柔性和流動(dòng)性，利于藥物的穿透和擴(kuò)散，進(jìn)而增加藥物傳輸至角質(zhì)層的藥量。此外，微乳中的組分如乳化劑、助乳化劑和油相可能會(huì)通過擾亂皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)的排列使藥物的經(jīng)皮擴(kuò)散能力增強(qiáng);水相組分能增強(qiáng)皮膚的水合作用，從而提高藥物經(jīng)皮滲透速率和經(jīng)皮滲透量，以維持恒定的有效血藥濃度。綜上所述，微乳適合用作經(jīng)皮給藥制劑的藥物載體。

Lee等［19］分別以水和IPM為水相和油相，吐溫－80為乳化劑，乙醇為助乳化劑，N－甲基吡咯烷酮和油醇(oleyl alcohol)組成的混合物為經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑，研制了一種能同時(shí)增加親水性藥物和疏水性藥物經(jīng)皮吸收作用的O/W型微乳(水、乙醇、IPM和吐溫－80質(zhì)量比為27∶18∶16∶39)，并通過經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)對(duì)載有疏水性藥物雌二醇的該種微乳和雌二醇水溶液在人皮膚中的經(jīng)皮滲透量進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，21小時(shí)時(shí)，雌二醇微乳中雌二醇經(jīng)皮滲透量為雌二醇水溶液的58倍。Peltola等［20］曾以大豆卵磷脂、油酸和IPM為油相，以含有表面活性劑吐溫(或司盤)的水溶液為水相，以乙醇(或異丙醇)為助表面活性劑，制備了載有雌二醇的O/W型微乳凝膠，并對(duì)其進(jìn)行了體外透皮轉(zhuǎn)運(yùn)試驗(yàn)，結(jié)果顯示，雌二醇微乳凝膠的雌二醇在人腹部皮膚中的穩(wěn)態(tài)經(jīng)皮滲透量為飽和雌二醇水溶液的200～700倍;雌二醇水溶液滲透時(shí)滯為10～20小時(shí)，而微乳凝膠僅為1小時(shí)，大大縮短了藥物起效時(shí)間。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，增加微乳中藥物負(fù)荷量可有效改善藥物滲透速率［21］。Hathout等［22］分別以油酸和水為油相和水相，吐溫－20為乳化劑，2－(2－乙氧基乙氧基)乙醇為助乳化劑［油酸、水、吐溫－20和2－(2－乙氧基乙氧基)乙醇的質(zhì)量比為16∶20∶32∶32］制備了載有睪酮(質(zhì)量體積分?jǐn)?shù)為1%～3%)的微乳，并對(duì)其在豬背部皮膚中的透皮釋藥性能進(jìn)行了考察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著微乳中睪酮質(zhì)量體積分?jǐn)?shù)的逐漸增加(1%～3%)，睪酮穩(wěn)態(tài)滲透速率由(1.40±0.44) μg·cm－2·h－1升高至(4.6±0.6)μg·cm－2·h－1。也有研究人員發(fā)現(xiàn)可通過改變微乳組成進(jìn)而改善其性質(zhì)，如Biruss等［23］曾報(bào)道在載有孕酮的O/W型微乳中加入二氧化硅和高分子乳化劑可增加載藥體系化學(xué)穩(wěn)定性并提高孕酮的經(jīng)皮滲透量。

盡管微乳具有諸多優(yōu)點(diǎn)，但因其組成成分中含大量表面活性劑，故而對(duì)皮膚刺激性較大，這是迄今為止尚無微乳透皮制劑上市的主要原因;此外，黏性低也在一定程度上限制了微乳的應(yīng)用。

2.3 固體脂質(zhì)納米粒

固體脂質(zhì)納米粒(solid lipid nanoparticle，SLN)為20世紀(jì)90年代初發(fā)展起來的一種毫微粒類藥物載體，是以天然或合成的固態(tài)類脂，如硬脂酸、卵磷脂和三酰甘油等為載體將藥物包裹于類脂核中制成粒徑范圍為50～1000 nm的固態(tài)膠粒。SLN中非離子型表面活性劑的促滲作用及其對(duì)皮膚的黏附作用，可促進(jìn)藥物與角質(zhì)層充分接觸，由此產(chǎn)生的“覆蓋效應(yīng)”有利于藥物的經(jīng)皮滲透作用［24］;此外，SLN還具備一般聚合物納米粒物理穩(wěn)定性高和藥物泄漏慢，以及脂質(zhì)體和乳劑的低毒性、透皮能力強(qiáng)和可大規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，故而其具有作為性激素類藥物的經(jīng)皮給藥載體的實(shí)用價(jià)值。

目前，SLN普遍存在的一個(gè)缺點(diǎn)是對(duì)藥物包封率較低，基于此問題，研究人員稍作改進(jìn)，將藥物制成環(huán)糊精包合物后再載入SLN或以納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)(nanostructured lipid carriers，NLC)為載體，便可大大提高藥物的包封率和載藥量，并能顯著延長藥物在體內(nèi)的釋放時(shí)間。Cavalli等［25］以硬脂酸為油相，或以單硬脂酸甘油酯－硬脂酸(質(zhì)量比為20∶80)為油相，以大豆卵磷脂為表面活性劑，牛磺膽酸鈉和丁醇為助表面活性劑，制備了2種不同的O/W型微乳，然后用β－環(huán)糊精(或2－羥丙基β－環(huán)糊精)將黃體酮制成包合物后分別加入上述2種微乳中制得粒徑小于100 nm的2種SLN，分別命名為SLN－A和SLN－M。以黃體酮直接加入微乳中所制得的普通SLN(分別命名為SLN－A'和SLN－M')為對(duì)照，比較不同SLN在pH 7.4的磷酸鹽緩沖液中的體外釋藥行為和載藥能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2小時(shí)后SLN－A'中黃體酮釋放率為10%，是SLN－A的3倍;SLN－M'中黃體酮釋放率為11.5%，是SLN－M的4倍，表明藥物以環(huán)糊精包合后制備的SLN具有明顯的緩釋特性;不過該課題組制備的環(huán)糊精包合物SLN的載藥量與普通SLN相近，工藝尚有待改進(jìn)。王憲英等［26］采用共沉淀法制備了黃體酮β－環(huán)糊精包合物，并采用轉(zhuǎn)籃法對(duì)黃體酮片和黃體酮β－環(huán)糊精包合物在純水中的溶出速率進(jìn)行了測(cè)定，結(jié)果顯示，2小時(shí)時(shí)，黃體酮片中的黃體酮累積釋放百分率為(16.1±2.0)%，而環(huán)糊精包合物為(81.7±2.5)%，兩者具有顯著性差異，表明環(huán)糊精包合可明顯提高黃體酮的溶出度速率。該研究結(jié)果為其進(jìn)一步開發(fā)為合適的經(jīng)皮給藥制劑提供了依據(jù)。

NLC是在SLN基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種藥物載體，與SLN不同，NLC系以一定比例的液態(tài)油或混合脂質(zhì)代替SLN中的部分固體脂質(zhì)而制成。其特點(diǎn)是，液態(tài)脂質(zhì)對(duì)藥物具有較強(qiáng)溶解能力，并能破壞固體脂質(zhì)的晶格排列，降低其結(jié)晶度特性，從而提高載體的載藥量并減少藥物滲漏。陳建等［27］以硬脂酸、油酸和膽酸鈉為材料，采用溶劑擴(kuò)散法在溫度為0℃的條件下制備了載有睪酮的NLC，其粒徑為(389.1±113.6)nm，表面電位為(－29.8±3.2) mV，體系穩(wěn)定性好，且因處方中添加了適量油酸，納米粒中無定形不規(guī)則結(jié)構(gòu)的比例提高，使其有更多空間容納藥物，載藥能力提高。該NLC的載藥量和包封率分別為(5.64±0.85)%和(42.3±6.4)%。體外釋藥研究結(jié)果顯示，該納米粒在釋放初期的突釋量較小，60小時(shí)時(shí)的睪酮累積釋放率為55%。其具有緩釋作用的原因是，由于是在低溫條件下制備，固體脂質(zhì)和液體脂質(zhì)可在分散介質(zhì)中同時(shí)析出，形成納米粒，液體脂質(zhì)油酸可較為均勻地分布于納米粒骨架中，這種分布形式可使整個(gè)納米粒骨架結(jié)構(gòu)不規(guī)則，有利于藥物的均勻分散，并以擴(kuò)散或溶蝕的方式緩慢釋放。Yuan等［28］也曾報(bào)道，以單硬脂酸甘油酯和硬脂酸為固體脂質(zhì)，以油酸為液體脂質(zhì)，采用熔融乳化法制得的載有黃體酮的NLC具有較高的藥物包封率，最高可達(dá)77.48%，且有效避免了藥物突釋，具有明顯的藥物緩控釋性能;而僅以單硬脂酸甘油酯和硬脂酸制得的SLN對(duì)黃體酮包封率為55.35%。

SLN與NLC主要是針對(duì)普通脂質(zhì)體包封率低、穩(wěn)定性差以及易泄漏等缺點(diǎn)研制的新型載體，雖用作性激素類藥物經(jīng)皮給藥制劑的載體具有一定優(yōu)勢(shì)，但其透皮性能與普通脂質(zhì)體相仿，比醇質(zhì)體和柔性脂質(zhì)體差，且包括安全性在內(nèi)的體內(nèi)研究也較少，因此仍有待改善。

3 結(jié)語

性激素類藥物經(jīng)皮給藥制劑因毒副作用低，依從性較好，在臨床上的應(yīng)用呈明顯增加趨勢(shì)，如雌酮和睪丸激素的經(jīng)皮給藥制劑，且目前還有多個(gè)藥物的經(jīng)皮給藥制劑正處于研發(fā)階段，如用于防治骨質(zhì)疏松癥的雌二醇經(jīng)皮制劑、用于激素替代治療的雌二醇和孕酮聯(lián)用經(jīng)皮制劑，以及避孕藥經(jīng)皮制劑等。但由于皮膚的屏障性質(zhì)以及當(dāng)前技術(shù)水平的限制，多數(shù)藥物可能暫時(shí)不能制成經(jīng)皮給藥制劑，因此今后在此方面的研究方向是進(jìn)一步深入研究藥物的透皮機(jī)制，同時(shí)探索和開發(fā)新型促滲劑，以及能夠促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的輔助手段如微針技術(shù)、離子導(dǎo)入技術(shù)等［29］。筆者所在課題組曾采用乳化－溶劑揮發(fā)法成功制備了醋酸烯諾孕酮微球，初步研究結(jié)果顯示該微球的載藥性能良好，在pH 7.4的磷酸鹽緩沖液中釋藥時(shí)間長達(dá)3個(gè)月。此外，本課題組還對(duì)其他藥物的經(jīng)皮給藥制劑，如載有氫溴酸高烏甲素的SLN進(jìn)行了研制，初步研究顯示該SLN的體外藥物釋放特征符合Higuchi動(dòng)力學(xué)方程，且透皮性能良好。目前，對(duì)上述2種經(jīng)皮制劑的深度研究仍在進(jìn)行中。

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Recent Developments in Research on Transdermal Drug Delivery System s of Sexual Hormones

ZHANG Xiao－ling1，2，ZHANG Shu1，2，LIN Hua－qing1，2，DENG Hong1，2

(1.InstituteofMateriaMedica，GuangdongPharmaceuticalUniversity，Guangzhou510006，China; 2.GuangdongProvincialKeyLaboratoryofAdvancedDrugDelivery，Guangzhou510006，China)

The recent developments in research on transdermal drug delivery systems(TDDSs)of sexual hormones were introduced，including the applications of chemical enhancing permeation techniques and new drug formulation techniques，so as to provide a reference for the further developmentof TDDSs of sexual hormones.TDDSs can avoid the liver first－pass effect of the drug and significantly prolong the time of the drug action.These new formulations provide a new option for the patients，who need to receive chronic therapeutics，especially sexual hormones.

sexual hormone;transdermal drug delivery system;chemical enhancing permeation technique;new carrier

R 977.1;R 944

A

1001－5094(2011)05－0212－08

10.3969/j.issn.1001－5094.2011.05.003

［接受日期］2010－12－26

［項(xiàng)目資助］廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目(No.2008A1－E41014)

*通訊作者:張蜀，副教授;

研究方向:藥物新劑型;

Tel:020－39352507;E-mail:linzhangshu@tom.com

(責(zé)任編輯:楊臻崢)

實(shí)驗(yàn)與應(yīng)用