陳 維，余衛(wèi)國，史海波，趙 海，蘆小燕

(1.浙江醫(yī)藥高等?？茖W校，浙江 寧波 315100；2.浙江省寧波市第二醫(yī)院藥劑科，浙江 寧波 315010；3.寧波高科藥物化學研究所有限公司，浙江 寧波 315000)

Meta分析方法在臨床藥學工作中的應用

陳 維1，余衛(wèi)國1，史海波1，趙 海3，蘆小燕2

(1.浙江醫(yī)藥高等專科學校，浙江 寧波 315100；2.浙江省寧波市第二醫(yī)院藥劑科，浙江 寧波 315010；3.寧波高科藥物化學研究所有限公司，浙江 寧波 315000)

目的探討Meta分析方法在臨床藥學工作中的應用和經驗。方法檢索MEDLINE、ScienceDirect等數(shù)據(jù)庫，總結文獻和本人應用Meta分析方法的實例，進行綜合、分析、歸納。結果證實Meta分析方法在藥物的療效比較、藥物療效與不良反應的再評價、超說明書使用的求證、聯(lián)合用藥與單一用藥之間的區(qū)別等方面都有較好的應用。結論藥物使用合理性的判斷需要臨床藥師查閱文獻找尋答案，對于相同問題先后有許多類似研究的情況，可以通過查閱用Meta分析進行整合后的文獻，就可得出對該問題的全面認識。

Meta分析方法；臨床藥學；文獻檢索

Meta分析是現(xiàn)代科學研究中系統(tǒng)評價的重要方法，是一種對已有的資料進行最佳利用的方法，其基本思想產生于20世紀30年代，70年代引入到醫(yī)學領域。1976年由Glass[1]正式提出 Meta分析的定義：Meta分析是對具有相同目的且互相獨立的多個研究結果進行系統(tǒng)的綜合評價和定量分析的一種研究方法。Meta分析的基本步驟包括：確定臨床實踐中的問題，確定檢索策略；檢索文獻尋找相關證據(jù)；嚴格評價文獻質量、剔除不滿足要求的文獻；數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析；結果的分析與討論。

臨床藥學是以患者為對象，研究藥物及其劑型與機體相互作用和應用規(guī)律的綜合性學科，旨在用客觀科學指標來研究具體患者的合理用藥，其核心問題是最大限度地發(fā)揮藥物的臨床療效，確?；颊叩挠盟幇踩c合理。臨床藥師就是保證藥物治療的經濟、合理、安全、有效的最佳角色。在臨床藥師的工作中藥學文獻檢索能力至關重要，但在找尋問題答案的過程中，藥師常常發(fā)現(xiàn)針對這些問題先后有許多類似的研究，許多研究結果可能不一致甚至相反，那么利用 Meta分析進行合并整合后，就可得出對該問題的全面的認識。因而通過查閱由“Meta分析方法”進行統(tǒng)計分析的文獻，或者自己進行Meta分析，找尋到合理的答案，為臨床用藥的合理性做出正確的判斷不失為一種好的工作方法?，F(xiàn)將筆者在臨床藥學工作中應用Meta分析方法的情況總結報道如下：

1 藥物的療效比較

在臨床上經常都會遇到這樣的問題：幾種藥物的臨床應用相同，作用機制相同或不同，那么應該選用哪種藥物效果會比較好呢？例如，度洛西汀、普加巴林和加巴噴丁都是可治療糖尿病周圍性神經病的藥物，那么哪種效果更好些呢？ Quilici[2]就提出了這樣一個問題，采用Meta分析的方法進行比較，最后對已有的三項研究進行統(tǒng)計分析后得出自己的結論：度洛西汀在治療糖尿病周圍性神經病中的有效性和耐受性均優(yōu)于另外兩種藥物。又如，患有乳腺癌的絕經期后婦女可以用內分泌法進行輔助治療，阿那曲唑和他莫昔芬現(xiàn)廣泛用于早期乳腺癌的輔助治療，Aydiner和Tas[3]用Meta分析就兩者的有效性進行了比較，最后得出結論：在輔助激素治療早期乳腺癌中，阿那曲唑的有效性更優(yōu)于他莫昔芬。

2 藥物療效和不良反應的再評價

現(xiàn)在上市的藥物很多都進行過臨床試驗，但是前三期臨床試驗的樣本量非常有限，藥物的療效、不良反應等只有在長期、廣泛使用后才會顯現(xiàn)出來，因而藥物療效、不良反應的再評價就顯得格外重要。

阿司匹林曾經因為“老藥新用”而聞名于世，小劑量即表現(xiàn)出抗血小板凝集作用，其作為心血管事件一級預防的事實深入人心。 Berardis等[4]利用Meta分析就其在無心血管病的糖尿病患者中的使用做了再評價，綜合六個研究結果后，作者發(fā)現(xiàn)其初級預防主要心血管事件作用不是那么明顯。此研究提示:臨床藥師在無心血管病的糖尿病患者使用阿司匹林效果不明顯，從藥物經濟學角度出發(fā)，這些患者不應服用阿司匹林來預防心血管事件。又如，二甲雙胍一直是作為糖尿病治療的一線藥物使用的，有研究者[5]利用Meta分析證明了其在預防或延遲前驅糖尿病患者(空腹血糖高或者是糖耐量較低，即過去稱的邊緣糖尿病患者)發(fā)展成2型糖尿病中的重要作用，為臨床上該藥物的使用提供了很好的依據(jù)。

羅格列酮作為過氧化物酶體增殖激活受體γ(PPAR-γ)的高選擇性、強效激動劑，被廣泛用于2型糖尿病，但也有研究[6]發(fā)現(xiàn)該藥的使用會增加患惡性腫瘤的幾率， Monami[7]查找到了80項研究，綜合其研究結果得出結論：在增加腫瘤發(fā)生方面，羅格列酮的使用是安全的。也有研究[8]曾經就“曲格列酮和羅格列酮的使用是否會增加骨折的危險”這一問題利用Meta分析進行研究，結論為：患2型糖尿病的婦女長期使用惡唑烷二酮類可使骨折的危險幾率增加1倍，而在患有2型糖尿病的男性患者則沒有這種明顯的危險存在。這個結論提示臨床藥師應密切關注使用惡唑烷二酮類降糖藥的女性患者的骨折危險。

3 超說明書使用的求證

臨床藥師常常會遇到這樣的問題：醫(yī)師用藥超出藥物說明書中臨床適應證的范疇。這個時候，藥師不能盲目地指出臨床醫(yī)生的對與錯，應該從各種大型臨床研究中尋找答案，如果此用法確實可行，那么可以提交給藥事管理委員會申請備案，為這種用法的合理化打下基礎。

來曲唑片的使用說明書中適應證僅注明了“絕經后晚期乳腺癌”，但該藥同時在臨床上用于不孕癥，Requena等[9]用Meta分析方法分析該問題，結果發(fā)現(xiàn)有效的大型臨床試驗只有一個，該試驗中設立兩個組，一個組使用來曲唑和促性腺激素，另一組只用促性腺激素，兩組沒有明顯區(qū)別，因而來曲唑和其他誘導排卵的方法之間的效果沒有很大區(qū)別。臨床藥師可以將這一結果告知臨床醫(yī)生，提醒該藥的使用已超出說明書臨床適應證，在法律上不予承認，效果與其他誘導排卵方法相一致，因此可以使用其他方法代替該藥的使用。

有醫(yī)師見報道[10]稱每天服用維生素C 500 mg可以降低甘油三酯含量，故將維生素C用于高脂血癥的治療，而該用法是不在維生素C說明書的臨床應用之列的。作者通過查閱文獻，發(fā)現(xiàn)Professor等[11]利用Meta分析綜合多個權威的隨機臨床試驗，旨在研究維生素C添加劑用于具有高脂血癥的病人后對低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和甘油三酯(Tg)這3個指標的影響，結果發(fā)現(xiàn)使用維生素C 500 mg/d一天、使用至少4周可以顯著降低LDL和Tg，但是對升高HDL的作用并不明顯。這個綜合了世界上13個權威試驗數(shù)據(jù)的研究提示，維生素C可以用于高脂血癥的輔助治療，但對于HDL較低的患者，單獨使用維生素C來調節(jié)血脂是不合適的。對于臨床醫(yī)生的建議是對于LDL和Tg高的患者可以用維生素C作為輔助治療，同時藥師也應該將該方法提交給藥事管理委員會申請備案。

4 聯(lián)合用藥與單一用藥之間的區(qū)別

臨床上聯(lián)合用藥的情況非常多見，但并非所有的聯(lián)合用藥都是有益的，藥師應該權衡其利弊，給臨床醫(yī)師以最全面、最與時俱進的研究結論，供其參考。

臨床上治療2型糖尿病的藥物大致可以分為4種，治療也是如下逐步進行：飲食控制和體育鍛煉、口服降糖藥物、胰島素的使用。臨床上用二甲雙胍與胰島素聯(lián)合用藥較為多見，如患者由于對二甲雙胍耐受等原因而不能使用該藥物時，藥師可以使用口服藥物吡格列酮與胰島素聯(lián)合用藥。有研究者[12]就胰島素單獨治療和聯(lián)合惡唑類對血糖控制、低血糖、體重控制、血脂和其他副作用進行了全面的研究比較，關于此兩藥的臨床聯(lián)用有了很好的參考。

治療貝爾氏麻痹癥在臨床上通常都是聯(lián)合使用類固醇激素和抗病毒藥物，但聯(lián)合用藥是否優(yōu)于單獨用藥是個有爭議的話題，科學家Quant等[13]就為了回答“聯(lián)合使用類固醇激素和抗病毒藥物效果是否優(yōu)于單獨使用類固醇激素”這個問題做了Meta分析，最后得出結論：聯(lián)合用藥使面癱恢復的效果與單用類固醇激素是一樣的。這個樣本量為1 145的研究提示我們在貝爾氏麻痹癥的治療中聯(lián)合用藥是沒有必要的。

5 討論

5.1Meta分析的應用為臨床藥師實踐和科研提供了新的理論和方法，但Meta分析不是萬能的，存在著以下的局限性[14,15]：① Meta分析的結論取決于單個獨立研究的質量和數(shù)量，沒有設計良好至少是小樣本的RCT作為基礎，它將無用武之地；② 由于不同研究的異質性和研究資料及其數(shù)量需要不斷積累，因而Meta分析結論的權威性和科學性是相對的；③ 臨床中大量的診療研究還未納入Meta 分析，不能因為有了Meta分析而忽略隨機對照臨床試驗(RCT)， 也不能因為強調RCT和Meta分析而忽略單個病例及其診治經驗的積累。因而臨床藥師不能拿Meta分析的結果當權威并以此判斷臨床用藥的對錯，應該較為辯證地對待問題，與臨床醫(yī)師做好溝通工作，以Meta分析結果作為參考，共同討論用藥方案。

5.2臨床藥師走向臨床，直接面對患者、醫(yī)護人員，會有諸多的問題，對于不能回答的問題需要通過信息學手段解決。臨床藥師在工作當中，不僅要以藥品說明書、藥典(臨床用藥須知)、各類疾病指南、臨床路徑等為指導，更應使用網(wǎng)絡資源進行新的醫(yī)學文獻的高效檢索，并充分利用之。筆者在臨床實踐過程中發(fā)現(xiàn)，Meta分析把同課題的諸多研究結果匯總分析，得出更為科學、合理和可信的結論，較有說服力，是臨床藥學工作中的好幫手。

[1] Glass GV．Primaiy,secondary,and Meta analysis of research[J]．Educational Researcher,1976,6(5):3.

[2] Quilici S,Chancellor J, Lothgren M,etal. Meta-analysis of duloxetine vs. pregabalin and gabapentin in the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain[J].BMC Neurology,2009,9:6.

[3] Aydiner A,Tas F. Meta-analysis of trials comparing anastrozole and tamoxifen for adju-vant treatment of postmenopausal women with early breast cancer[J].Trials,2008,9:47.

[4] De Berardis G, Sacco M, Strippoli GF,etal. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials[J]. BMJ ,2009,339:b4531.

[5] Lilly M,Godwin M. Treating prediabetes with metformin: Systematic review and meta-analysis[J]. Can Fam Physician，2009 ，55(4): 363.

[6] Ramos-Nino ME, MacLean CD, Littenberg B. Association between cancer prevalence and use of thiazolidinediones: results from the vermont diabetes information system[J]. BMC Med, 2007, 5:17.

[7] Monami M, Lamanna C, Marchionni N,etal.Rosiglitazone and risk of cancer: a meta-analysis of randomized clinical trials[J]. Diabetes Care， 2008, 31(7): 1455.

[8] Loke YK, Singh S, Furberg CD. Long-term use of thiazolidinediones and fractures in type 2 diabetes: a meta-analysis[J]. CMAJ,2009 , 180(1): 32.

[9] Requena A, Herrero J, Landeras J,etal. Use of letrozole in assisted reproduction: a systematic review and meta-analysis[J].Hum Reprod Update,2008, 14(6): 571.

[10] McRae MP. Vitamin C supplementation for treating hypercholesterolemia: a meta-analysis of 16 randiomized controlled trials[J]. J Am Nutraceut Ass，2007，10(2):21.

[11] Professor A. Vitamin C supplementation lowers serum low-density lipoprotein choleste-rol and triglycerides:a meta-analysis of 13 randomized controlled trials[J]. J Chiropr Med，2008,7(2): 48.

[12] Clar C,Royle P,Waugh N. Adding pioglitazone to insulin containing regimens in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One,2009,4(7): e6112.

[13] Quant EC,Jeste SS,Muni RH,etal. The benefits of steroids versus steroids plus antivirals for treatment of Bell′s palsy: a meta-analysis[J]. BMJ,2009, 339: b3354.

[14] Tonelli MR．The limits of evidence-based medicine[J].Respir Care，2001，46 (12) :1435．

[15] Julian DG，Norris RM． Myocardial infarction：is evidence-based medicine the best [J]. Lancet，2002，359 ( 9316 )：1515．

2010-09-29

[修回日期]2010-12-12

TheapplicationofMetaanalysisinclinicalpharmacy

CHEN Wei2,YU Wei-guo1,SHI Hai-bo1,ZHAO Hai3,LU Xiao-yan2，

(1. Zhejiang medical and pharmaceutical college，Ningbo 315100，China；2.The Second Hospital of Ningbo，Ningbo 315010，China； 3.Ningbo gaoke institnte of phar-chem science,Ningbo 315000，China)

ObjectiveTo discuss the application and the use experience of the Meta analysis in clinical pharmacy.MethodsMEDLINE,ScienceDirect and other databases were searched. The literature and examples of Meta analysis application were summarized, synthesized, and analyzed.ResultsIt was comfirmed that Meta analysis could be used well in the efficacy of the drug comparison,drug efficacy and adverse reactions re-evaluation,ultra drug direction usage provement, combination drug therapy and single drug therapy efficacy comparison,et al.ConclusionTo judge the rationality of the drug use, clinical pharmacists should search the literature to find the answers. For the same problem, there had been many similar studies of the situation,clinical pharmacists could seach and read the literatures integrated with Meta analysis, then come to a full understanding of the problem.

Meta analysis；clinical pharmacy；literature searching

陳 維(1980-)，男，博士.Tel：(0574)88222962.

蘆小燕.E-mail:ringsun2002@yahoo.com.cn.

R969

A

1006-0111(2011)03-0232-03