曹慶生，陳光煜（綜述），朱 華（審校）

（1．桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541001;2．廣西中醫(yī)學(xué)院，南寧 530001）

我國是肝炎的高發(fā)區(qū)，近年由于生活水平的提高，飲酒、高脂飲食等導(dǎo)致的肝損傷也在與日俱增。這些因素長期反復(fù)刺激，可致肝纖維化。肝纖維化是慢性肝病的共同病理改變，它不僅是慢性肝病向肝硬化發(fā)展的必經(jīng)之路，而且貫穿于肝硬化的始終，甚至發(fā)展到肝癌。目前西醫(yī)針對(duì)肝纖維化的治療雖可抑制肝纖維化，但一般僅針對(duì)一種機(jī)制且毒性較大，治療費(fèi)用昂貴，導(dǎo)致臨床應(yīng)用受限。近年研究顯示［1］，中草藥治療肝纖維化具有多靶點(diǎn) 、多環(huán)節(jié)、多層次的優(yōu)勢且不良反應(yīng)少，所以開發(fā)中藥有廣闊的前景。中藥扛板歸系蓼科蓼屬植物扛板歸的全草，又名貫葉蓼、河白草、蛇見退等，全國均有分布?？赴鍤w用途十分廣泛，常用來治療癤腫、乳腺炎、百日咳、瀉痢、黃疸、腎炎水腫、跌打腫痛、吐血、便血、慢性濕疹、毒蛇咬傷等疾?。?］。民間驗(yàn)方配龍膽草，清利肝膽濕熱，治療濕熱黃疸之效尤佳。現(xiàn)就扛板歸抗肝纖維化作用的研究進(jìn)展予以綜述。

1 肝纖維化的發(fā)病機(jī)制

1．1 肝星狀細(xì)胞活化 各種因素導(dǎo)致肝損傷時(shí)，肝細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix，ECM）合成增加，分泌減少，造成肝內(nèi)ECM積累，最后導(dǎo)致肝纖維化，甚至肝硬化［3］。其中，肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell，HSC）的激活是肝纖維化的中心環(huán)節(jié)。研究證明［4］，HSC激活形成的肌纖維樣細(xì)胞是肝纖維化的主要來源細(xì)胞，肌成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞能合成肝ECM并表達(dá)平滑肌肌動(dòng)蛋白。HSC既是肝纖維化合成ECM的主要來源，又是分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMPs）的主要來源，在肝纖維化中起著重要作用。HSC的來源:①肝臟內(nèi)細(xì)胞。位于肝竇Disse間隙的HSC和位于匯管區(qū)的成纖維細(xì)胞。②上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化。肝損傷時(shí)所釋放的轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor-1，TGF-β1）可誘導(dǎo)肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞通過上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)為肌成纖維細(xì)胞。③骨髓中間質(zhì)細(xì)胞。這些細(xì)胞對(duì)纖維化的作用在不同的病因所致的纖維化及纖維化發(fā)生的不同階段［5］。

1．2 細(xì)胞因子 研究發(fā)現(xiàn)［6］，很多細(xì)胞因子與肝纖維化關(guān)系密切，如瘦素、TGF-β1、血小板源性生長因子（platelet derired growth factor，PDGF）、腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、干擾素 γ、缺氧誘導(dǎo)因子等。體內(nèi)的細(xì)胞因子構(gòu)成相互促進(jìn)或抑制的調(diào)解網(wǎng)絡(luò)，在肝纖維化中具有重要作用，一旦失衡，就會(huì)使HSC增殖和ECM過度沉積，形成肝纖維化。

1．2．1 瘦素 瘦素是具有促進(jìn)細(xì)胞生長和分化作用的一種細(xì)胞因子，且有抑制細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)細(xì)胞生長周期的作用。新近發(fā)現(xiàn)有促肝纖維化的作用，瘦素主要作用于活化的HSC，通過促進(jìn)HSC增殖并抑制它的凋亡，瘦素可以促進(jìn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)因子TGF-β1、血小板衍生生長因子等細(xì)胞因子的表達(dá)，增加膠原的表達(dá)，上調(diào)TIMP-1的表達(dá)，減少M(fèi)MP1的形成，和ECM的降解，并能上調(diào)促炎因子和促血管生成因子，從而促進(jìn)纖維化發(fā)展［7］。

瘦素由活化的HSC分泌后，必須與HSC膜上特異性受體（OB gene receptor，OB-R）結(jié)合后才能發(fā)揮促肝纖維化效應(yīng)。OB-R分為長受體（OB-Rb）和短受體（OB-Ra、c、d、f）以及游離型的 OB-Re等6種異構(gòu)體，其中OB-Rb是主要的功能受體。瘦素與OB-R相結(jié)合激活HSC內(nèi)相應(yīng)的信號(hào)分子，在某些轉(zhuǎn)錄因子的作用下，轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)入核，促進(jìn)相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，從而進(jìn)一步活化HSC，使其增殖、并轉(zhuǎn)化為肌樣成纖維細(xì)胞，合成、分泌大量ECM。在人HSC細(xì)胞系（LX-2）、鼠HSC細(xì)胞系（HSC-T6）和從正常鼠肝內(nèi)分離培養(yǎng)活化的HSC內(nèi)均發(fā)現(xiàn)OB-Rb的表達(dá)，瘦素能刺激TIMP-1 mRNA和其啟動(dòng)子活性，激活Janus家族酪氨酸激酶和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3，5 酶活性，進(jìn)而促進(jìn) TIMP-1 的產(chǎn)生［8］。Sakaida等［9］研究發(fā)現(xiàn)，瘦素受體缺乏的大鼠由豬血清誘導(dǎo)的肝纖維化病變程度較對(duì)照組減輕，肝組織中的Ⅰ型前膠原mRNA和平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)較對(duì)照組明顯降低，說明瘦素在肝纖維化中發(fā)揮了重要作用。Crespo等［10］對(duì)135例慢性肝炎患者與75例正常對(duì)照者進(jìn)行瘦素水平檢測并評(píng)價(jià)其肝纖維化程度，表明瘦素水平隨著纖維化程度增加而升高，所以認(rèn)為，瘦素在肝纖維化中發(fā)揮著重要作用。王曙強(qiáng)［11］認(rèn)為，瘦素與TGF-β1在非酒精性肝硬化中呈正相關(guān)，瘦素在非酒精性肝硬化中具有獨(dú)立的致病作用，并可能通過TGF-β1系統(tǒng)導(dǎo)致肝纖維化。

1．2．2 TGF-β1TGF-β1在肝纖維化啟動(dòng)、進(jìn)展乃至肝硬化形成中發(fā)揮核心作用，是激活HSC并促進(jìn)其表達(dá)ECM的關(guān)鍵因素，除抑制間質(zhì)膠原酶和基質(zhì)溶解素的表達(dá)外，還具有促進(jìn)TIMP-1和MMP-2表達(dá)的作用［12］。其機(jī)制之一可能是通過刺激血管生成和細(xì)胞增殖，抑制 MMPS產(chǎn)生，促進(jìn) TIMPS生成，使ECM降解減少。另外，四氯化碳誘導(dǎo)產(chǎn)生的TGF-β1能通過減少HSC表面的FasL基因和促凋亡因子p53的表達(dá)，增加抑制凋亡因子核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）、Bcl-xL、p21 的表達(dá)，抑制活化的 HSC 的凋亡［13］。研究表明，血TGF-β1水平升高還能直接誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的產(chǎn)生［14］。

1．2．3 TNF-α TNF-α 主要由單核巨噬細(xì)胞、HSC、庫普弗細(xì)胞等產(chǎn)生，在細(xì)胞壞死、凋亡、組織損傷、炎癥和纖維化中起著重要作用，發(fā)生于肝損傷中時(shí)，可能導(dǎo)致肝硬化。TNF-α參與肝纖維化的病理過程，促進(jìn)肝纖維母細(xì)胞及肝內(nèi)HSC增殖，對(duì)HSC的膠原合成有促進(jìn)作用。TNF-α的抗凋亡效應(yīng)與增加NF-κB活性有關(guān)，通過調(diào)節(jié)NF-κB活性，可降低TNF-α誘導(dǎo)的抗凋亡蛋白Bcl-xL的上調(diào)，在肝纖維化中起重要作用［15］。

1．2．4 PDGF PDGF能顯著促進(jìn)HSC增殖和膠原合成，在肝纖維化中起著重要作用。在肝受損時(shí)，間質(zhì)細(xì)胞等合成和釋放大量PDGF。另外，PDGF也促進(jìn)HSC轉(zhuǎn)移并誘導(dǎo)HSC合成TGF等細(xì)胞因子。

1．2．5 缺氧誘導(dǎo)因子 近年研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α能夠抑制細(xì)胞凋亡［16］、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白cyclin A，加速腫瘤增殖［17］、促進(jìn)細(xì)胞自分泌 MMP-2［18］和生長因子［19］等多種重要的生物學(xué)作用，缺氧誘導(dǎo)因子1α能刺激成纖維細(xì)胞增殖，還能上調(diào)TGF-β1，所以推斷其對(duì)肝纖維化可能起作用。孫淑娟等［20］研究發(fā)現(xiàn)，隨著瘦素濃度增高，缺氧誘導(dǎo)因子1α蛋白及mRNA表達(dá)增高以及VEGF蛋白及mRNA的表達(dá)增高，可提高TIMP-1表達(dá)，抑制ECM的降解，還可上調(diào)Bcl-2的表達(dá)，抑制凋亡。VEGF與肝纖維化關(guān)系密切，VEGF表達(dá)增加使血管生成增加，而血管生成是纖維間隔形成的重要病理過程。同時(shí)，大量纖維組織增生需要新生血管提供營養(yǎng)支持。因此，VEGF表達(dá)增加，促進(jìn)了肝纖維化的發(fā)展。

1．2．6 干擾素γ 干擾素γ在肝纖維化中主要影響Ⅰ、Ⅲ型膠原的合成，Ⅰ型膠原可持續(xù)促進(jìn)HSC激活，抵抗MMPS活性，使肝纖維化逆轉(zhuǎn)減慢。降解Ⅰ型膠原，可誘導(dǎo)HSC凋亡，因此，認(rèn)為其是一種很強(qiáng)的抗肝纖維化的因素。

1．2．7 白細(xì)胞介素 肝細(xì)胞受損時(shí)，炎性細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）1，刺激成纖維細(xì)胞及HSC合成ECM。肝炎時(shí)，IL-1活性與肝纖維化呈正相關(guān)。機(jī)制可能為刺激HSC活化，合成ECM及多種細(xì)胞因子，分泌的細(xì)胞因子和沉積的ECM反過來又持續(xù)活化HSC。

1．2．8 黏附分子 隨著對(duì)肝纖維化機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，黏附分子在肝纖維化中的作用越來越受重視，無論HSC的激活，HSC的凋亡，還是HSC與ECM的相互作用，都與黏附分子密切相關(guān)。因此，黏附分子可以作為診斷和治療肝纖維化的新的靶位點(diǎn)。伍建業(yè)等［21］發(fā)現(xiàn)，大鼠肝組織靜息的HSC低水平表達(dá)上皮型鈣黏蛋白（epithelial cadherin，E-cadherin），而活化的HSC則促進(jìn)E-cadherin基因及表達(dá)產(chǎn)物的增加，除肝竇周細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)增強(qiáng)外，肝細(xì)胞也出現(xiàn)陽性表達(dá)。這表明E-cadherin的表達(dá)增高、HSC的活化與肝纖維化的發(fā)生密切相關(guān)。另外，TIMP-1和TGF-β1的表達(dá)與 E-cadherin的表達(dá)一致，提示E-cadherin的促肝維化作用與上述因子有關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道［22］，E-cadherin在保持細(xì)胞完整性和極性中起著重要作用，TGF-β1誘導(dǎo)上皮細(xì)胞間質(zhì)化最早的變化為E-cadherin表達(dá)的抑制，就是細(xì)胞間緊密連接被破壞，上皮細(xì)胞喪失黏附性，導(dǎo)致胞質(zhì)內(nèi)細(xì)胞骨架進(jìn)行重排，表達(dá)新的表型，如纖維連接蛋白、平滑肌肌動(dòng)蛋白。這可能與發(fā)病的不同時(shí)期有關(guān)。

1．2．9 NF-κB NF-κB 是由 Rel蛋白家族組成的同源或異源二聚體，包括:p65、p50/105、c-Rel、p52/100及RelB等亞基，其中p65是NF-κB在肝纖維化中的重要亞基。肝纖維化中，肝組織內(nèi)都有氧化應(yīng)激反應(yīng)的存在，而由氧化應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)生的活性氧簇、丙二醛及羥脯氨酸等都是激活NF-κB的重要因素，NF-κB能加重肝內(nèi)炎性反應(yīng)的范圍和程度。而肝內(nèi)炎性反應(yīng)導(dǎo)致肝細(xì)胞反復(fù)變性、壞死是肝纖維化形成的必要因素之一?；罨腘F-κB參與眾多基因的表達(dá)，與細(xì)胞增殖、凋亡和炎性因子表達(dá)密切相關(guān)。研究表明活化的NF-κB可促進(jìn)HSC增殖，減少HSCs凋亡，促進(jìn)膠原、炎性趨化因子的產(chǎn)生，在肝纖維進(jìn)程中起重要作用［23，24］。

1．3 ECM ECM包括膠原、糖蛋白和蛋白多糖。在正常肝臟組織中存在著ECM的合成與降解的動(dòng)態(tài)平衡，肝纖維化是由各種不同致病因子導(dǎo)致的ECM合成與降解失衡所致。肝纖維化時(shí)，膠原可增加，Ⅰ、Ⅲ型膠原是肝纖維間隔的重要來源，新形成的Ⅰ、Ⅲ型膠原形成纖維素，使這些細(xì)胞呈樹枝狀分布形成新的間隔，此改變不但激活HSC并維持其活化狀態(tài)。MMPS作為在ECM降解過程中起主導(dǎo)作用的酶，在肝纖維化中發(fā)揮重要作用。實(shí)驗(yàn)證明［25］，肝纖維化在一定程度上與其TIMPS高水平表達(dá)有關(guān)。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為肝纖維化中，一般有MMPS的減少和TIMPS的增加，使 ECM降解減少。近年研究發(fā)現(xiàn)［26］，MMP-2在體外可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞間質(zhì)化，過度表達(dá)的MMP-2可發(fā)生纖維化，MMP-2能降解正?；啄あ粜湍z原，改變HSC生存環(huán)境，導(dǎo)致其激活，顯然MMP-2表達(dá)增加也會(huì)促進(jìn)肝纖維化的發(fā)展，而在肝硬化和肝纖維化恢復(fù)期逐漸降低。肝纖維化機(jī)制的發(fā)生就是由于ECM合成增多、降解減少致肝內(nèi)過度沉積所致。MMPS與TIMPS之間的平衡直接影響著ECM的降解與合成。這種平衡受多種細(xì)胞因子、生長因子及細(xì)胞-細(xì)胞、細(xì)胞-基質(zhì)之間相互作用的調(diào)節(jié)，如TNF、IL-1可以上調(diào)MMP，TGF通過轉(zhuǎn)錄水平及轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)MMP-2，9，TIMP-1的表達(dá)。

2 扛板歸的主要成分及功能

扛板歸全草含山來酚、咖啡酸甲酯、傾皮素、咖啡酸、原兒茶酸、槲皮素-3-β-D-葡萄糖醛酸甲酯、對(duì)香豆酸、阿魏酸、香草酸、熊果酸、白樺脂酸、白律脂醇，還含有甾醇脂肪酸酯、植物甾醇β-D-葡萄糖苷、3，3'4，4'-四甲基并沒食子酸、3，3'-二甲基并沒食子酸、內(nèi)消旋酒石酸二甲酯及長鏈脂肪酸酯。據(jù)《中藥大辭典》記載，該植物以其根和地上部全草入藥，性味酸、苦、平，具有利水消腫、清熱活血、解毒等功效，民間用于治療水腫、黃疸、痢疾、百日咳等疾病?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，扛板歸具有抗菌、抗病毒、抗誘變、降血壓、抗腫瘤、止血等作用［27］。扛板歸對(duì)多種動(dòng)物移植性腫瘤有抑制作用，體外試驗(yàn)顯示具抗癌活性，對(duì)放療及化療引起的白細(xì)胞減少有防治作用［28］。汪瓊等［29］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)扛板歸有機(jī)溶劑萃取部位進(jìn)行系統(tǒng)的分離純化，得到12個(gè)單體化合物。其中黃酮苷類化合物有4個(gè)，分別為槲皮素、異鼠李素、金絲桃苷、槲皮苷;酚羧酸類化合物及其衍生物有7個(gè)，分別為原兒茶酸、沒食子酸、鞣花酸、3，3'二甲氧基-鞣花酸、1-O-沒食子酰基-β-D-葡萄糖、黏酸二甲酯-2-O-沒食子?；?、咖啡酸乙酯;其他化合物有黏酸二甲酯。黃鶴飛等［30］研究發(fā)現(xiàn)，扛板歸總提取物具有顯著的抗炎作用。

3 扛板歸與肝纖維化的關(guān)系

肝纖維化的發(fā)生與病毒感染、肝細(xì)胞損傷、炎性反應(yīng)、HSC增殖、基質(zhì)成分增加等關(guān)系密切。目前針對(duì)肝纖維化的治療重點(diǎn)是:①通過抗病毒、抗炎、活血化瘀、抗脂質(zhì)過氧化，從而保護(hù)肝細(xì)胞，間接減輕肝纖維化程度。②降低TGF-β1mRNA表達(dá)水平，抑制TIMP分泌，調(diào)節(jié)膠原代謝，阻斷HSC活化、增殖信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而直接干預(yù)肝纖維化的形成。扛板歸中的有效成分槲皮素具有能清除自由基、抗氧化、抗乙型肝炎病毒、抑制HSC增殖與活化、抑制膠原合成、保肝等作用。徐標(biāo)等［31，32］實(shí)驗(yàn)認(rèn)為槲皮素具有抑制HSC膠原合成的作用，可能具有潛在的肝纖維化治療作用，槲皮素可抑制TGF-β1信號(hào)通路，包括抑制生長因子β1、纖維連接素表達(dá)及結(jié)締組織生長因子的基因表達(dá)，具有潛在的抗肝纖維化治療作用。盧春鳳等［33］研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素處理組可顯著抑制HSC增殖，在細(xì)胞水平證實(shí)了槲皮素可抑制HSC增殖，相應(yīng)減少ECM合成，從而阻斷了肝纖維化的形成，表明槲皮素具有體外抗肝纖維化的作用?？赴鍤w中的有效成分金絲桃苷在鎮(zhèn)痛、抗自由基損傷及免疫調(diào)節(jié)方面具有較好的作用，能顯著促進(jìn)脾、T、B淋巴細(xì)胞增殖，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2的能力，并有明顯的量效關(guān)系。耿淼等［34］研究發(fā)現(xiàn)，金絲桃苷既能抑制鴨乙型肝炎病毒-DNA合成，減少鴨乙型肝炎病毒-DNA進(jìn)入細(xì)胞，形成cccDNA文庫，又能通過改善Th1細(xì)胞功能，促進(jìn)細(xì)胞因子的分泌，阻止乙型肝炎病毒感染細(xì)胞?？兹A麗等［35］研究發(fā)現(xiàn)，金絲桃苷可顯著增加受損機(jī)體的超氧化物歧化酶活力，降低丙二醛的水平，表明其具有保肝護(hù)肝的作用。甄茂川等［36］認(rèn)為食子兒茶素-3-沒食子酸酯能夠顯著抑制肝纖維化的進(jìn)展。蔡小玲等［37］研究發(fā)現(xiàn)，扛板歸具有保肝作用，對(duì)四氯化碳誘導(dǎo)的大鼠肝損傷有保護(hù)作用，能不同程度地降低肝損傷大鼠血清中丙氯酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氯酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平，提高超氧化物歧化酶活性、降低丙二醛水平，并能減輕肝組織變性、壞死等病理改變。

4 結(jié)語

肝纖維化的發(fā)生與多種蛋白質(zhì)分子、微環(huán)境有關(guān)，涉及多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和復(fù)雜的分子機(jī)制。目前西醫(yī)針對(duì)肝纖維化的治療雖可抑制肝纖維化，但一般僅針對(duì)一種機(jī)制且毒性較大，臨床應(yīng)用受限，中醫(yī)藥從多途徑、多層次、多靶點(diǎn)的綜合藥理作用途徑，從而達(dá)到抗肝纖維化目的。我國是一個(gè)中草藥資源大國，應(yīng)予充分發(fā)掘和利用，扛板歸作為一種集抗炎消腫、清熱解毒于一體的藥用資源，具有來源廣、價(jià)格便宜、不易產(chǎn)生耐藥性、無化學(xué)藥物殘留、對(duì)多種病原菌均有較強(qiáng)的抗菌作用等優(yōu)勢，民間廣泛應(yīng)用，療效確切。因此，可認(rèn)為扛板歸是一種很有開發(fā)前景的中草藥，在抗肝纖維化方面可能具有很好的療效，深入研究扛板歸抗肝纖維化的作用及機(jī)制，能夠?yàn)楦卫w維化的治療提供理論依據(jù)。

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