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(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院1.心胸外科;2.藥劑科，210008)

1 病例介紹

患者，男，75歲，體質(zhì)量47 kg，既往無高血壓、糖尿病、腦血管意外史，無食物藥物過敏史。2010年11月12日以“風(fēng)濕性心臟病，二尖瓣脫垂伴關(guān)閉不全、三尖瓣關(guān)閉不全、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、心功能Ⅲ級”收住我院。入院后調(diào)整心功能，于2010年11月15日在全麻體外循環(huán)下行“主動(dòng)脈瓣成形+二尖瓣置換+三尖瓣成形術(shù)”，術(shù)程順利，手術(shù)后安返重癥監(jiān)護(hù)病房。手術(shù)后給予常規(guī)強(qiáng)心、利尿治療。手術(shù)后第2天服用華法林(芬蘭Orion Corporation公司生產(chǎn)，批號:60961)進(jìn)行抗凝治療3 mg·d-1，每日監(jiān)測凝血酶原時(shí)間/國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(prothrombintime/international normalized ratio，PT/INR)。手術(shù)后第6天(服用華法林4 d 后)PT/INR 31.0/2.64，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)988.1 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (aspartate aminotransferase，AST)2 233.9 U·L-1，停用華法林，之后1周均未再次服用，INR在2.73～3.58間波動(dòng)，無下降趨勢(表1)。停藥第3天，患者房顫快速心室率、陣發(fā)性室性心動(dòng)過速，口服胺碘酮100 mg·d-1，地高辛 0.25 mg·d-1。停藥第8天，患者出現(xiàn)呼吸急促，智能差，反應(yīng)遲鈍，雙眼球右側(cè)凝視，左側(cè)瞳孔略大于右側(cè)，對光反應(yīng)遲鈍，頸抵抗，四肢肌張力高，左側(cè)肢體輕癱(+)，雙側(cè)巴賓斯基征(+)。頭顱CT示右側(cè)硬膜下血腫。立即輸入紅細(xì)胞7.5 U、血漿160mL，補(bǔ)充維生素K 10 mg，建議行硬膜下血腫引流術(shù)，患者拒絕，要求自動(dòng)出院。

2 討論

心臟機(jī)械瓣置換手術(shù)后需使用華法林進(jìn)行終身抗凝治療。華法林是維生素K拮抗藥，屬香豆素類抗凝藥物，通過競爭性抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，阻斷體內(nèi)維生素K循環(huán)利用過程，使體內(nèi)還原型維生素K缺乏，進(jìn)而導(dǎo)致凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前體不能正常羧化成為具有凝血活性的因子，從而發(fā)揮其抗凝作用［1］。其主要不良反應(yīng)是出血，一般發(fā)生在過量使用和(或)凝血功能超出治療范圍的患者，常見鼻出血、齒齦出血、皮膚瘀斑、血尿、子宮出血、便血、傷口及潰瘍處出血等，嚴(yán)重時(shí)也可誘發(fā)腦出血。對出血患者除維持其基本生命體征外，應(yīng)盡快恢復(fù)其正常凝血機(jī)制，可輸入新鮮冷凍血漿(補(bǔ)充有功能的凝血因子)，同時(shí)必須給予大劑量維生素K，促進(jìn)體內(nèi)合成有功能的凝血因子。目前，美國心臟病學(xué)院/美國心臟協(xié)會(ACC/AHA)于2008年對2006年的《心瓣膜疾病治療指南》的更新中推薦心臟機(jī)械瓣膜置換手術(shù)后的INR控制目標(biāo)為二尖瓣2.5 ～3.5，主動(dòng)脈瓣為2.0 ～3.0［2］。而通過研究認(rèn)為國人的機(jī)械瓣膜置換手術(shù)后，INR控制在2.0 ～3.0 為宜［3］。眾多研究認(rèn)為，在華法林鈉抗凝應(yīng)用過程中患者的個(gè)體差異大，發(fā)生抗凝過量出血的概率較多，據(jù)國外報(bào)道，嚴(yán)重出血的發(fā)生率為3.0%，國內(nèi)報(bào)道出血率0.7% ～10.4%［4］。該患者使用華法林 4 d，共 12 mg，PT/INR31.0/2.64，停用華法林一周，PT/INR值無下降趨勢，并出現(xiàn)出血癥狀，考慮導(dǎo)致出血原因可能為:①凝血功能低下?；颊咴诜萌A法林抗凝治療的過程中，PT/INR值雖然最高僅為3.58，但剛剛經(jīng)歷手術(shù)打擊，又為高齡患者，凝血功能畢竟比正常人差，從而導(dǎo)致由凝血功能低下引起的出血。②血管脆性改變。患者心臟功能長期處于低下狀態(tài)，年齡75歲，血管脆性發(fā)生改變，彈性降低，在相同的刺激力度下，更容易出現(xiàn)血管破裂。③藥物相互作用。患者停藥第3天加用胺碘酮，胺碘酮通過抑制S和R異構(gòu)體的代謝，增加華法林的效果，故停藥第4天(2010年11月24日)PT/INR值繼續(xù)升高?；颊呤中g(shù)后一直使用第2代頭孢抗感染治療，任何影響體內(nèi)維生素K吸收與利用的因素都會影響華法林作用的穩(wěn)定性，大量使用廣譜抗菌藥物可抑制腸道細(xì)菌生長，使腸道內(nèi)合成維生素K明顯減少，增加華法林的出血風(fēng)險(xiǎn)［5］。④肝功能的影響。華法林幾乎完全通過肝臟代謝，半衰期為36～42 h，患者手術(shù)后肝功能一直不正常，從某種程度上也減弱了華法林的代謝，使其半衰期延長，導(dǎo)致即使在不服藥的情況下，血藥濃度仍然下降不明顯。

研究認(rèn)為，老年本身即為出血和血栓栓塞的高危因素。LANDEFELD等［6］通過一組565例華法林抗凝治療研究認(rèn)為，年齡＞65歲者增加出血危險(xiǎn)性。蘇綺［7］報(bào)道，華法林引起出血并發(fā)癥的嚴(yán)重程度可能并不完全與血漿凝血酶原時(shí)間延長程度正相關(guān)。該病例提示我們在平時(shí)應(yīng)用華法林過程中，除了關(guān)注PT/INR值，還應(yīng)考慮患者本身身體狀況，包括血常規(guī)、肝腎功能、藥物、食物疾病對抗凝的影響。華法林過量引起的出血現(xiàn)象并不少見，但停藥后長時(shí)間PT/INR值仍不降低筆者未見報(bào)道，希望通過此病例報(bào)道，引起醫(yī)務(wù)人員重視，使華法林的臨床應(yīng)用尤其是特殊人群的應(yīng)用更加安全。

［1］陳修，陳維洲，曾貴云.心血管藥理學(xué)［M］.3版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003:770－771.

［2］BONOW R O，CARABELLO B A，CHATTERIEE K，et al.2008 Focused update incorporated into the ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease［J］.Circulation，2008，118(15):523－661.

［3］孟旭，李金鐘，劉巖，等.人工機(jī)械瓣膜置換手術(shù)后口服抗凝藥的抗凝治療強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)［J］.中華心血管病雜志，2004，32(7):618－621.

［4］劉巖，孟旭，陳寶田.人工機(jī)械瓣膜低強(qiáng)度抗凝治療的觀察［J］.中華心血管外科雜志，2001，17(5):263－265.

［5］張堅(jiān)宏.β-內(nèi)酰胺類抗生素安全使用的若干問題［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2003，22(9):659－660.

［6］LANDEFELD C S，GLODMAN L.Major bleeding in outpatients treated with warfarin:incidence and prediction by factors known at the start of outpatient therapy［J］.Am J Med，1989，87(1):144－145.

［7］蘇綺.華法林鈉片致顱內(nèi)出血2例［J］.中國臨床藥理學(xué)雜志，2005，16(6):470.