潘明翔 王 維 裴 文

（浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程與材料學(xué)院，杭州 310014）

綜 述

手性銅試劑在羰基化合物加成反應(yīng)中的應(yīng)用

潘明翔 王 維 裴 文*

（浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程與材料學(xué)院，杭州 310014）

介紹了有機(jī)銅試劑具有價(jià)格低廉、毒性小、配位能力好等的優(yōu)點(diǎn)，總結(jié)了有機(jī)銅試劑在不飽和羰基化合物的不對(duì)稱共軛加成反應(yīng)中的應(yīng)用，特別是催化不飽和酯、硫酯、砜、醛和酮等α,β-不飽和羰基化合物的不對(duì)稱共軛加成反應(yīng)，提出了手性銅試劑催化不對(duì)稱共軛加成反應(yīng)在底物選擇上仍然具有一定的局限性，該反應(yīng)的底物主要集中于酮類化合物，而砜類和醛類化合物報(bào)道較少，認(rèn)為探索出適應(yīng)性廣泛的手性銅催化劑配體將成為研究重點(diǎn)，同時(shí)，為了研究新的手性銅催化劑，應(yīng)該不斷深入地研究反應(yīng)機(jī)理。

手性銅試劑；共軛加成反應(yīng)；羰基化合物

手性銅試劑在不對(duì)稱共軛加成反應(yīng)中的應(yīng)用受到了人們的高度關(guān)注，而不對(duì)稱共軛加成反應(yīng)是有機(jī)合成中的重要反應(yīng)之一[1]。1941年，Kharash等人首次報(bào)道了利用有機(jī)銅試劑催化的格式試劑與羰基化合物進(jìn)行的加成反應(yīng)[2]。Lippard等人在1988年由環(huán)己烯酮進(jìn)行不對(duì)稱共軛加成，制得了2-取代的環(huán)己酮[3]。

有機(jī)銅試劑具有價(jià)格低廉、毒性小、配位能力好等優(yōu)點(diǎn)，近年來，其研究得到了廣泛的應(yīng)用[2]。本文對(duì)有機(jī)銅試劑催化不飽和酯、硫酯、砜、醛和酮等α,β-不飽和羰基化合物的不對(duì)稱共軛加成反應(yīng)進(jìn)行了綜述，以期為化學(xué)工作者在今后的研究中具有較好的參考價(jià)值。

1 與酯的反應(yīng)

2007年Beatriz Maciaā Ruiz等人使用雙二苯基磷酰聯(lián)萘（Tol-BINAP）/CuI催化 RMgBr和 α,β-不飽和硫代酸酯，尤其是不飽和的脂肪族的硫代酸酯得到了較好的對(duì)映選擇性（對(duì)映選擇性ee為99%）[4]：其中，R 為芳基、烴基，R1=甲基、乙基；t-BuOMe為甲基叔丁基醚，Me為甲基。

更重要的是，Tol-BINAP/CuI催化許多種格式試劑包括相對(duì)不活潑的MeMgBr和位阻較大的格式試劑，并且位阻較大的格式試劑在芳香族和脂肪族的α,β-不飽和硫代酸酯的1,4-加成中獲得了很好的對(duì)映選擇性。

2010年Jack Chang Hung Lee和Dennis G Hall報(bào)道了銅催化的含有硼原子的不飽和酯和硫代酸酯的反應(yīng)（收率為 82%，ee為 98%）[5]：

通過條件優(yōu)化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Tol-BINAP是最合適的雙膦配體，CuI是最有效的銅試劑，格式試劑MeMgBr和PhMgBr使得甲基硫代酸酯的衍生物的收率和對(duì)映選擇性都有所提高。

2 與砜的反應(yīng)

2008年P(guān)ieter H Bos等人使用CuCl/Tol-BINAP催化格式試劑用于α,β-不飽和的2-哌啶砜（產(chǎn)率為97%，ee 為 94%）[6]：

其中，R1、R2為烴基；Py 為吡啶。

這種方法廣泛適用于脂肪族類化合物，產(chǎn)率為88%～97%，ee為88%～94%。

3 與醛和酮的反應(yīng)

Tomiok等自1992年起，報(bào)道了一系列關(guān)于脯氨酸衍生膦配體的研究用于銅催化的α,β-不飽和酮化合物的不對(duì)稱共軛加成反應(yīng)中，反應(yīng)在-78℃進(jìn)行，得到了82%的收率和92%的選擇性[7-9]：

其中，t-Bu為叔丁基，Bu為丁基，Ph為苯基。

2008年Yasumasa Matsumoto等人應(yīng)用對(duì)稱的手性氮雜環(huán)卡賓做配體，銅試劑催化3-取代的環(huán)酮[10]：

Cu(OTf)2為三氟甲磺酸銅，EeMgBr為溴乙烷的格式試劑。

他們通過合成不同的氮雜環(huán)卡賓做配體進(jìn)行篩選，當(dāng)Cu(OTf)2的摩爾分?jǐn)?shù)為6%，溫度在0℃、反應(yīng)時(shí)間在0.5 h時(shí)，收率為98%，ee為80%。

雖然對(duì)銅催化的環(huán)狀酮的研究已經(jīng)比較廣泛，但是非環(huán)狀酮的反應(yīng)條件仍受到限制，因此，Beatriz Macia′等人使用亞磷酰胺做配體，有機(jī)銅試劑催化非環(huán)狀的 α,β-不飽和酮[11]：

i-BuMgBr為溴異丁烷的格式試劑，i-Bu為異丁基。

試驗(yàn)不同種的格式試劑用于脂肪族和芳香族的非環(huán)狀酮類化合物，反應(yīng)溫度在-30℃、時(shí)間為1 h下，均得到較好的收率和對(duì)映選擇性。

2009 年 La?titia Palais和 Alexandre Alexakis報(bào)道了使用單膦配體的有機(jī)銅試劑催化格式試劑和環(huán)狀或非環(huán)狀的酮，并且嘗試使用不同的格式試劑進(jìn)行反應(yīng)，在溫和的實(shí)驗(yàn)條件下，得到ee為86%，轉(zhuǎn)化率100%[12]：

其中，R為正辛基。

2010年Tim den Hartog等人使用Cu-Tol-BINAP作催化劑，用于4-氯代的不飽和酯、硫代酸酯和酮類化合物，其中在低溫-78℃的條件下催化酮類化合物，反應(yīng)時(shí)間為16 h，收率可高達(dá)84%，ee為96%[13]。 如：

同時(shí)，Lae¨titia Palais等人首次報(bào)道了銅試劑催化格式試劑和α,β-不飽和醛類化合物的1,4-共軛加成反應(yīng)，ee最高可達(dá)90%，更重要的是將2,4,6-三甲基苯磺酰氯（TMSCl）用于銅試劑催化格式試劑的反應(yīng)中，使區(qū)域選擇性得到很大的提高，如以下反應(yīng)[14]：

其中，CuTC為噻吩羧酸銅。

4 總結(jié)與展望

有機(jī)銅試劑催化的加成反應(yīng)能夠得到比較好的結(jié)果（包括收率和選擇性），該類反應(yīng)已成為化學(xué)家研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。雖然涌現(xiàn)了很多優(yōu)秀的配體，但在底物選擇上仍然具有一定的局限性，目前反應(yīng)的底物主要集中于酮類化合物，然而以醛類和砜類化合物為底物的應(yīng)用報(bào)道較少，因此，研究出底物適應(yīng)性廣泛的手性配體將成為研究的重點(diǎn)；同時(shí)，為了研究出新型手性銅催化劑，應(yīng)該不斷深入地研究反應(yīng)機(jī)理。隨著研究的不斷深入，有機(jī)銅試劑在催化不飽和羰基化合物的不對(duì)稱共軛加成反應(yīng)中必能得到更廣泛的應(yīng)用。

[1]程傳玲,汪文良,劉艷芳.金屬試劑參與的α,β-不飽和羰基化合物的不對(duì)稱共軛加成反應(yīng)研究進(jìn)展[J].廣東化工,2010,37(8):28-29.

[2]Syuzanna R Harutyunyan,Tim den Hartog,Koen Geurts,et al.Catalytic asymmetric conjugate addition and allylic alkylation with grignard reagents[J].Chem Rev,2008,108:2824-2852.

[3]Villacorta G M,Rao C P,Lippard S L.Synthesis and reactivity of binuclear tropocoronand and related organocopper(Ⅰ)complexes.catalytic enantioselective conjugate addition of grignard reagents to 2-cyclohexen-1-one[J].J Am Chem Soc,1988,110:3175-3280.

[4]Beatriz Macia Ruiz,Koen Geurts M,Angeles Fernandez-Ibanez,et al.Highly versatile enantioselective conjugate addition of grignard reagents to α,β -unsaturated thioesters[J].Org Lett,2007,9(24):5123-5126.

[5]Jack Chang Hung Lee,Dennis G Hall.Chiral boronate derivatives via catalytic enantioselective conjugate addition of grignard reagents on 3-boronyl unsaturated esters and thioesters[J].J AM CHEM SOC,2010,132:5544-5545.

[6]Pieter H Bos,Adriaan J Minnaard,Ben L Feringa.Catalytic asymmetric conjugateaddition of grignard reagents to α,βunsaturated sulfones[J].Org Lett,2008,10(19):4219-4222.

[7]Nakagawa Y,Matsumoto K,Tomioka K.Approach to enantioselective conjugate lactam bearing phosophine group[J].Tetrahedron,2000,56:2857-2863.

[8]Kanai M,Koga K,Tomioka K.Enantioselective conjugate addition oforganocuprate using a chiral amidophosphine ligand[J].Tetrahedron Lett,1992,33:7193-7196.

[9]Nakagawa Y,Kanai M,Nagaoka Y,et al.Structure requirements of an external,chiral amidophosphine ligand for asymmetric reaction of an organocopper reagent[J].Tetrahedron Lett,1996,37:7805-7806.

[10]Yasumasa Matsumoto,Ken-ichi Yamada,Kiyoshi Tomioka.C2 symmetric chiral NHC ligand for asymmetric quaternary carbon constructing copper-catalyzed conjugate addition of grignard reagents to 3-substituted cyclohexenones[J].J Org Chem,2008,73:4578-4581.

[11]Beatriz Macia′,M Angeles Fernandez-Ibanez,Natasa Mrsic,et al.Copper-catalyzed enantioselective conjugate addition of Grignard reagents to acyclic enones using monodentate phosphoramidite ligands[J].Tetrahedron Letters,2008,49:1877-1880.

[12]La?titia Palais,Alexandre Alexakis.Copper-catalyzed asymmetric conjugate addition with grignard reagents and simplephos ligands[J].Tetrahedron:Asymmetry,2009,20:2866-2870.

[13]Tim den Hartog,Alena Rudolph,Beatriz Macia′,et al.Copper-catalyzed enantioselective synthesis of trans-1-alkyl-2-substituted cyclopropanes via tandem conjugate additionintramolecular enolate trapping[J].J AM CHEM SOC,2010,132(41):14349-14351.

[14]Lae¨titia Palais,Lucille Babel,Adrien Quintard,et al.Copper-catalyzed enantioselective 1,4-addition to α,β -unsaturated aldehydes[J].Org Lett,2010,12(9):1988-1991.

Application of Copper-participated Asymmetric Conjugate Addition of α,β-unsaturated Carbonyl Compounds

Pan Mingxiang,Wang Wei,Pei Wen

(College of Chemical Engineering&Materials Science,Zhejiang University of Technology,Hangzhou,Zhejiang 310014)

Organic Copper-reagent is characterized by less solvent toxicity,better coordination and moderate price.The review was on asymmetric conjugate addition of α,β-unsaturated compounds using Cu-catalysts.It mainly includes α,β-unsaturated thioesters, α,βunsaturated sulfones,α,β-unsaturated aldehydes and enones.The Application of Copper-participated Asymmetric Conjugate Addition is limited due to reactants，The reactants mostly concern on α,β-unsaturated enones, α,β-unsaturated sulfones and aldehydes are still lacking,it is key to develop new ligand of chiral Copper-catalyzed reagent and we should deeply search mechanism to appear new chiral Copper-catalyzed reagent.

Cu-catalysts；asymmetric conjugate addition;carbonyl compounds

TQ032.4

ADOI10.3969/j.issn.1006-6829.2011.05.011

*通訊聯(lián)系人。E-mail：peiwen58@zjut.edu.cn

2011-04-12