齊馨馨(綜述)，艾清龍(審校)

(昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，昆明650032)

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是以進行性癡呆為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病，為常見老年病之一。病理改變主要累及前腦、基底、海馬和大腦皮質(zhì)，以神經(jīng)元喪失、細胞外淀粉樣肽沉積、老年斑或神經(jīng)炎斑、神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)纖維纏結(jié)、淀粉樣血管病為主要特征［1］。有研究提示，細胞過度凋亡可能是AD退行性改變的原因，另外在AD患者腦組織老年斑及腦血管沉積物中發(fā)現(xiàn)大量β淀粉樣蛋白，且其在老年斑形成、AD發(fā)生和發(fā)展中起重要作用［2］。目前治療AD的主要藥物是膽堿酯酶抑制劑，但不良反應(yīng)明顯，治療范圍狹窄?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究資料證實，三七總皂苷對補血、抗炎、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦血管后遺癥、抗疲勞、抗癌和免疫性等疾病有重要作用［3］。現(xiàn)就近幾年關(guān)于三七皂苷Rg1對AD治療的研究予以綜述。

1 三七皂苷Rg1的概述

三七是我國名貴藥材之一，主要分布于我國西南部，屬五加科人參植物的干燥根及根莖，甘、苦、微溫、歸肝、胃經(jīng)［3］。別名“參三七”、“田七”。三七主要含有皂苷、三七素、黃酮苷、揮發(fā)油、氨基酸、三七多糖和各種微量元素等多種有效成分。其具有止血散瘀、消腫止痛等功效，主治出血、跌打腫痛等。三七總皂苷是中藥三七中的主要活性成分，含量高達12%。三七總皂苷是一種超過20種達瑪烷型皂苷的混合物，含人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1和三七皂苷Rg1等多種最主要的活性成分，對補血、抗炎、抗疲勞、抗癌等疾病都有重要的作用［3］。有些實驗還發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷和三七皂苷Rg1具有降低血黏度、降低血小板表面活性和抗血栓作用［4］。

2 促智作用

現(xiàn)代研究認為:中樞膽堿能系統(tǒng)與學(xué)習(xí)記憶關(guān)系密切，乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)是促進學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)遞質(zhì)，M膽堿能突觸為記憶的基礎(chǔ)［5］。AD是老年人大腦皮質(zhì)高級功能全面損害的一組慢性進行性精神衰退性疾病，主要表現(xiàn)為記憶障礙，特別是近期記憶障礙功能全面損害的一組慢性進行性精神衰退性疾病。宋曉斌等［6］選用不同化學(xué)物質(zhì)造成記憶缺損模型，觀察三七皂苷Rg1對學(xué)習(xí)記憶不同階段的影響，結(jié)果顯示三七皂苷Rg1可明顯改善動物的記憶獲得性障礙，具有促進記憶鞏固的作用，能增加腦血流，改善缺氧時的能量代謝，具有促進記憶再現(xiàn)的作用，增進皮質(zhì)細胞興奮性，增強中樞神經(jīng)自主活動。三七皂苷Rg1通過多種途徑改善記憶損傷模型動物的學(xué)習(xí)記憶功能，具有良好的促智作用，其機制可能與降低腦組織乙酰膽堿酯酶活性及改善單胺類神經(jīng)系統(tǒng)功能，降低腦組織中脂質(zhì)過氧化物丙二醛及脂褐質(zhì)的含量有關(guān)［4］。AD的主要表現(xiàn)是記憶損傷，三七皂苷Rg1的促智作用為治療AD提供了理論基礎(chǔ)。

3 抗膽堿作用

ACh是中樞膽堿能系統(tǒng)中重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，其主要功能是維持意識清醒，促進學(xué)習(xí)和記憶改善。ACh是由膽堿、乙酰輔酶A等在膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的催化下合成，由乙酰膽堿酯酶分解。膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶和乙酰膽堿酯酶共同維持ACh的動態(tài)平衡。AD患者膽堿能神經(jīng)元缺失后神經(jīng)遞質(zhì)ACh減少是導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能下降最直接的病理基礎(chǔ)。張小超等［7］實驗顯示，三七皂苷Rg1可以通過降低乙酰膽堿酯酶活性而減少ACh降解，從而增強膽堿能系統(tǒng)功能，使模型鼠學(xué)習(xí)記憶得以改善。而目前臨床上使用治療AD的藥物主要是膽堿酯酶抑制類藥物，但這些藥物都有較多的不良反應(yīng)且藥物療效不佳。三七皂苷Rg1具有改善學(xué)習(xí)記憶的作用，并且中藥一直被認為具有不良反應(yīng)少的特點，這就為其改善AD患者學(xué)習(xí)記憶功能方面提供了理論基礎(chǔ)。

4 抗氧化作用

AD患者體內(nèi)組織細胞中自由基代謝平衡失調(diào)，機體對自由基的防御能力下降。過量自由基可使生物膜脂質(zhì)雙層中的不飽和脂肪酸過氧化，而形成脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物。過氧化脂質(zhì)的代謝產(chǎn)物丙二醛進一步與磷脂酰乙醇胺和蛋白質(zhì)交聯(lián)，生成無活性的脂褐質(zhì)，沉積于組織細胞，使RNA持續(xù)降低，破壞細胞膜結(jié)構(gòu)，最后導(dǎo)致細胞無法維持正常代謝而死亡［8］。有文獻報道三七皂苷Rg1具有明顯的抗過氧化作用，能顯著降低脂質(zhì)過氧化物含量，并通過抗氧化作用和抑制神經(jīng)細胞胞內(nèi)鈣超載而抑制神經(jīng)細胞凋亡和炎性因子增多，因而有助于延緩衰老［9］。三七皂苷Rg1還可以降低腦內(nèi)自由基水平，顯著降低脂質(zhì)過氧化終產(chǎn)物丙二醛的含量，進而減少脂褐質(zhì)腦內(nèi)沉積對腦代謝及功能的影響。

5 腦保護作用

腦缺血損傷主要是大腦皮質(zhì)和海馬缺血缺氧性損害。海馬是對缺血缺氧較為敏感的一個腦區(qū)，它與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾患(如腦卒中、癡呆等)相關(guān)。許多實驗證明，腦缺血后海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurophic factor，BDNF)蛋白表達增加。因此，提示BDNF具有對抗腦缺血作用。BDNF能保護半影區(qū)神經(jīng)元，并能抑制遲發(fā)性神經(jīng)元壞死［10］。另外，三七總皂苷及其單體成分Rg1對腦缺血的保護作用也多見報道。詹合琴等［11］研究發(fā)現(xiàn)，三七皂苷Rg1各組能促進海馬BDNF蛋白的表達，在一定程度上上調(diào)海馬 BDNF蛋白水平。楊克紅等［12］研究發(fā)現(xiàn)，三七皂苷Rg1能明顯改善腦缺血的神經(jīng)缺失癥狀，并能顯著增加腦缺血再灌注腦損傷后大鼠腦組織內(nèi)BDNF mRNA的表達含量。此外，三七皂苷還可通過血腦屏障，并使腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成增加［13，14］。從上述研究發(fā)現(xiàn)，三七皂苷Rg1可從上述方面對腦組織進行保護，這為它在臨床上應(yīng)用于AD治療提供了理論基礎(chǔ)。

6 抗衰老作用

衰老也被認為是AD患者病因中的一種。喬萍等［15］研究發(fā)現(xiàn)，正常小鼠在衰老過程中常伴隨自主活動減弱，學(xué)習(xí)記憶能力下降，機體免疫系統(tǒng)功能退化，胸腺和脾細胞對絲裂原的應(yīng)答能力減弱，并且分泌白細胞介素2、粒細胞集落刺激生物因子及腫瘤壞死因子α等細胞因子的能力發(fā)生變化。三七皂苷Rg1對衰老機體血清中腫瘤壞死因子α的升高有明顯抑制作用，避免了高水平的腫瘤壞死因子α的不良反應(yīng)，如骨髓抑制、損傷肌細胞等［16］?？傊?，三七皂苷單體Rg1能通過改善胸腺細胞和脾細胞的增殖及調(diào)節(jié)白細胞介素2和腫瘤壞死因子α的含量來調(diào)控免疫功能，提高學(xué)習(xí)記憶能力，是有效延緩衰老的中藥單體。王婷婷等［17］證實衰老模型大鼠學(xué)習(xí)記憶能力明顯減退，近似于AD患者學(xué)習(xí)記憶能力的改變，進一步發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽還原酶和總超氧化物歧化物含量降低，三七皂苷Rg1能通過上調(diào)衰老模型大鼠海馬抗氧化物(酶)谷胱甘肽還原酶和總超氧化物歧化物的含量、抑制凋亡相關(guān)蛋白caspase-3前體蛋白活化切割而改善學(xué)習(xí)記憶能力，對抗大鼠神經(jīng)系統(tǒng)的凋亡、衰老。這些實驗都證明了三七皂苷Rg1具有抗衰老作用。

7 結(jié)語

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對AD的發(fā)病機制有了深入的探討，但隨著研究的深入，AD的發(fā)病機制越發(fā)復(fù)雜。在治療上仍然缺乏有效的藥物治療，隨著國內(nèi)外對中藥的研究，很多學(xué)者對AD的治療研究放在了中藥上，中藥三七皂苷Rg1除了具有膽堿酯酶抑制劑的抗膽堿作用外，還具有促智、抗氧化、腦保護等作用，從多個方面對于AD起到治療作用，且具有不良反應(yīng)少的特點。開發(fā)三七皂苷Rg1對AD的治療有很大潛力。

［1］Frosch MP，Anthony DC，Girolami UD.The central nervous system:degenerative disease［M］//Kuman V，Abbas AK，F(xiàn)ansto N，et al.Robbins and cotran pathologic basis of disease.7th ed.Philadelphia:Elsevier Saunders，2005:1347-1420.

［2］Masters CL，Cappai R，Barnham KJ，et al.Molecular mechanisms for Alzheimer's disease:implications forneuroimaging and therapeutics［J］.J Neurochem，2006，97(6):1700-1725.

［3］喻東山.膽堿酯酶抑制藥治療阿爾茨海默?。跩］.醫(yī)藥導(dǎo)報，2010，2(29):186-189.

［4］梁健芬，覃翠，楊波.腎虛血瘀論治阿爾茨海默病的探討［J］.光明中醫(yī)，2010，25(1):58-59.

［5］王來栓，邵肖梅.中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能的研究進展［J］.國外醫(yī)學(xué)腦血管疾病分冊，2004，12(6):754-954.

［6］宋曉斌，何波，陳鵬，等.三七皂苷Rg1對動物學(xué)習(xí)記憶功能的影響及其機理研究［J］.昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2010，31(6):21-27.

［7］張小超，何波，陳鵬，等.三七皂苷Rg1對學(xué)習(xí)記憶功能障礙的影響［J］.中藥藥理與臨床，2008，24(3):13-15.

［8］Barnham KJ，Cappai R，Beyreuther K，et al.Delineating common molecular mechanisms in Alzheimer's and prion diseases［J］.Trends Biochem Sci，2006，31(8):465-472.

［9］Arai S，Kinouchi H，Akabane A，et al.Induction of brain-derived neurotrophic faetor(BDNF)and the recepter trk B mRNA filowing middle cerebral artery occlusion in rat［J］.Neurosci Lett，1996，211(1):57-60.

［10］Fumagalli F，Racagni G，Riva MA.The expanding role of BDNF:a therapeutic target for Alzheimer's disease?［J］.Pharmacogenomics J，2006，6(1):8-15.

［11］詹合琴，楊錦南，吳藍鷗，等.三七皂苷Rg1對腦缺血后海馬CA1和CA3區(qū)BDNF蛋白的干預(yù)［J］.中成藥，2006，28(5):739-740.

［12］楊克紅，葛樹星，許冰瑩，等.三七皂苷Rg1對大鼠腦缺血再灌注損傷中BDNF mRNA含量的影響［J］.中藥材，2007，30(3):313-316.

［13］Yang KH，Ge SX，Xu BY，et al.Variation of BDNF mRNA on focalcerebral ischemia reperfusion injury in rats with notogisenoside-Rg1［J］.Zhong Yao Cai，2007，30(3):313-316.

［14］Linddvall O，Emfors P，Bengzon J，et al.Differential regulation of mRNA for nerve growth factor，brain derived neurotrophic factor，and neurophin 3 in the adult rat following cerebralischemia and hypoglycemic coma［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，1992，89(2):648-652.

［15］喬萍，楊貴貞.三七皂苷單體Rg1對D-半乳糖模型鼠學(xué)習(xí)記憶和免疫功能的影響［J］.吉林大學(xué)學(xué)報，2003，29(3):267-269.

［16］嚴祥，賀學(xué)強，劉永銘.復(fù)方參七湯對D-半乳糖致衰老小鼠免疫系統(tǒng)的影響［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2002，11(1):19-20.

［17］王婷婷，李興國，李守民，等.三七皂苷Rg1調(diào)控SD大鼠海馬抗氧化物(酶)抗衰老的作用研究［J］.神經(jīng)解剖學(xué)雜志，2010，26(4):367-373.