尚娟，陳莉

(中國藥科大學天然藥物化學教研室，江蘇南京 210009)

水溶性五環(huán)三萜酸衍生物的制備及研究進展

尚娟，陳莉*

(中國藥科大學天然藥物化學教研室，江蘇南京 210009)

綜述幾種常見水溶性五環(huán)三萜酸衍生物的研究進展。五環(huán)三萜酸類化合物多具有廣泛的生物活性，但因水溶性差、生物利用度低使其臨床應用受到限制。以五環(huán)三萜酸為先導化合物，經結構修飾合成水溶性衍生物，并從中尋找出有生物活性和臨床應用價值的化合物是當前天然藥物化學研究的熱點之一。

五環(huán)三萜酸;水溶性衍生物;生物活性

五環(huán)三萜酸類化合物廣泛存在于自然界多種植物中。常見的五環(huán)三萜酸有齊墩果烷型三萜酸，如齊墩果酸(oleanolic acid，OA，1)、甘草次酸(glycyrrhetinic acid，GA，2)和山楂酸(masilinic acid，MA，3)等，烏蘇烷型三萜酸烏蘇酸，又名熊果酸(ursolinicacid，UA，4)及羽扇豆烷型三萜酸如白樺酸(betulinic acid，BA，5)等。

上述三萜酸均具有多種生物活性，如OA除具有顯著的保肝作用外，還有抗氧化、抗腫瘤活性及降糖作用［1－4］;GA具有保肝、降血脂、降血糖、腎上腺皮質激素樣作用［5－9］;MA除有抗腫瘤等活性外，還可顯著對抗腎上腺素和葡萄糖引起的血糖升高［10－11］;UA具有抗腫瘤、抗病毒和抗菌活性以及保肝、調節(jié)中樞神經系統(tǒng)等作用［12－14］;BA則具有抗腫瘤、抗HIV、抗炎、抗菌、提高機體免疫力等生物活性，其中以抗腫瘤和抗HIV活性最為突出［15－16］。此外，三萜酸類化合物使用安全且價廉易得，因此，該類化合物受到了越來越廣泛的關注。目前，已有數(shù)個三萜酸用于臨床或進入臨床試驗，如OA作為治療急性黃疸性肝炎和慢性肝炎的非處方藥已在臨床應用多年;BA已進入Ⅱ期臨床用于黑色素瘤的治療;GA作為腎上腺皮質激素類藥物，臨床上可代替去氧皮質酮用于慢性腎上腺皮質功能減退癥及眼睛等部位的多種炎癥。然而，五環(huán)三萜酸類化合物因具有剛性骨架和強疏水性結構，導致水溶性差，從而影響了其在胃腸道中的溶出和吸收，生物利用度低，嚴重制約了其臨床應用。為此，藥學工作者采用各種化學方法，如通過成鹽、以共價鍵鍵合親水性基團和形成水溶性復合物等來改善五環(huán)三萜酸的水溶性。本文對近年來該領域的研究進展作一綜述。

1 成鹽

成鹽可顯著改善五環(huán)三萜酸的水溶性。例如，趙爭勝等將OA制成鈉鹽(6)，后者在水中的溶解度為OA的27倍(中成藥，1991年);徐曉娣等［17］將該OA鈉鹽與水飛薊素制成復方軟膠囊給大鼠灌胃使用，結果發(fā)現(xiàn)，其相對生物利用度達194.66%。

研究表明:將藥物與磷脂反應形成的藥物磷脂衍生物制成鈉鹽可使藥物的溶解度等理化性質發(fā)生顯著變化［18］，從而促進藥物吸收。例如，劉明生等將OA與三氯氧磷作用生成其磷酸酯，并制成單鈉鹽(7)，結果顯示，該鈉鹽的抗腫瘤活性為OA的 5倍(中國藥物化學雜志，1993年)。

蔣朝暉等［19］將OA的C3位羥基與二元酸形成單酯，并制成二鈉鹽，得到4個衍生物(8～11)。結果，在25℃下，化合物8～11在水中的溶解度依次為11.2、18.5、10.4和33.3 g·L－1;而相同條件下，OA的溶解度僅為4.61 mg·L－1。初步動物體內實驗結果表明:與OA相比，化合物8～11對實驗性肝損傷的保護作用均有不同程度的提高，其中化合物11的刺激性和毒性較小，且穩(wěn)定性較好，其對大、小鼠實驗性肝損傷(D－Galn、CCl4、CdCl2致肝損傷)的保護作用顯著強于OA，量效關系呈正相關，且無OA在大劑量時會加重動物肝臟損傷的副作用。

至今未見有OA在人體內的生物利用度的具體數(shù)據報道，原因可能為其生物利用度低，有關藥動學研究也較少。王文宇等［20］采用HPLC法測定了大鼠血漿中OA水溶性衍生物齊墩果酸磷酸酯二鹽(12)的濃度，并對其在大鼠體內的藥動學和生物利用度進行了研究。結果顯示，將化合物12經灌胃及肝門靜脈給予大鼠后，其藥時過程符合單室開放一級吸收模型特征;經灌胃、肝門靜脈、頸靜脈交叉給藥后，灌胃的絕對生物利用度為22.0%，肝門靜脈注射的絕對生物利用度則達88.89%。

有研究稱，將OA進行磷酸酯化后制成齊墩果酸磷酸酯單鈉鹽，其抗腫瘤活性為OA的5倍(劉明生等，中國藥物化學雜志，1993年)，Ma等［21］也發(fā)現(xiàn)，在OA的C3位羥基引入二羧酸形成的二羧酸半酯能使OA的抗腫瘤活性大大提高，其中衍生物13對HCV蛋白酶的IC50為9 mg·L－1，而OA的IC50為26 mg·L－1。據此，艾宏儒等［22］對UA的C3位進行了結構修飾，合成了一系列二羧酸半酯衍生物并將其制成鈉鹽(14～17)。結果表明:化合物14～17的水溶性強于UA，且在水中和酸性條件下均很穩(wěn)定，因此可研究將其制成注射液或腸溶口服制劑。但該文未報道上述衍生物的抗腫瘤活性數(shù)據。

含氮化合物廣泛存在于自然界，許多有機含氮化合物具有顯著的生物活性，如生物堿。在三萜酸類化合物中引入氮原子常能增加化合物的抗腫瘤和抗病毒活性，且其中某些含氮化合物與酸成鹽后溶解性明顯增加。例如，申利紅等［23］合成了一系列一氧化氮供體型硝酸酯類GA衍生物，為改善衍生物的溶解性，他們先用氯乙酰氯在C3位羥基上酯化，然后再與仲胺反應，最后與鹽酸成鹽，得到12個目標化合物，抗腫瘤活性初篩結果顯示，硝酸酯類GA衍生物的C3位引入堿性基團并制成相應的鹽后，抗腫瘤活性均明顯提高，其中化合物18對MCF－7、人早幼粒細胞白血病細胞HL－60、人肝癌細胞HepG2和BEL－7402的IC50均低于GA(7.56vs9.01，7.60vs47.79，4.56vs4.61，5.28vs5.75μmol·L－1)，故可作為較有潛力的抗腫瘤先導化合物。

2 偶聯(lián)親水性分子

2.1 偶聯(lián)氨基酸

氨基酸類化合物在體內有特定的轉運系統(tǒng)，且其本身水溶性好，在藥物分子結構中引入氨基酸基團，可增加藥物的水溶性，從而促進吸收，提高生物利用度。如Yoshimi等發(fā)現(xiàn)，在難溶性藥物分子中引入氨基酸分子制備成水溶性前藥，可使藥物的吸收顯著增加(JPharmacobiod，1992年)。

Li等［24］通過先將OA的A環(huán)氧化或偶聯(lián)含氮雜環(huán)(吲哚、吡嗪和喹啉)，再與氨基酸偶聯(lián)的方法得到一系列衍生物，并測定了這些化合物對1α，25－二羥維生素D3誘導的酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)陽性破骨細胞樣多核細胞(OCL)形成的抑制活性:將OCL分別與0.01μmol·L－1的1α，25－二羥維生素D3及濃度為0.2μmol·L－1的化合物19和20共培養(yǎng)，結果兩組的細胞形成率分別為31.7%和34.1%，而與濃度為2μmol·L－1的OA和0.01μmol·L－1的1α，25－二羥維生素D3共培養(yǎng)組的細胞形成率為89.5%(以僅用0.01μmol·L－1的1α，25－二羥維生素D3時的細胞形成率為100%計，能使細胞形成率低于75%的化合物即被認為具有潛在活性)。

構效關系研究表明:偶聯(lián)物中氨基酸鏈越短則活性越強，如與OA衍生物和甘氨酸的偶聯(lián)物共培養(yǎng)組OCL的形成率低于OA衍生物和丙氨酸的偶聯(lián)物組(34.1%vs77.0%)。

有文獻報道，OA經氧化得到的3－氧代OA的抗腫瘤活性明顯提高，但水溶性差(最大溶解量低于1 mg·L－1)［25］，而當BA與一系列氨基酸連接后可提高水溶性，并保持細胞毒性［26］。據此，孫華等［25］設計合成了9個3－氧代OA氨基酸偶聯(lián)物，并用HPLC法和MTT法分別測定了這些偶聯(lián)物的水溶性及對人口腔鱗癌KB細胞和人口腔鱗癌長春新堿耐藥株KB/V的體外抑制活性，結果發(fā)現(xiàn)，與3－氧代OA相比，有6個偶聯(lián)物的水溶性有不同程度的改善，其中化合物21的水溶性最好，其在水中的最大溶解量為9.067 mg·L－1;水溶性較高的偶聯(lián)物21～23在濃度為10μmol·L－1時，對KB細胞的抑制率分別為10.17%、10.47%和3.65%，對KB/V細胞的抑制率分別為12.15%、2.43%和－2.48%［腫瘤細胞生長抑制率=(1－實驗組OD)/對照組OD×100%，OD為酶標儀上于570 nm波長處測得的光密度值］。而文獻［27］報道3－氧代OA對KB和KB/V細胞的IC50分別為14.3和25.5μmol·L－1。

Meng等［28］合成了C28位偶聯(lián)絲氨酸、甘氨酸和苯丙氨酸等的UA衍生物，以增加其水溶性，在測定它們對腫瘤的抑制活性時發(fā)現(xiàn)，這些衍生物對HeLa細胞的抑制活性均強于UA，其中化合物24對Hela細胞、人卵巢癌細胞SKOV3和人胃癌細胞BGC－823的IC50分別為2.62、2.24和8.30μmol·L－1，而UA對這3種細胞的IC50均大于10μmol·L－1。

BA的C3位羥基、C28位羧基和C19位烯丙基均可作為修飾位點，Evers等根據生物電子等排原理，在BA的C19位用硫醚基團取代烯丙基得到了一系列具有抗HIV活性的BA衍生物(JMedChem，1996年)。而Qian等［29］亦設計合成了17個C28，30－雙取代的BA衍生物和7個C3，28－雙取代的BA衍生物，對這些衍生物的抗HIV－1增殖活性及水溶性進行的測定表明:化合物25對HIV－1Ⅲ感染者的白血病細胞MT－2的EC50為0.09μmol·L－1，與HIV侵入抑制劑IC9564(26)相當，但水溶性比后者好(因化合物26的C19位的烯丙基不能與水形成氫鍵，而化合物25的C30位連接了親水性基團可與水形成氫鍵)。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀仲胺形成的C28位酰胺鍵可明顯增強衍生物在人肝微粒體中的代謝穩(wěn)定性，其中的C3，28－雙取代的BA衍生物(27，28)的EC50可達7和6 nmol·L－1，活性與已進入Ⅱ期臨床研究的bevirimat(2，3'，3'－二甲基琥珀酰白樺酸)(EC50為7 nmol·L－1)相當，可望開發(fā)成代謝穩(wěn)定的新一代HIV抑制劑。

BA對多種癌細胞株均有細胞毒性，但由于其在水中幾乎不溶而影響了吸收。為此，Drag－Zalesinska等［30］將BA與各種氨基酸反應生成一系列單取代或雙取代的BA－氨基酸酯，這些衍生物的水溶性均大大提高，并可在進入體內后再水解成BA和氨基酸。其中水溶性最好的是化合物29，活性也最強，對人胰腺癌細胞株EPP85－181P、人胰腺癌柔紅霉素耐藥株EPP85－181RDB和人胃癌細胞株EPG85－257P的IC50分別為3.8、18和4.1μmol·L－1，而BA對這3種細胞的IC50均大于20μmol·L－1。

Jeong等［26］將BA的C28位羧基與一系列氨基酸偶聯(lián)，并測定這些BA－氨基酸酯對人黑色素瘤MEL－2細胞和KB細胞株的活性。結果表明:與BA相比，BA－氨基酸酯不僅水溶性提高，對癌細胞的選擇性也得到增強。其中化合物30的水溶性為BA的10倍，其對MEL－2細胞和KB細胞的ED50分別為1.5、4.6 mg·L－1，而BA對這兩種細胞的ED50分別為4.2及20 mg·L－1以上。

Parra等［31］采用液相和固相合成法在MA的C28位羧基上偶聯(lián)α－或ω－氨基酸，合成了一系列帶單個氨基酸殘基的絡合物及二肽、三肽化合物，這些化合物的水溶性增加，并且對HIV有明顯的抑制活性:在用熒光法測定與這些化合物共培養(yǎng)的MT－2細胞(用重組的能表達熒光素酶的HIV－1感染，病毒增殖越快則熒光越強)的熒光變化時，10μmol·L－1的化合物31和32組細胞的熒光強度分別降至空白組的32.5%和44.9%，而MA(10μmol·L－1)組則為56.3%;進一步實驗發(fā)現(xiàn)，化合物31、32對感染HIV－1的MT－2細胞的細胞周期無影響，而MA則對之有影響;此外，化合物31、32和MA一樣可誘導該MT－2細胞的凋亡，在濃度為10μmol·L－1時，各組細胞的凋亡率分別為3.5%、2.1%和13.5%;在濃度為25μmol·L－1時，凋亡率分別為3.2%、2.6%和51.8%。因此，與MA相比，化合物31、32的細胞毒性更低，有望開發(fā)成一類新型的HIV抑制劑。

2.2 制成糖苷

五環(huán)三萜酸與糖成三萜苷后，羥基數(shù)目增多，極性增大，水溶性大大改善。其實，引入糖基不僅可增加水溶性和細胞滲透性，某些特定的糖基的引入還可增加靶向性，如引入半乳糖可增加肝靶向性，此外引入的糖基可通過與細胞內/細胞間糖類－蛋白質的相互作用以增強對靶細胞的選擇性。

臧靜等［32］在OA的C3位羥基上進行糖苷化反應，合成了4種專一的立體選擇性的OA皂苷，并初步探討了糖鏈的結構對此類化合物抗腫瘤活性的影響。結果顯示，連有半乳糖和阿拉伯糖的OA皂苷(化合物33、34)對P388小鼠白血病細胞株和A549人肺癌細胞株表現(xiàn)出較弱的抑制活性，其在濃度為0.01μmol·L－1時對P388細胞的抑制率分別為13.6%和4.6%;對A549細胞的抑制率分別為19.7%和19.4%，而其它化合物則無效，表明不同的糖基對抗腫瘤活性的影響不同。

Wang等［33］合成了14個N－乙?；拢璂－葡萄糖胺的OA皂苷，并測試了這些化合物對3種細胞株的細胞毒性。結果顯示，化合物OA－3－O－β－D－葡萄糖乙酰胺(35)在10μmol·L－1濃度下對HL－60、BGC－823和HeP－2細胞株的抑制率分別為82.62%、68.99%和23.34%，而相同濃度的OA對這3種細胞株的抑制率分別為13.18%、17.00%和26.99%。

OA－NO供體衍生物(36)在體內外對人肝癌細胞均有很強的細胞毒性(如對HepG2細胞的IC50為1.37μmol·L－1)，但其水溶性很差(當pH為6.5～7.8時，其在水中的最大溶解量不超過1 mg·L－1)，即使將其制成微乳和脂質體也未能增加水溶性［34］。Huang等［34］將糖分子引入化合物36，得到其一系列糖苷衍生物，其中包括化合物37。體外實驗表明:衍生物37對人肝癌細胞HepG2、SMMC－7721和BEL－7402有細胞毒活性，IC50分別為2.13、1.18、2.96μmol·L－1，而化合物36的IC50分別為1.37、4.78、14.5μmol·L－1。用移植SMMC－7721的小鼠進行的體內實驗表明:衍生物37(25 mg·kg－1， iv)可顯著抑制癌細胞的生長，其活性強于5－FU (25 mg·kg－1，iv)(IC50，1.18vs43.5μmol·L－1)，且給藥21天后，衍生物37組小鼠的實體瘤質量明顯低于空白對照組(0.31vs0.87 g，P＜0.01)。提示化合物37可作為治療肝癌的候選藥物。而且，衍生物37的水溶性明顯增加，在甲基乙二醇和5%聚乙二醇15羥基硬脂酸水溶液中的最大溶解量高于化合物36，分別為16.2vs2.23，0.826vs0.158 g·L－1。據此，Huang等以5%甲基乙二醇、5%聚乙二醇15羥基硬脂酸和5%無水乙醇的水溶液為溶劑，將衍生物37制成5 g·L－1的注射液用以評價其體內活性。

28 －O－β－D－BA葡萄糖醛酸苷(38)是BA在體內的主要代謝產物之一，水溶性優(yōu)于BA，且其可在β－D－葡萄糖醛酸酶存在下水解出具有抗癌活性的BA，且β－D－葡萄糖醛酸酶在壞死的腫瘤組織內高度表達。Gauthier等［35］在相轉移條件下，用2，3，4－三－O－乙?；?－溴－D－吡喃葡萄糖醛酸甲酯首次合成了化合物38，并測定了其在體外磷酸鹽緩沖液(0.02mol·L－1，pH 7.2)中于37℃下放置1周的穩(wěn)定性、溶血性和水溶性。結果顯示，化合物38在上述條件下放置后無降解產物生成，對A549細胞、人直腸結腸腺癌細胞DLD－1和人胚胎皮膚細胞WS1的IC50均大于100μmol·L－1，而對綿羊紅細胞的半數(shù)溶血劑量(HD50)大于100μmol·L－1。

研究發(fā)現(xiàn)，抑制糖原磷酸化酶(GP)的活性對控制血糖治療糖尿病有重要作用，而葡萄糖的類似物可通過與GP的催化位點結合而發(fā)揮對GP的抑制活性。Cheng等［36］在OA的C3、C28位通過三唑基團或酯鍵與葡萄糖偶聯(lián)，合成了一系列OA糖苷衍生物，其對兔肌肉GP的抑制活性測定結果顯示，與OA相比，化合物39對GP的抑制活性更強(IC50，1.14vs14μmol·L－1)。構效關系研究表明:糖基與三萜之間的連接基團越短，對GP的抑制活性越強;連接基團的親水性越強，對GP的抑制活性也越強;連接基團連接在OA的C28位時對活性的影響比連在C3位時大。

3 形成水溶性復合物

L－精氨酸為堿性氨基酸，可與三萜酸形成復合物。張麗娟等［37］分別采用超聲法、攪拌法和回流法制備了L－精氨酸OA復合物(40);許卉等［38］則采用攪拌法制備了精氨酸GA復合物(41)。形成的復合物水溶性比OA和GA好，可制成適合臨床使用的劑型，同時還可降低血管痙攣的發(fā)生，從而提高用藥安全性。

OA具有強疏水性，影響了在胃腸道中的溶出和吸收;而磷脂具有乳化、分散、助滲、潤濕等特性，并與細胞表面有較強的親和性，此外，磷脂還可提高血液膽固醇水平，并對肝臟有一定的保護作用。因此，將OA與磷脂形成復合物，有望增強活性，提高穩(wěn)定性，促進吸收，提高生物利用度，并可發(fā)揮二者在肝病治療上的協(xié)同作用。馬金玲［39］制備了OA與大豆磷脂及蛋黃磷脂等的OA磷脂復合物。溶出度實驗顯示，OA磷脂復合物的溶出度遠大于OA (87.7%vs27.3%)。

4 結語

五環(huán)三萜酸是天然產物中廣泛存在的一類化合物，其活性多樣。近年來，關于五環(huán)三萜酸的結構修飾和改造的文獻報道較多，其中也得到了一些活性較好的衍生物，但水溶性差仍是主要問題。因此，在五環(huán)三萜酸的結構修飾和改造中，關鍵是如何在保持或提高生物活性的前提下改善其水溶性。很多五環(huán)三萜酸中都有—OH和—COOH基團，在這兩個位點上引入極性基團，可有效改善分子的水溶性，在本文中提到的3種方法中，偶聯(lián)親水性分子法由于連接上的基團與機體的生物相容性較好或本身就是天然產物而具有更好的研究前景。除這3種方法外，在—OH和—COOH上連接除氨基酸和糖基外的溶解性較好且可增強其活性的其它分子或基團也是值得研究的方向。筆者所在課題組以齊墩果酸、烏蘇酸為先導化合物，已設計并合成了一系列水溶性呋咱類和硝酸酯類一氧化氮供體型齊墩果酸和烏蘇酸衍生物，相關結構確證和活性篩選工作正在進行之中。

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Advances in the Research on Preperation of Water-soluble Derivatives of Pentacyclic Triterpenoid Acid

SHANG Juan，CHEN Li

(DepartmentofPhytochemistry，ChinaPharmaceuticalUniversity，Nanjing210009，China)

Recent advances in the studies on derivatives of five kinds ofwater－soluble pentacyclic triter penoid acids has been reviewed.Pentacyclic triterpenoid acid possesses various biological activites.However，it is limited in the clinical application due to its poor solubility and low bioavailability.Therefore，it has become an interesting subject for the researchers to use pentacyclic triterpenoid acids as lead compounds to synthesize the water－soluble derivatives and to search for the candidate compounds having bioactivities and clinical value.

pentacyclic triterpenoid acid;water－soluble derivatives;biological activity

R 918

A

1001－5094(2011)05－0203－09

10.3969/j.issn.1001－5094.2011.05.002

［接受日期］2011－03－07

［項目資助］2009年中國藥科大學中央高?；究蒲袠I(yè)務費專項(No.JKY2009028)

*通訊作者:陳莉，副教授;

研究方向:天然藥物化學;

Tel:025－83271447;E-mail:chenliduo12@gmail.com

(責任編輯:邢愛敏)