金晶，曾繁典

(1.武漢大學(xué)中南醫(yī)院耳鼻咽喉科，430071;2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，武漢 430030)

尼美舒利(nimesulide)系美國化學(xué)家GEORGE合成的磺酰苯胺類非甾體抗炎藥(non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)。該藥1974年獲美國專利，1980年轉(zhuǎn)讓瑞士赫爾辛公司(Helsinn Healthcare SA)，1985年在意大利率先上市［1］?，F(xiàn)廣泛使用于歐洲、中國、南美洲以及遠(yuǎn)東等50多個(gè)國家。我國于1998年仿制成功，現(xiàn)有20余家企業(yè)生產(chǎn)上市。

尼美舒利屬于環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase，COX-2)選擇性抑制藥，具有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用［2］，起效快，作用強(qiáng)，罕見心腦血管、腎、肺及皮膚等器官和系統(tǒng)嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道，胃腸耐受良好，極少發(fā)生藥物性哮喘，肝不良反應(yīng)發(fā)生率與常用NSAIDs相似［3-4］。以上特點(diǎn)與其獨(dú)特的功能基團(tuán)和藥物效應(yīng)機(jī)制有關(guān)，如選擇性抑制COX-2，較少抑制COX-1，抑制白三烯及組胺的合成，較大的pKa值，并具有抗氧化和自由基清除作用等［5］。歐洲藥物管理局于1994年和1997年2次對(duì)其安全性進(jìn)行再評(píng)價(jià)，肯定尼美舒利的治療益處高于其風(fēng)險(xiǎn)。

尼美舒利主要用于治療慢性關(guān)節(jié)炎、手術(shù)和急性創(chuàng)傷后的疼痛和原發(fā)性痛經(jīng)等。此外，臨床實(shí)踐中還發(fā)現(xiàn)尼美舒利存在許多新的用途。

1 治療靜脈炎

血栓性淺靜脈炎多發(fā)于四肢，青壯年多見。表現(xiàn)為沿淺靜脈走向，突然發(fā)生紅腫、疼痛，出現(xiàn)條索狀物或硬結(jié)。BIANCHI等［6］的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，50例急性血栓性淺靜脈炎患者口服尼美舒利和雙氯芬酸鈉，治療10 d，兩藥均顯示快速的抗炎鎮(zhèn)痛效果，尼美舒利顯示出更好的耐受性。

2 治療泌尿生殖器炎癥疼痛

劉敬松等［7］采用尼美舒利治療前列腺痛160例，收到較好效果，且不良反應(yīng)很少。280例前列腺痛患者被分為治療組和對(duì)照組。治療組160例口服尼美舒利分散片(100 mg，bid)，對(duì)照組120例口服特拉唑嗪(2 mg，qd)。治療15和30 d評(píng)價(jià)療效，治療組有效率分別為86.2% 和 98.8%，對(duì)照組分別為64.2% 和84.2%，治療組優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。尼美舒利組20例出現(xiàn)胃腸反應(yīng)，發(fā)生率12.5%，主要為惡心、乏力、食欲不振，均可耐受，未影響療程，停藥后癥狀消失。特拉唑嗪組未見明顯不良反應(yīng)。李曄［8］采用口服尼美舒利分散片(100 mg，bid)治療122例慢性睪丸痛患者，有效率達(dá)82.79%，優(yōu)于對(duì)照藥吲哚美辛栓(0.1 g，bid)塞肛治療(62.69%，P＜0.05)。

胡云飛等［9］采用尼美舒利治療男性慢性盆腔疼痛綜合征安全有效，治療期間未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。將145例患者分為兩組，IIIa型組77例，IIIb型組68例，兩組均口服尼美舒利(100 mg，bid)4周。根據(jù)慢性前列腺炎癥狀評(píng)分判斷療效。治療4周后，兩組疼痛癥狀評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分及總慢性前列腺炎癥狀評(píng)分均明顯改善(P＜0.05或 P＜0.01)，其中 IIIa型組前列腺液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)評(píng)分較治療前有明顯減少(P＜0.05)。兩組總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組治療期間均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 治療乳腺痛

尼美舒利(100 mg，bid)口服治療60例原發(fā)性乳腺炎癥或繼發(fā)性乳腺增長所致乳腺痛患者，療程15 d。與治療初相比，治療結(jié)束時(shí)乳腺疼痛及情緒緊張情況明顯改善或消失，乳腺導(dǎo)管周圍炎癥所致疼痛緩解最為明顯。接受治療的所有患者耐受良好［6］。

4 治療腕管綜合征

腕管綜合征指人體正中神經(jīng)在手腕部受到壓迫產(chǎn)生食指中指疼痛、麻木和拇指肌肉無力等癥狀。與職業(yè)有關(guān)，如音樂家、教師、編輯記者、建筑設(shè)計(jì)師、礦工等頻密使用雙手的人群和長期使用電腦和鼠標(biāo)的人群，因手腕關(guān)節(jié)長期密集、反復(fù)和過度的活動(dòng)，以致逐漸造成腕關(guān)節(jié)的麻痹和疼痛。病程長者，可有大魚際肌萎縮。女性腕管通常比男性小，正中神經(jīng)易受壓迫，發(fā)病率較男性高。

使用尼美舒利治療20例腕管綜合征患者(平均年齡43.9歲，男女之比1∶2.33)，經(jīng)過6周的治療，13例患者疼痛麻木癥狀顯著改善，電生理參數(shù)與臨床癥狀改善一致。有4例復(fù)發(fā)，無明顯不良反應(yīng)［6］。

5 治療偏頭痛

偏頭痛系發(fā)作性神經(jīng)血管障礙引起的頭痛，與內(nèi)分泌、飲食、遺傳、精神等多種因素有關(guān)，目前研究認(rèn)為前列腺素類物質(zhì)在血液中的濃度變化是本病的生化基礎(chǔ)。一項(xiàng)雙盲、平行、安慰藥對(duì)照研究顯示，30例年齡18～45歲的經(jīng)期偏頭痛患者被分成兩組，每組15例。從偏頭痛發(fā)作之日起，治療組口服尼美舒利(100 mg，tid)，對(duì)照組口服安慰藥，均服用10 d并重復(fù)兩個(gè)月經(jīng)周期。在所有治療周期，尼美舒利顯著改善疼痛程度，減少疼痛持續(xù)時(shí)間，優(yōu)于安慰藥［6］。

SORIANI等［10］的一項(xiàng)臨床交叉對(duì)照研究顯示，偏頭痛患兒66例，男女各半，平均年齡(12.8±3.1)歲，從頭痛發(fā)作開始服用對(duì)乙酰氨基酚或尼美舒利，6例脫落。用藥后1.5 h頭痛改善，尼美舒利有效率較高，不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率較低。

于洪波［11］的臨床觀察研究顯示，尼美舒利分散片聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療偏頭痛療效顯著。110例偏頭痛患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各55例。對(duì)照組每晚睡前口服鹽酸氟桂利嗪10 mg，另加用安慰藥100 mg，bid;治療組在給予鹽酸氟桂利嗪的同時(shí)，加用尼美舒利分散片100 mg，bid。15 d為1個(gè)療程。治療組治愈、顯效、有效、無效分別為 1，36，15，3 例，對(duì)照組分別為0，20，17，18例，兩組療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。治療組患者治療滿意度評(píng)分和尼美舒利口感滿意度評(píng)分分別為(3.5±0.7)和(3.4±0.7)分，對(duì)照組分別為(2.2±0.6)和(1.9±0.5)分，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。隨訪0.5 a，治療組患者的痊愈率、復(fù)發(fā)率分別為58.2%和30.9%，對(duì)照組分別為32.7%和30.9%，兩組痊愈率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

6 治療癌癥疼痛

世界衛(wèi)生組織(WHO)頒布了癌癥三階梯鎮(zhèn)痛治療原則，NSAIDs被作為第一階梯用藥常單獨(dú)或與阿片類鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合使用控制癌癥疼痛。

研究顯示，尼美舒利和萘普生對(duì)晚期癌癥疼痛患者的鎮(zhèn)痛效果均較好，兩藥的療效和耐受性相似，不良反應(yīng)發(fā)生率低［6］。

陳小軍等［12］比較了口服尼美舒利(50～100 mg，bid)、吲哚美辛(25 mg，qd 或 bid)、布洛芬(200 mg，tid)對(duì)41例癌痛患者(肝癌11例，肺癌、胃癌、其他癌各10例)的鎮(zhèn)痛效果。用藥7～10 d后觀察癌痛的緩解及副反應(yīng)情況。對(duì)于Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)疼痛，尼美舒利組25例，有效21例，無效4例;對(duì)照組16例，有效11例，無效5例。因不良反應(yīng)無法堅(jiān)持服藥者，尼美舒利組有6例，對(duì)照組5例。

7 抗癌作用

COX-2在腫瘤組織中表達(dá)明顯增高，而癌旁組織和正常組織表達(dá)較少，提示COX-2有望作為臨床治療和預(yù)防癌癥的重要靶標(biāo)和判斷癌癥生物學(xué)行為、轉(zhuǎn)移潛能及預(yù)后的重要指標(biāo)［13-14］。越來越多的研究表明，COX-2與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可促進(jìn)腫瘤的增殖、抑制癌細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)腫瘤新生血管生成、促進(jìn)腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移、抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)［15-16］。由此推測COX-2抑制藥應(yīng)具有相反作用。

眾多實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，選擇性COX-2抑制藥尼美舒利具有抗胃癌、結(jié)直腸癌、食道癌、肝癌、膽管癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌等癌癥作用報(bào)道［6，17-28］。尼美舒利擬作為抗癌藥開發(fā)或增加抗癌適應(yīng)證值得期待。

8 抗老年癡呆作用

老年癡呆又稱阿爾茨海默病，具有慢性炎癥的所有特征。致病性β淀粉樣蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的色斑處沉淀，通過淀粉狀蛋白激活的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致促炎癥反應(yīng)因子、氧自由基、COX-2及其誘導(dǎo)的PGs的產(chǎn)生，這些物質(zhì)最終可能成為NSAIDs活性靶標(biāo)。STEWART等的研究顯示，1 686例患者在服用NSAIDs 2 a或更長時(shí)間后，患老年癡呆的危險(xiǎn)下降60%。研究表明，僅阻斷COX-2對(duì)于控制老齡癡呆這種伴嚴(yán)重不可逆神經(jīng)退化的慢性復(fù)雜炎癥的發(fā)展是不夠的。因此，采用具有多種作用機(jī)制的尼美舒利，比單純的COX-2抑制藥可能對(duì)老年癡呆的防治更為有效。AVRAMOVICH等的研究特別指出尼美舒利可刺激神經(jīng)細(xì)胞分泌可溶解淀粉斑的前體蛋白-α-分泌酶。尼美舒利可能因抑制COX-2、一氧化氮和氧自由基而具有全面的神經(jīng)保護(hù)作用。尼美舒利也可能影響神經(jīng)的興奮性或可塑性，然而這一作用的確切機(jī)制還有待進(jìn)一步研究［1，29-30］。

9 抗白內(nèi)障作用

隨著人口逐步趨向老年化，白內(nèi)障的發(fā)病率在逐漸增高。白內(nèi)障是由晶狀體理化因素改變引起的晶狀體混濁，近來認(rèn)為自由基和炎癥也是引起白內(nèi)障的重要因素。盡管有大量具有抗炎和抑制自由基形成的藥物被用于治療其他疾病，但其中僅有少數(shù)藥物被證實(shí)對(duì)白內(nèi)障有益。美國一項(xiàng)專利研究顯示尼美舒利的特殊抗炎作用機(jī)制被證明能夠抑制蛋白質(zhì)變性和晶狀體混濁［31］。

總之，作為選擇性COX-2抑制藥的尼美舒利，因具有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用且在NSAIDs中綜合安全性較好，上市26 a來少見COX-2抑制藥心血管不良反應(yīng)，胃腸道不良反應(yīng)少于傳統(tǒng)NSAIDs，在臨床多個(gè)科室用于多種因炎癥引起的疼痛和發(fā)熱性疾病癥狀的治療，臨床實(shí)踐證明其退熱效果顯著，體溫下降快且持續(xù)時(shí)間久，對(duì)風(fēng)濕、癌癥、手術(shù)甚至不明原因引起的發(fā)熱亦有良好效果［32］。其抗氧化作用、抗癌癥以及抗老年癡呆作用用于臨床尚需進(jìn)一步研究支持，國內(nèi)外大量的抗癌癥研究結(jié)果表明尼美舒利有望作為抗癌藥開發(fā)或增加抗癌適應(yīng)證。

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