張 梅，李士新

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 延安 716000)

大腸癌包括結(jié)腸癌和直腸癌，在歐美發(fā)達(dá)國家發(fā)病率很高，近年來由于診療水平的提高，發(fā)病率略有下降，而我國因環(huán)境治理、疾病防控、診療技術(shù)發(fā)展相對滯后，大腸癌發(fā)病率迅速上升。我國結(jié)直腸癌發(fā)病有以下特點(diǎn):年輕人較多，中晚期結(jié)直腸癌多，直腸癌遠(yuǎn)多于結(jié)腸癌。當(dāng)前，惡性腫瘤的治療有了新的觀點(diǎn)，在提高治愈率和生存率的同時(shí)，要盡可能保留患者組織和器官的形態(tài)與功能。遵循上述治療原則，對大腸癌的治療動(dòng)態(tài)進(jìn)行了總結(jié)，充分發(fā)揮手術(shù)和各種輔助治療的作用，盡可能提高患者的生存質(zhì)量。

1 大腸癌治療的總原則

1.1 手術(shù)治療的適應(yīng)癥

早期結(jié)腸癌和直腸癌，手術(shù)切除治療的效果較好;對于中晚期大腸癌患者以手術(shù)為主，術(shù)前、術(shù)后化療或局部放療，且直腸癌放療的效果較好。對于晚期大腸癌應(yīng)姑息性手術(shù)切除，化療和放療綜合運(yùn)用。

1.2 輔助治療的適應(yīng)證

對于中晚(Ⅱ、Ⅲ)期大腸癌根治手術(shù)后有很高的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)，是輔助治療的適應(yīng)證;對于術(shù)后CEA值持續(xù)升高者可能有殘留病灶或提示腫瘤復(fù)發(fā)，給予輔助治療;對于CEA恢復(fù)正常，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的給予輔助治療;病理組織為膠樣癌或印戒細(xì)胞癌，有血管、淋巴管轉(zhuǎn)移，腹膜轉(zhuǎn)移輔助的行輔助治療;直腸癌高危組、低位直腸癌及有穿孔、潰瘍、腸梗阻等局部并發(fā)癥的病例，應(yīng)重視輔助治療的綜合運(yùn)用。

2 手術(shù)治療和輔助治療

2.1 手術(shù)治療

2.1.1 局部切除術(shù) 適應(yīng)于病灶局限于黏膜或黏膜下層，直徑小于3 cm，低惡性或中等惡性，隆起型，無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期低位直腸癌。治療方法主要包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)和內(nèi)鏡下黏膜下層剝離術(shù)(ESD)。EMR具有創(chuàng)傷小、安全性高、并發(fā)癥少和不影響術(shù)后患者的生活質(zhì)量(QOL)等特點(diǎn)，為內(nèi)鏡治療大腸腫瘤提供一種新的治療方法。內(nèi)鏡下黏膜下層剝離術(shù)(ESD)應(yīng)用以來，在擴(kuò)大適應(yīng)癥的基礎(chǔ)上，對較大的病變可一次性切除，降低術(shù)后癌組織殘留率和腫瘤復(fù)發(fā)率。

2.1.2 大腸癌根治性切除術(shù) 大腸癌的經(jīng)典手術(shù)方式包括右半結(jié)腸切除術(shù)、橫結(jié)腸切除術(shù)、左半結(jié)腸切除術(shù)、Mi－les手術(shù)、Dixon手術(shù)、Hart－man手術(shù)等［1］。是中晚期大腸癌治療的一種選擇。

2.2 輔助治療

2.2.1 化學(xué)藥物治療 化療是通過藥物殺死體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，增加治愈的機(jī)會。大腸癌化療方案主要以5－FU為基礎(chǔ)治療，四氫葉酸(LV)作為一種調(diào)節(jié)劑可增強(qiáng)5－FU的療效。5－FU/LV聯(lián)合用藥療效已被證實(shí)，是目前國際上推薦的療法。目前新的化療藥物有①奧沙利鉑是新的鉑類化合物，單用有效率較低，但與5－Fu和LV聯(lián)合用藥有效率可提高，且與5－Fu無交叉耐藥，毒副反應(yīng)少，一般患者可耐受。②開普拓系半合成的喜樹堿衍生物，正在臨床Ⅱ期試驗(yàn)中，對未經(jīng)化療及經(jīng)治療過的病人單藥有效率較奧沙利鉑高，與5－Fu加LV方案有同等效果，與5－Fu無交叉耐藥，對5－Fu加LV方案耐藥的患者仍起作用。③希羅達(dá)是一種新型抗腫瘤藥物，能在腫瘤組織內(nèi)激活的氟嘧啶氨甲酸酯，使腫瘤組織中產(chǎn)生高濃度5－Fu。研究提示其對大腸癌和乳腺癌都起作用，其對大腸癌效果與5－Fu/LV方案相當(dāng)。

2.2.2 靶向治療 靶向治療是通過藥物與細(xì)胞及血管表面的受體或抗原結(jié)合(或直接進(jìn)入細(xì)胞)，其通過抑制或激活信號通路起作用。根據(jù)靶點(diǎn)不同分為:①作用于腫瘤細(xì)胞EGFR的藥物，主要有抗EGFR的單克隆抗體和EGFR酪氨酸激酶抑制劑。②作用于VEGF/VEGFR的藥物，有VEGF單克隆抗體、可溶性 VEGF受體、抗 VEGFR的單克隆抗體和VEGFR抑制劑。③環(huán)氧化酶－2(COX－2)抑制劑COX－2在大腸癌中高表達(dá)，其表達(dá)水平與大腸癌的分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，高表達(dá)COX－2的患者發(fā)現(xiàn)生存期明顯短于低表達(dá)者［2］。目前選擇性COX－2抑制劑賽來昔布和羅非昔布及非選擇性的阿司匹林應(yīng)用廣泛。有研究表明，規(guī)律服用阿司匹林可降低COX－2陽性人群患大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，對COX－2表達(dá)弱或陰性的人群無明顯作用［3］。另有研究表明，賽來昔布和阿司匹林可抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長，且對COX－2陰性的結(jié)腸癌患者也有效果［4］。另外，COX－2抑制劑對傳統(tǒng)抗腫瘤藥物和針對新靶點(diǎn)的藥物有協(xié)同作用［5］。④雌激素受體(ER)拮抗劑大腸癌組織中有ER表達(dá)，給予ER拮抗劑他莫昔芬可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，但是ShenLZ等［6］研究表明單用他莫昔芬不影響腫瘤細(xì)胞的生長，對大腸癌患者無效。因此，ER拮抗劑治療大腸癌，尚需進(jìn)一步研究。⑤金屬基質(zhì)蛋白酶(MMP)抑制劑MMP在腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移和血管形成中起重要作用，MMP－2可降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的Ⅳ型膠原，是腫瘤侵潤過程中重要因素，在大腸癌的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用［7］。IIMP－2可特異性抑制MMP－2的活性，從而抑制太腸癌細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移［8］。馬力馬司他是一種口服MMP抑制劑，臨床將馬力馬司他用于直腸癌肝轉(zhuǎn)移者，對有肌肉癥狀的患者效果顯著，因此，它提示馬力馬司他可能作為改善肌肉癥狀療效的生物學(xué)證據(jù)［9］。

2.2.3 基因治療 基因治療是通過修復(fù)參與腫瘤發(fā)生相關(guān)的基因或通過增強(qiáng)免疫細(xì)胞生物學(xué)特性加強(qiáng)機(jī)體的抵抗能力，從而抑制腫瘤或殺死腫瘤細(xì)胞方法。①抑癌基因治療抑癌基因存在于正常組織，有抑制腫瘤的作用，這類基因被某些因素激活可引起細(xì)胞惡性增殖形成腫瘤。②細(xì)胞因子療法細(xì)胞因子目前廣泛應(yīng)用于腫瘤的治療，主要有IL－1、干擾素、腫瘤壞死因子。③自殺基因療法通過分子生物學(xué)途徑將無毒的藥物前體代謝為毒性產(chǎn)物，使腫瘤細(xì)胞DNA合成受阻，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。④反義基因治療是通過反義核酸阻斷異常基因的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入正常分化路徑或引導(dǎo)其凋亡。

2.2.4 放射治療 放射治療應(yīng)用時(shí)間較長，主要有外照射、腔內(nèi)照射、外照射和內(nèi)照射聯(lián)合3種［10］。盡管直腸癌手術(shù)輔助放療是否提高患者的生存率存在爭議，但多數(shù)資料表明術(shù)前較高劑量放療可提高直腸癌生存率;中等劑量的術(shù)前放療未增加手術(shù)難度和手術(shù)并發(fā)癥。放療在結(jié)腸癌的治療中用的很少，因結(jié)腸癌周圍器官對放射線敏感;結(jié)腸癌放射野設(shè)計(jì)和放療技術(shù)要求嚴(yán)格，結(jié)腸癌放療尚存在的問題較多，術(shù)中放療是否更利于結(jié)腸癌的治療，有待于進(jìn)一步研究。

2.2.5 溫?zé)嶂委?對于晚期無手術(shù)機(jī)會或局部復(fù)發(fā)的大腸癌，單純放療效果不佳，這類患者可行溫?zé)嶂委?。溫?zé)嶂委煵⒂梅暖煹睦碚摲譃閮煞N，即放射線增敏作用和直接的細(xì)胞殺傷作用［11］。

2.2.6 介入治療 對于失去手術(shù)機(jī)會的病例，介入治療與其他方法并用可以增加療效，提高患者的生活質(zhì)量。大腸癌的介入治療包括經(jīng)動(dòng)脈灌注化療、選擇性動(dòng)脈栓塞治療、腫瘤直接穿刺注藥治療、經(jīng)淋巴管灌注化療［12］。

2.2.7 內(nèi)分泌治 療研究表明［13］，不同類型的大腸癌中含有內(nèi)分泌型癌細(xì)胞，與其他癌細(xì)胞在組織起源上一致。目前研究較多的激素有胃泌素、生長抑素、組胺、雌激素等［14］。生長抑素(SS)通過抑制細(xì)胞因子或激素的合成與分泌，而使腫瘤細(xì)胞DNA的合成減少，間接地發(fā)揮抗腫瘤作用。這一點(diǎn)在奧曲酞對SSTR陰性的腫瘤細(xì)胞的作用中得到證實(shí)［15］。有研究發(fā)現(xiàn)，生長抑素及其類似物可抑制腫瘤組織血管生成使腫瘤的生長受限。

2.2.8 生物治療 生物治療就是通過細(xì)胞因子來增強(qiáng)體內(nèi)本來固有的生物學(xué)反應(yīng)而阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖。自體疫苗、進(jìn)行特異性主動(dòng)免疫和單克隆抗體的特異性被動(dòng)免疫是生物治療的主要應(yīng)用。C017－1A是來源于鼠的單克隆抗體，攻擊EGP－4表皮細(xì)胞表面糖蛋白分子，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞毒性機(jī)制，189例結(jié)腸癌DukesC期病人被隨機(jī)分為對照組和觀察組，使用C017－1A組病人總死亡率降低32%，復(fù)發(fā)率減少23%［16］。

2.2.9 微生態(tài)療法 平衡腸道菌群可抑制腸癌發(fā)展。Roller［17］等利用微生態(tài)制劑調(diào)節(jié)腸道菌群發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌和乳酸聯(lián)合治療能明顯緩解致癌物質(zhì)氯化偶氮甲烷誘導(dǎo)大鼠腸道黏膜損傷，治療33周后，大鼠腸黏膜受損面積減少，膿點(diǎn)數(shù)目減少。這些研究都提示，腸道菌群失衡是導(dǎo)致腸癌發(fā)生的重要原因。

3 展望

腫瘤的發(fā)生是一個(gè)多基因、多步驟、多階段的復(fù)雜過程。各種治療方法的綜合應(yīng)用顯著改善了患者的預(yù)后，延長了患者的生存期，提高了患者的生活質(zhì)量。隨著分子生物學(xué)和生物技術(shù)的不斷發(fā)展，特別是各種檢測手段的不斷更新，人們對大腸癌的發(fā)病機(jī)制和診斷水平不斷提高。各種新的治療方法也將不斷出現(xiàn)，要求我們進(jìn)一步提高自身的時(shí)間和科研水平，對各種治療方法權(quán)衡利弊綜合運(yùn)用，以解除患者的痛苦，從實(shí)踐中總結(jié)真知，指導(dǎo)我們以后的研究方向。

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