游鴻海（綜述），康德智，王燈亮（審校）

（福建醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科，福州 350005）

顱內(nèi)動脈瘤破裂是自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）的主要原因，約占所有腦血管意外的7%，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在發(fā)生SAH后，有12．4%的患者直接死亡，40%60%的患者由于再次出血而在48 h內(nèi)死亡［1］。同時(shí)，SAH患者還伴有嚴(yán)重的神經(jīng)學(xué)癥狀和認(rèn)知障礙。雖然隨著近年來在診斷方法、腔內(nèi)血管技術(shù)、圍手術(shù)期處理和手術(shù)技術(shù)等方面有了明顯進(jìn)步，但是其病死率仍達(dá)15%［2］。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為其主要原因是由于SAH后腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS）所致。因此，在過去的數(shù)十年中研究的重點(diǎn)一直是針對CVS的發(fā)病機(jī)制及防治，始終沒有形成有效的治療方案。SAH后造成的神經(jīng)功能損害并不一定伴隨CVS的發(fā)生。內(nèi)皮素1的釋放是引起 SAH后 CVS的機(jī)制之一，然而有研究發(fā)現(xiàn)［3］，通過腦血管造影的動態(tài)觀察，內(nèi)皮素1拮抗劑克拉生坦可以使CVS緩解65%，而對SAH后引起的遲發(fā)性腦神經(jīng)功能損害卻只有輕微的改善。由此可見，CVS可能并不是引起SAH患者高致殘率和病死率的主要原因。近年來，國外學(xué)者提出一個(gè)新的研究方向——早期腦損傷 （early brain injury，EBI），并指出EBI可能是導(dǎo)致SAH患者死亡風(fēng)險(xiǎn)較高和決定預(yù)后的首要原因［4］，這是在原有理論上的重要進(jìn)展。現(xiàn)就SAH后引起的EBI的發(fā)病機(jī)制予以綜述。

1 EBI的定義

EBI是從整體角度來看待SAH后的腦損傷，指的是SAH發(fā)病后72 h內(nèi)整個(gè)腦組織發(fā)生的直接損傷，涉及遲發(fā)性CVS出現(xiàn)前（3 d至3周）腦組織內(nèi)發(fā)生的所有病理、生理過程，包括顱內(nèi)壓增高、全腦血流量減少、血腦脊液屏障（blood brain barrier，BBB）破壞、腦水腫、急性CVS、微循環(huán)功能障礙和腦組織細(xì)胞死亡等［5］。EBI是一系列復(fù)雜的事件，目前作為新的研究熱點(diǎn)，一些機(jī)制還沒有完全闡明。因此，EBI的研究有著巨大的潛力，將成為今后如何減輕SAH后造成損傷的研究重點(diǎn)。

目前研究SAH后EBI的動物模型主要有兩種:顱內(nèi)動脈血管內(nèi)穿刺法和腦池注血法。血管內(nèi)穿刺法能更好地模擬動脈瘤性SAH后機(jī)體的病理、生理學(xué)變化，是研究EBI的最佳動物模型，但出血程度控制困難，動物病死率較高，有待于改進(jìn)方法降低其病死率。腦池注血法目前應(yīng)用較廣的是二次注血法，這種方法可以控制注入的血量，易于重復(fù)，降低動物病死率，能很好地模擬SAH后CVS的雙相期改變，主要用于CVS的動物模型研究。然而，這種方法并沒有考慮到顱內(nèi)壓的急劇變化，且忽視了顱內(nèi)動脈瘤破裂后血流對腦組織的直接損傷作用。兩種技術(shù)各有優(yōu)缺點(diǎn)，雖然通過不斷地改進(jìn)，但仍未達(dá)到理想的效果，目前可根據(jù)不同的實(shí)驗(yàn)研究目的來選擇不同的動物研究模型。

2 SAH后EBI的發(fā)病機(jī)制

2．1 全腦缺血

2．1．1 顱內(nèi)壓的升高 顱內(nèi)動脈瘤破裂后，大量的血液涌入蛛網(wǎng)膜下腔，在1～2 min內(nèi)造成顱內(nèi)壓急劇升高到舒張壓水平，隨后在10 min內(nèi)下降至穩(wěn)態(tài)，但仍高于正常的壓力。顱內(nèi)壓升高的機(jī)制還包括腦脊液循環(huán)障礙、腦血管功能調(diào)節(jié)障礙引起的腦充血和急性腦水腫的形成。通過顱內(nèi)血性腦脊液流入脊髓蛛網(wǎng)膜下腔或滲透到靜脈系統(tǒng)等可自身調(diào)節(jié)顱內(nèi)壓，一旦這種調(diào)節(jié)機(jī)制遭到破壞，顱內(nèi)壓將持續(xù)升高，造成不良后果［6］。顱內(nèi)壓的急性升高程度代表出血程度的嚴(yán)重與否，顱內(nèi)壓的升高導(dǎo)致了腦血流量的減少和腦灌注壓的下降，這可能是顱內(nèi)壓升高導(dǎo)致循環(huán)阻滯所致。而腦血流量的降低，可能與血液黏度增加、血管壁損傷、微血栓形成、血小板聚集等有關(guān)［7］。

2．1．2 急性腦血管收縮 SAH后腦血管周圍環(huán)境的變化導(dǎo)致急性CVS，機(jī)械刺激、氧分壓的改變固然是原因之一，但化學(xué)因素的刺激引起的血管收縮作用更加顯著和持久。SAH后紅細(xì)胞崩解釋放的氧和血紅蛋白是一種較為肯定的致痙原，其主要是通過刺激血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生收縮反應(yīng)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮源性舒張因子等發(fā)揮作用［6］。然而，顱內(nèi)大動脈的痙攣在臨床上是很少見的，近年來，有人指出存在急性微血管（50～300μm）的收縮，且不能被常規(guī)的腦血管造影檢測到，這種血管收縮不僅可以發(fā)生在出血區(qū)域，而且也可以發(fā)生在遠(yuǎn)離出血的區(qū)域［8］。血紅蛋白抑制由腺苷和腺苷酸等化學(xué)遞質(zhì)介導(dǎo)的局部和（或）傳播部位的血管舒張作用，可能是SAH后腦微循環(huán)低灌注的原因之一［9］。

顱內(nèi)壓升高、腦血流量減少、血管的急性收縮、血管腔內(nèi)阻塞等都會造成全腦缺血，從而引起細(xì)胞凋亡或壞死，造成BBB破壞、腦水腫，最終導(dǎo)致EBI的發(fā)生。

2．2 BBB的破壞和腦水腫 約8%的SAH患者在入院CT掃描時(shí)即發(fā)現(xiàn)全腦水腫，在SAH后的6 d內(nèi)，12%的患者出現(xiàn)明顯的腦水腫［10］。同時(shí)在動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，動脈瘤破裂出血后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)即可造成全腦水腫［11］。Claassen等［12］發(fā)現(xiàn) CT 掃描存在腦水腫的患者在3個(gè)月內(nèi)病死率達(dá)40%，而沒有腦水腫的僅為18%。腦水腫可發(fā)生于灰質(zhì)、白質(zhì)、皮質(zhì)和深部神經(jīng)核團(tuán)，尤以矢狀竇旁分水嶺區(qū)最為顯著［7］。

SAH后的腦水腫包括細(xì)胞毒性腦水腫和血管源性腦水腫，但以后者為主。全腦缺血后引起的腦細(xì)胞凋亡加重了BBB的破壞［13］，血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管周圍膠質(zhì)細(xì)胞的死亡導(dǎo)致液體從血管內(nèi)滲透入腦組織中，引起血管源性腦水腫。從分子水平上看，BBB的破壞是由于許多胞內(nèi)第二信使啟動了凋亡信號而引起的。Park等［14］發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)性SAH后血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡可加重BBB的通透性，抗凋亡治療可減輕SAH后EBI。SAH后血性腦脊液和腦組織中血管內(nèi)皮生長因子的水平和表達(dá)升高，提示血管內(nèi)皮生長因子可能參與BBB的破壞［15］。此外，大鼠SAH后EBI過程中基質(zhì)金屬蛋白酶9的活性與BBB損傷呈正相關(guān)，提示基質(zhì)金屬蛋白酶9可能參與SAH后EBI的病理過程［16］。

細(xì)胞毒性腦水腫主要是由腦灌注壓的降低導(dǎo)致神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞缺血缺氧和能量依賴型Na+/K+泵失效所致，另外，水?dāng)z入過多、急性鈉鹽損耗或者抗利尿激素分泌不當(dāng)造成全身低滲也是導(dǎo)致細(xì)胞毒性腦水腫的原因之一［17］。在EBI的發(fā)展過程中，各種因素導(dǎo)致腦水腫，反之腦水腫又促使顱內(nèi)壓的進(jìn)一步升高。腦血流量的降低會加重腦缺血，使內(nèi)皮細(xì)胞的損傷進(jìn)一步嚴(yán)重，引起血管的收縮，加重腦水腫，腦血流量繼續(xù)降低，如此反復(fù)惡性循環(huán)，導(dǎo)致患者死亡。

2．3 氧化應(yīng)激反應(yīng) 研究表明［18］，氧化應(yīng)激反應(yīng)在SAH后EBI的發(fā)生起著重要作用，其主要原因是血紅蛋白的大量釋放和鐵離子超負(fù)荷所致。在SAH后的早期，腦缺血后缺氧引起細(xì)胞內(nèi)電子傳遞鏈的斷裂后，大量超氧負(fù)離子從線粒體釋放，隨后，血紅蛋白的自我氧化引起氧自由基的級聯(lián)反應(yīng)。紅細(xì)胞溶解后產(chǎn)生大量Fe2+或含鐵物質(zhì)釋放入腦脊液中，此外，缺血后腦細(xì)胞外液處于酸性環(huán)境，超氧化物酶、抗壞血酸鹽、兒茶酚胺類等物質(zhì)大量釋放，而這些物質(zhì)又可促進(jìn)Fe2+從血清鐵蛋白中釋放出來［19］。自由Fe2+經(jīng)過超氧負(fù)離子和過氧化氫物等氧化后形成Fe3+、Fe4+等，經(jīng)過Fenton反應(yīng)和Haber-Weis循環(huán)反應(yīng)形成羥自由基·OH，而·OH是體內(nèi)最活躍的自由基，具有更強(qiáng)的氧化應(yīng)激作用［20］。

同時(shí)，脂氧合酶代謝途徑增強(qiáng)酶的過氧化反應(yīng)，使抗氧化酶活性顯著降低。大量的氧自由基產(chǎn)生后，可與所有細(xì)胞大分子反應(yīng)，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)斷裂、DNA損傷，引起血管壁炎性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和BBB破壞等病理學(xué)改變，引發(fā) EBI的發(fā)生［8］。Figueroa 等［21］證實(shí)了氧化應(yīng)激反應(yīng)可通過線粒體凋亡途徑或細(xì)胞壞死導(dǎo)致皮質(zhì)神經(jīng)元死亡。此外，鐵螯合物去鐵胺可結(jié)合自由Fe2+，減輕SAH后氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而降低DNA損傷程度，緩解 SAH 后 EBI的癥狀［22］。

2．4 免疫炎性反應(yīng) SAH后紅細(xì)胞裂解后可導(dǎo)致大量的細(xì)胞因子、炎性趨化因子、黏附分子等促炎介質(zhì)的釋放，白細(xì)胞介素1β、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8、胞內(nèi)黏附分子1等在血性腦脊液和腦組織中持續(xù)升高［23］。目前免疫炎性反應(yīng)的機(jī)制尚不清楚，其中核因子κB是SAH后炎性反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)器，Toll樣受體和白細(xì)胞介素1受體等均可誘導(dǎo)核因子κB的活化。實(shí)驗(yàn)研究表明［23］，Toll樣受體4/核因子κB途徑的活化可以調(diào)節(jié)SAH后的炎性反應(yīng)。

這些被釋放出來的炎性介質(zhì)與白細(xì)胞結(jié)合，使巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞等在血管外膜的聚集，導(dǎo)致血管壁增厚、管腔狹窄，加重腦缺血。另外，一些細(xì)胞因子可參與SAH后BBB的破壞，進(jìn)入全身循環(huán)，誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)綜合征和多器官功能衰竭的發(fā)生［24］。

2．5 細(xì)胞的凋亡和壞死 以上機(jī)制的最終共同途徑是細(xì)胞死亡，SAH后EBI的神經(jīng)元及血管內(nèi)皮細(xì)胞均存在細(xì)胞死亡，其程度與SAH后所致的缺血性神經(jīng)功能障礙的預(yù)后相關(guān)。凋亡級聯(lián)反應(yīng)在動脈瘤破裂出血后很早就被激活，SAH后引起全腦缺血、腦水腫、氧化應(yīng)激反應(yīng)和免疫炎性反應(yīng)等會導(dǎo)致廣泛性的細(xì)胞凋亡［25］，主要包括BBB、皮質(zhì)梗死區(qū)、海馬和血管內(nèi)皮細(xì)胞。凋亡機(jī)制是EBI分子機(jī)制中最關(guān)鍵的部分，在SAH中，神經(jīng)細(xì)胞凋亡存在不同的途徑，包括死亡受體途徑、線粒體途徑、caspase獨(dú)立途徑、p53途徑，這些機(jī)制之間互相影響、互相作用，其中以p53的作用尤為重要［26］。應(yīng)用皮斐松α可以抑制p53誘導(dǎo)的大鼠腦內(nèi)神經(jīng)元凋亡，并伴隨著病死率和神經(jīng)功能明顯好轉(zhuǎn)［27］。Park等［14］發(fā)現(xiàn)，通過抑制凋亡可保護(hù)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞，減輕SAH后EBI的癥狀。川弓嗪可通過抑制caspase-3依賴的凋亡途徑來緩解大鼠SAH后EBI的發(fā)生［28］。因此，關(guān)于抑制凋亡的干預(yù)措施逐漸成為EBI治療的研究熱點(diǎn)［29］。

細(xì)胞壞死是一種不可逆的過程，與凋亡的區(qū)別在于是否存在能量依賴。細(xì)胞發(fā)生凋亡或壞死取決于SAH后腦損傷的程度。細(xì)胞壞死在EBI的發(fā)生中起次要作用，主要發(fā)生在兩個(gè)區(qū)域:①脈管系統(tǒng)，特別是大血管的平滑肌層，與CVS的發(fā)生相關(guān)。②腦室周圍區(qū)域，導(dǎo)致水、電解質(zhì)紊亂，與SAH后腦水腫有關(guān)［30］。

3 結(jié)語

EBI和CVS之間有許多相同的病理、生理學(xué)機(jī)制，甚至可以推測EBI可能是遲發(fā)性CVS的病因之一。EBI的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，涉及到一系列因子之間的相互作用，但目前對它們的具體作用機(jī)制還不完全清楚，而且僅局限在實(shí)驗(yàn)動物模型上的研究，對臨床患者SAH后EBI的防治并沒有形成有效措施［31］。因此，SAH后的EBI的研究有待于進(jìn)一步深入探索，從而達(dá)到延緩或阻止EBI進(jìn)程，降低SAH病死率的目的。

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