鄒 容(綜述)，劉陶文(審校)

(廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院暨桂林醫(yī)學(xué)院附屬南溪山醫(yī)院腫瘤科，廣西桂林541002)

腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的重要生物學(xué)特征，惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移是多因素、多基因相互協(xié)調(diào)作用的多階段過程。血行轉(zhuǎn)移和淋巴轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤主要的轉(zhuǎn)移方式，相對(duì)血行轉(zhuǎn)移，淋巴轉(zhuǎn)移機(jī)制研究較少。淋巴管在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中起著至關(guān)重要的作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(vascular endothelial cell growth factor A，VEGF-A)除了能促進(jìn)腫瘤血管生長(zhǎng)外，對(duì)腫瘤淋巴管生長(zhǎng)也有重要影響。在此主要介紹VEGF-A在促進(jìn)淋巴管新生方面的主要進(jìn)展。

1 VEGF-A

VEGF 家族包括 VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、胎盤生長(zhǎng)因子和蛇毒 VEGF(snake venom VEGF，svVEGF)等 7 個(gè)成員［1，2］，它們之間氨基酸序列高度同源，都與同型的VEGFR結(jié)合，在胚胎發(fā)育、創(chuàng)傷愈合、炎性反應(yīng)、腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移等生理及病理過程中起重要作用。VEGF-A是1989年Ferrara等［3］在牛垂體濾泡星形細(xì)胞體外培養(yǎng)液中首先純化的，新近研究證實(shí)，VEGF-A是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的有絲分裂原，具有刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和增加血管通透性的作用，被認(rèn)為是作用最強(qiáng)、特異性高的血管形成調(diào)控因子［4］。VEGF-A主要通過與 VEGFR-1、VEGFR-2高度特異性結(jié)合，使受體自身磷酸化而激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，實(shí)現(xiàn)生物學(xué)效應(yīng)。VEGF-B常與VEGF-A協(xié)同表達(dá)于組織中，通過二硫鍵與VEGF-A連接構(gòu)成異源二聚體而影響VEGF-A分子的生物學(xué)活性，且與VEGFR-1結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用［5］。VEGF-A有增加微小靜脈通透性的作用，可導(dǎo)致血漿蛋白和纖維蛋白原外滲，引起細(xì)胞外基質(zhì)改變、纖維蛋白沉積和新的基質(zhì)形成。為腫瘤的血管生成和浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移提供了基礎(chǔ)［6］。

2 淋巴管新生與腫瘤

2.1 腫瘤淋巴管新生 淋巴管新生是指在原來淋巴管的基礎(chǔ)上長(zhǎng)出新的毛細(xì)淋巴管的過程。在某些病理狀態(tài)，淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞受趨化因子作用而遷移至局部組織，然后在內(nèi)皮生長(zhǎng)因子作用下增殖形成新的淋巴管，包括淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和管腔形成等過程。毛細(xì)淋巴管以膨大的盲端起始，僅由一層內(nèi)皮細(xì)胞組成，幾乎不被周細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞包被，管壁極薄，基底膜不連續(xù)或完全缺乏，內(nèi)皮細(xì)胞間又缺乏緊密連接，從而使毛細(xì)淋巴管直接與組織間隙相通。腫瘤細(xì)胞進(jìn)入淋巴管可能較血管更容易［7］。腫瘤細(xì)胞容易沿著這些間隙，通過黏附、遷移等侵入毛細(xì)淋巴管，然后聚集形成癌栓進(jìn)入下一級(jí)淋巴管和局部淋巴結(jié)形成淋巴道轉(zhuǎn)移［8］，這是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散的重要途徑。而且，淋巴管是腫瘤細(xì)胞進(jìn)入?yún)^(qū)域淋巴結(jié)的主要通道，淋巴管生成潛在增加了腫瘤細(xì)胞進(jìn)入淋巴結(jié)的可能性［9］。因此，腫瘤細(xì)胞通過新生淋巴管轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)被視為腫瘤轉(zhuǎn)移的預(yù)后指標(biāo)，抑制腫瘤的淋巴管新生被認(rèn)為是腫瘤診斷和決定治療方案的重要依據(jù)。但是，由于缺乏淋巴特異性標(biāo)記和對(duì)淋巴管新生知識(shí)的匱乏，淋巴管新生并沒有像血管新生那樣得到關(guān)注［10］。淋巴管形成調(diào)節(jié)因子和其他淋巴管內(nèi)皮特異性標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷难芯匡@示，惡性腫瘤中存在淋巴管新生，腫瘤源性VEGF-C和VEGF-D與其受體VEGFR-3結(jié)合可誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)淋巴管生成，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［11］。臨床發(fā)現(xiàn)，腫瘤最初的生長(zhǎng)主要通過誘導(dǎo)血管新生(angiogenesis)提供其所需的營(yíng)養(yǎng)，但是腫瘤轉(zhuǎn)移的主要途徑并非僅通過新生血管，而是通過腫瘤誘導(dǎo)的新生淋巴管發(fā)生轉(zhuǎn)移。惡性腫瘤組織的淋巴管明顯增殖在腫瘤的轉(zhuǎn)移及擴(kuò)散中起重要作用。研究表明，腫瘤誘導(dǎo)的淋巴管生成不僅僅局限于腫瘤內(nèi)，而在腫瘤引渡區(qū)淋巴結(jié)，尤其是前哨淋巴結(jié)?？梢姷搅馨徒Y(jié)增生、效應(yīng)細(xì)胞浸潤(rùn)甚至新生淋巴結(jié)，這些改變可以伴有腫瘤轉(zhuǎn)移灶的形成［12］。此外，淋巴管生成已被確認(rèn)為一種新的預(yù)測(cè)人類皮膚黑素瘤轉(zhuǎn)移性風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)因素［13］。

2.2 VEGF-A表達(dá)與腫瘤淋巴管新生 一般來說，VEGF-A被認(rèn)為是一種在大多數(shù)人類腫瘤中的促血管生成因子，它通過VEGF受體1及VEGF受體2發(fā)揮作用。在鼠類實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，VEGF-A能夠促進(jìn)某些惡性腫瘤淋巴管生成，使腫瘤擴(kuò)散到局部淋巴結(jié)［14-16］。最近幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室的研究結(jié)果顯示，VEGF-A能促進(jìn)人類淋巴血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生和遷移。Hirakawa等［17］用一種新型轉(zhuǎn)基因小鼠模型，有針對(duì)性地使 VEGF-A在小鼠皮膚中過量表達(dá)，發(fā)現(xiàn)VEGF-A不僅有力地促進(jìn)皮膚鱗狀細(xì)胞癌淋巴管生成，產(chǎn)生多步皮膚癌變，同時(shí)誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)的VEGFR-2活躍增殖，通過淋巴管轉(zhuǎn)移到前哨及遠(yuǎn)處淋巴結(jié)中。最令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是在原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移之前，VEGF-A的過量表達(dá)能夠誘導(dǎo)前哨淋巴結(jié)中淋巴管的生成，表明原發(fā)腫瘤在發(fā)生轉(zhuǎn)移之前，會(huì)產(chǎn)生淋巴管生成因子使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到前哨淋巴結(jié)。這個(gè)新發(fā)現(xiàn)的誘導(dǎo)前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的淋巴管生成機(jī)制可能是一個(gè)重要指標(biāo)，為治療晚期癌癥及預(yù)防轉(zhuǎn)移提供一種新的靶向治療方法。

盡管VEGF-A促進(jìn)淋巴管形成的機(jī)制尚不清楚，但是有學(xué)者［18］在人工培養(yǎng)的淋巴內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)VEGF-A能通過結(jié)合VEGF受體2以促進(jìn)損傷淋巴管的生長(zhǎng)。該研究的實(shí)驗(yàn)分為兩組，在經(jīng)過VEGF-A轉(zhuǎn)基因化的小鼠組中，表皮受損部位能快速形成淋巴管脈管系統(tǒng);在對(duì)照組中，21 d后才能看到淋巴管與受損部位相連，且在經(jīng)過VEGF-A轉(zhuǎn)基因化的小鼠組中，淋巴管徑大小及肉芽組織均明顯增大。因此，VEGF-A可能作為一種新的促淋巴管生成因子，通過VEGFR-2傳導(dǎo)信號(hào)影響受損淋巴管的形成。人體不同的器官組織都表達(dá)VEGF-A［19-20］，同時(shí)許多腫瘤都高水平地表達(dá)VEGF-A，如乳腺癌［21-23］、結(jié)直腸癌、前列腺癌［21］和肺癌［25］。有報(bào)道在惡性淋巴瘤［24］、肺癌［25］以及乳腺癌［23］中，VEGF-A 的表達(dá)與淋巴管生成、淋巴管密度增高相關(guān)，VEGF-A的表達(dá)在肺癌和結(jié)直腸癌中與淋巴管浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)［26］。乳腺癌［23］和胃癌［27］中VEGF-A 的表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移和患者預(yù)后相關(guān)。吳而回等［28］觀察到，胃癌患者血清VEGF-A、VEGF-C濃度高于健康對(duì)照組，并且與腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及腫瘤TNM分期相關(guān)，VEGF-A和VEGF-C可作為胃癌的生物標(biāo)志物，聯(lián)合測(cè)定血清VEGF-A和VEGF-C濃度預(yù)測(cè)胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確度高于單用VEGF-A或VEGF-C。

2.3 VEGF-A與腫瘤預(yù)后 VEGF-A的作用機(jī)制、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等仍然不十分清楚。目前掌握的淋巴管生成對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)移的重要作用提示可以通過阻斷VEGFR-3的活化以抑制腫瘤經(jīng)淋巴管轉(zhuǎn)移，雖然對(duì)于已有的轉(zhuǎn)移可能無效，但可以阻斷新的淋巴管生成。因此，預(yù)防性地抑制腫瘤轉(zhuǎn)移對(duì)于存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤患者具有一定意義，此時(shí)可通過應(yīng)用抗淋巴管生成治療聯(lián)合常規(guī)化療達(dá)到改善患者預(yù)后和預(yù)防復(fù)發(fā)的目的。

3 結(jié)語

抗淋巴管生成治療聯(lián)合其它全身治療也可用于晚期無法切除的腫瘤?？沽馨凸苌删哂辛己玫膽?yīng)用前景，有望成為腫瘤治療新手段之一。而在真正實(shí)現(xiàn)有效安全的臨床應(yīng)用之前，尚有許多問題有待解決，如腫瘤淋巴管生成是否可逆，抗淋巴管生成可能帶來的不良反應(yīng)都有待人們?nèi)ニ伎肌?/p>

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