王麗麗，石森林 (浙江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州310053)

藥劑學(xué)是研究藥物制劑的基本理論、處方設(shè)計、制備工藝、質(zhì)量控制和合理使用等內(nèi)容的綜合性應(yīng)用技術(shù)學(xué)科。在藥劑學(xué)研究中，存在著許多多因素、多水平的復(fù)雜的優(yōu)化問題。例如在研究原藥材提取工藝的過程中，提取溶劑的選擇、提取溶劑的用量、提取溫度、提取方法、提取次數(shù)等諸多因素都會影響藥物的提取率;在片劑處方設(shè)計的過程中，就包含了不同性質(zhì)與不同用量的各種原輔料的配比及壓力、溫度、水份等多方面的影響，其中的許多因素都與制劑的安全性、有效性及使用上的便利性等息息相關(guān)。隨著計算機技術(shù)的不斷發(fā)展，化學(xué)計量學(xué)方法幾乎已經(jīng)滲透到藥物制劑研究的每個角落，如藥物劑型處方設(shè)計、生產(chǎn)工藝優(yōu)化、體內(nèi)/體外相關(guān)性研究等。特別是近幾年，在國外的制劑研究工作中得到了實質(zhì)性的成功應(yīng)用。

化學(xué)計量學(xué)在藥物制劑中的應(yīng)用可分為“試驗設(shè)計－建模－優(yōu)化”3個主要環(huán)節(jié)。本文就藥物制劑中常用的優(yōu)化方法，及其在制劑提取工藝、處方與制備工藝優(yōu)化中的應(yīng)用進行了綜述，并展望了其未來發(fā)展趨勢。

1 優(yōu)化方法

1.1 試驗設(shè)計方法 藥劑學(xué)是一門實驗性的科學(xué)，試驗設(shè)計方法的選擇至關(guān)重要。試驗設(shè)計實際上也是一種尋優(yōu)方法，即通過科學(xué)合理地安排各影響因素，用盡可能少的試驗次數(shù)，獲得盡可能多的信息，并利用一定的評價方法，找出優(yōu)化點，確定優(yōu)化結(jié)果。試驗設(shè)計方法較多，有全因子設(shè)計(Full factorial design，F(xiàn)FD)、部分因子設(shè)計(Factorial design，F(xiàn)D)、中心組成設(shè)計(Central composite design，CCD)、正交設(shè)計(Orthogonal design，OD)、均勻設(shè)計(Uniform design，UD)、Placket-Burman設(shè)計、單純形格子設(shè)計(Simplex lattice design，SLD)和D-最優(yōu)設(shè)計(D-optimal design)等［1］。

其中，F(xiàn)FD對所有變化因子水平組合都進行考察。對一個2水平k因素的試驗來說，所需的試驗次數(shù)為2k，也即一個2水平的FFD不僅可考察所有的主因子，還可考查因子間的所有交互作用項，但其缺點就是試驗次數(shù)隨著因子數(shù)和水平數(shù)的增加而急劇增加。

同F(xiàn)FD相比，F(xiàn)D可適當減少試驗次數(shù)，并同時保留對主因子及對部分交互作用項的考察能力。CCD則是在FD的基礎(chǔ)上加上中心點及一定數(shù)目的星點。星點的加入，使得其對試驗因素的考察更為全面，也是該方法的關(guān)鍵所在。

OD是研究多因素、多水平的又一種設(shè)計方法，它是根據(jù)正交性從FD中挑選出部分有代表性的點進行試驗，這些有代表性的點具備了“均勻分散，整齊可比”的特點，通俗的講，就是每個因素的每個水平與另一個因素各水平各碰一次。由此可見，OD是一種高效、快速、經(jīng)濟的實驗設(shè)計方法。

UD亦是一種多因素、多水平設(shè)計法，該法是由我國數(shù)學(xué)家方開泰和王元于1980年首先提出。它著重考慮試驗點的“均勻散布”，而非“整齊可比”，以求通過最少的試驗來獲得最多的信息，因而其試驗次數(shù)比OD明顯的減少，使其特別適合于多因素多水平的試驗和系統(tǒng)模型完全未知的情況。雖然UD失去了OD的整齊可比性，但在選點方面更具靈活性，更重要的是，試驗次數(shù)大大減少。

Placket-Burman設(shè)計是一種非常有效的多因子設(shè)計法，該法要求試驗次數(shù)是4的倍數(shù)(4 n)，最多因子數(shù)為4 n-1個。若待考察因素小于4 n-1個，則可安排虛參數(shù)，這些虛參數(shù)可反映試驗方法的穩(wěn)定性及參數(shù)間的相互作用效果。

SLD則是一種序貫試驗設(shè)計法，其優(yōu)點在于無需了解參數(shù)類型和參數(shù)個數(shù)即可進行，試驗次數(shù)少，k因子的單純形僅需k+1次試驗，同時在試驗過程中還可改變因子個數(shù)，但其缺點是需要多個試驗步驟才能達到令人滿意的優(yōu)化結(jié)果。

不同于其它設(shè)計，D-最優(yōu)設(shè)計需要研究者對研究對象有一定的了解，在設(shè)計階段需要預(yù)先設(shè)定響應(yīng)指標與試驗因素間符合一定的數(shù)學(xué)模型，并設(shè)定試驗次數(shù)，然后通過迭代搜索找到使信息矩陣行列式值達到最大的試驗條件組合。顯然，D-最優(yōu)設(shè)計是FFD的一個子集，它明顯減少了試驗次數(shù)。

總之，選擇何種試驗設(shè)計方法需根據(jù)自身研究目的以及研究對象本身的復(fù)雜程度。若需考察的影響因素較多，且對研究對象了解甚少，則可首先采用Placket-Burman、OD等試驗設(shè)計法對因素進行初步篩選，再用CCD等方法對篩選出的影響較大的因素做進一步考察。

1.2 建模與優(yōu)化

1.2.1 目標函數(shù)的建立 響應(yīng)指標與試驗因素間的關(guān)系是一個多元函數(shù)關(guān)系，這種函數(shù)關(guān)系可能是線性的(線性模型)，也可能經(jīng)過一定的變換之后而呈線性(廣義線性模型)，也可能是非線性的(非線性模型)。因此，需根據(jù)響應(yīng)指標與試驗因素關(guān)系的復(fù)雜程度，選擇最為合適的建模方法，以盡量的逼近真實的函數(shù)關(guān)系，現(xiàn)分別簡述之。

根據(jù)線性回歸理論，線性關(guān)系問題可簡單的表述為Y=Xβ+ε。式中:Y=［y1，y2，Λ，yn］T為響應(yīng)指標;X=［x1，x2，Λ，xn］T為試驗因素;xi=［x1，x2，Λ，xn］T為第 i個試驗因素;β=［β1，β2，Λ，βn］T為回歸系數(shù)，ε∶ (0，σ2I)為殘差，I為單位矩陣。利用最小二乘法(Ordinary least squares，OLS)可求得回歸系數(shù)β=(XTX)－1XTY，β的大小可反映試驗因素對響應(yīng)指標的影響大小。除了常數(shù)項和一次項之外，若試驗點數(shù)許可，可在回歸模型中常規(guī)的包含二次項以及二次交互作用項，再運用前向回歸法、后向回歸法或逐步回歸法對各個項進行篩選，保留最為顯著的若干項。響應(yīng)曲面法(Response surface methodology，RSM)即是通過這種回歸技術(shù)，用多項式逼近響應(yīng)指標與試驗因素間的關(guān)系，再運用圖形技術(shù)將這種函數(shù)關(guān)系直觀地顯示出來［2］。但這種基于OLS的線性回歸容易受離群值的影響，在有離群值的情況下，可采用基于反復(fù)加權(quán)最小二乘迭代法(Iteratively reweighted least squares，IRLS)的穩(wěn)健回歸法。若回歸因子間共線性嚴重，則可采用主成分回歸(Principle component regression，PCR)，即先用主成分分析對數(shù)據(jù)進行降維，得到若干個相互正交的主成分，再建立主成分間與響應(yīng)指標的線性回歸模型。

有時，響應(yīng)指標與試驗因素間雖然不存線性關(guān)系，但經(jīng)過一定的變換之后而呈線性關(guān)系。常用的變換方法有反正弦函數(shù)變換(Inverse sine function transformation)、指數(shù)變換、對數(shù)變換(Logarithms transformation)、LOGIT變換、秩變換、BOXCOX變換等。變換可以僅對響應(yīng)指標進行，也可同時對響應(yīng)指標以及試驗因素進行。

對于非線性問題，可以采用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Neural network，NN)和支撐向量機(Support vector machine，SVM)等方法。NN是一類應(yīng)用較多的非線性建模方法［3］。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)類型很多，最為常用的是反向傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Back propagation，BPNN)和徑向基函數(shù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Radial basis function neural network，RBFNN)，另外還有廣義回歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(General regression neural network，GRNN)等。理論上，BP網(wǎng)絡(luò)和RBF網(wǎng)絡(luò)一樣能以任意精度逼近任何非線性函數(shù)，但由于它們使用的激勵函數(shù)不同，其逼近性能也不相同。BP網(wǎng)絡(luò)使用的Sigmoid函數(shù)具有全局特性，它在輸入值的很大范圍內(nèi)每個節(jié)點都對輸出值產(chǎn)生影響，并且激勵函數(shù)在輸入值的很大范圍內(nèi)相互重疊，因此BP網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練過程較長。此外，由于BP算法的固有特性，BP網(wǎng)絡(luò)容易陷入局部極小的問題不可能從根本上避免。采用局部激勵函數(shù)的RBF網(wǎng)絡(luò)在很大程度上克服了上述缺點，RBF不僅有良好的泛化能力，而且其學(xué)習(xí)速度比BP更快，其收斂性也較BP網(wǎng)絡(luò)更易于保證。但基于傳統(tǒng)統(tǒng)計學(xué)習(xí)理論為基礎(chǔ)的NN一般需要較多的樣本量，才能建立可靠的網(wǎng)絡(luò)模型。而在制劑條件優(yōu)化過程中，總是希望采用盡可能少的試驗次數(shù)來達到目的，因此，NN在樣本量較少的情況下的表現(xiàn)并非最優(yōu)。SVM是二十世紀九十年代中期發(fā)展起來的新的機器學(xué)習(xí)技術(shù)［4］。SVM著重研究小樣本條件下的統(tǒng)計規(guī)律和學(xué)習(xí)方法，它在解決小樣本、非線性及高維模式識別問題中表現(xiàn)出許多特有的優(yōu)勢，并已推廣應(yīng)用到函數(shù)擬合等其他機器學(xué)習(xí)問題中。

1.2.2 目標函數(shù)的求解 當反映評價指標與試驗因素間關(guān)系的目標函數(shù)確立之后，就可根據(jù)目標函數(shù)的復(fù)雜程度，選取最為適宜的優(yōu)化算法，在一定的約束條件下，求解出目標函數(shù)的極值及其所對應(yīng)的各試驗因素的取值。對于簡單一元多項式的極值問題，可采用共軛梯度法、梯度下降法和牛頓法等;對于多元二次多項式可采用二次規(guī)劃等方法;而對于復(fù)雜非線性模型的極值求解，則可考慮采用一些智能優(yōu)化算法，如禁忌搜索、非線性規(guī)劃、模擬退火、遺傳算法、蟻群算法和粒子群優(yōu)化算法等［5］。

對于藥劑學(xué)這門實驗性的學(xué)科，由于實驗本身就帶有一定的誤差，根據(jù)實驗結(jié)果所建立的反映評價指標與各試驗因素間關(guān)系的目標函數(shù)也只是它們真實關(guān)系的一種近似，因此，除了需要關(guān)注目標函數(shù)的極值所對應(yīng)的試驗條件外，還需要關(guān)注該試驗條件附近的取值情況。在這種情況下，可在一定的約束條件下，以各試驗因素的精度為步長，進行網(wǎng)格搜索，求出每個網(wǎng)格點所對應(yīng)的評價指標值。在有些情況下我們只需要讓評價指標達到某一設(shè)定的閾值即可，如顆粒劑的粒度小于某一閾值，或溶血率不超過多少即可。

實驗中，可能會有多個評價指標需同時優(yōu)化，不同評價指標的最優(yōu)試驗條件一般情況下都會有所差別，因此，在優(yōu)選試驗條件時，不能片面地只兼顧其中的某一個指標，往往這個指標最優(yōu)了，而其它指標卻達不到要求。解決該問題的一種方法是將多個指標進行加權(quán)，得到一個加權(quán)后的綜合評價指標，這時，原多目標優(yōu)化的問題就轉(zhuǎn)化成單目標優(yōu)化了。在進行加權(quán)時，可視每個指標的重要程度賦予不同的權(quán)重，在對多個指標進行賦權(quán)時，可考慮采用層次分析法來更客觀的對各個指標進行賦權(quán)。重疊分辨圖法適用于同時優(yōu)化多個評價指標的情況，它通過對多個指標的可行解區(qū)域進行重疊，選擇同時滿足多個指標要求的優(yōu)化條件。

2 化學(xué)計量學(xué)在制劑研究中的應(yīng)用

2.1 提取工藝優(yōu)化 中藥、天然藥物提取工藝研究是指根據(jù)臨床用藥和制劑要求，用適宜溶劑和方法從凈藥材中富集有效組分群、除去雜質(zhì)的過程。中藥、天然藥物成分復(fù)雜，為了提高療效、減小給藥劑量、便于制劑，藥材一般需要經(jīng)過提取步驟，這是中藥、天然藥物制劑特有的工藝步驟。提取工藝的優(yōu)劣、技術(shù)的正確運用與否不但與中藥制劑的安全有效有著直接的關(guān)聯(lián)，還直接關(guān)系到藥材的利用率以及濃縮、干燥等后續(xù)加工的難易程度。

由于提取工藝的方法與技術(shù)繁多，以及新方法與新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，應(yīng)用不同方法與技術(shù)所應(yīng)考慮的工藝參數(shù)會有所差別。本文對影響中藥提取工藝的參數(shù)進行了系統(tǒng)的總結(jié)，歸納起來大致有以下幾類:①提取方法:既有煎煮法、浸漬法、滲漉法、回流提取法、水蒸氣蒸餾法等傳統(tǒng)提取技術(shù)，又有超聲提取、微波提取、酶提取、超臨界流體萃取、膠束介質(zhì)萃取、荷電提取、半仿生提取等現(xiàn)代提取技術(shù);②提取方法相關(guān)因素:如超聲提取的超聲頻率、提取次數(shù)、提取溫度等;③提取溶媒方面的因素:如溶媒類型、溶媒配比、溶媒用量等;④藥材方面的因素:如含水量、粉碎度等。如果對這些提取工藝參數(shù)采用傳統(tǒng)的單因素輪換法逐一進行優(yōu)化，則試驗效率低下，更為重要的是，若工藝參數(shù)間存在著交互作用，則往往難以找到最優(yōu)的工藝參數(shù)，在有些情況下甚至可能離最佳的工藝參數(shù)相距甚遠，這將給后續(xù)的加工以及臨床用藥帶來巨大的災(zāi)難。

中藥、天然藥物的提取工藝是中藥、天然藥物生產(chǎn)工藝科學(xué)性、合理性和可行性的基礎(chǔ)和核心。工藝路線的設(shè)計應(yīng)以保證其安全性和有效性為前提，應(yīng)盡可能多地提取出有效成分或有效成分群，盡可能多地去除雜質(zhì)，以充分提高藥材的利用率，降低臨床服藥量。因此，在提取工藝的研究中，在結(jié)合制劑工藝和大生產(chǎn)的實際、環(huán)境保護的要求上，采用科學(xué)合理的試驗設(shè)計方法和評價體系，借助化學(xué)計量學(xué)方法通過較少的試驗次數(shù)獲得最優(yōu)的工藝條件顯得極為必要。本文從國內(nèi)外發(fā)表的眾多文獻中，遴選了一些具有代表性的關(guān)于提取工藝優(yōu)化的研究成果，并加以總結(jié)。

Jalali-Heravi等［6］在優(yōu)化伊朗藏紅花揮發(fā)性組分的超聲提取工藝時，首先用25-1FD對影響超聲提取的5個工藝參數(shù)進行篩選，繼而應(yīng)用CCD對篩選出的4個工藝參數(shù)(樣品量、甲醇用量、甲醇濃度和提取時間)做進一步的考察，并通過二次回歸模型及RSM分析得到優(yōu)化的超聲提取條件。

Chang等［7］用OD對黃芩的超臨界流體萃取工藝進行優(yōu)化，他們以黃芩素的提取率為評價指標，設(shè)計了一個L9(34)的正交試驗，對夾帶劑的類型、萃取溫度、萃取壓力以及萃取時間進行考察，通過方差分析發(fā)現(xiàn)夾帶劑的類型對黃芩素的提取率影響最大，并確定優(yōu)化的工藝條件。

Fang等［8］用UD-RSM對美國人參中人參皂苷的膠束介質(zhì)萃取(Micelle-mediated extraction)方法進行了優(yōu)化，通過U24考察了不同條件下萃取時間、萃取溫度、表面活性劑類、濃度以及用量對提取回收率的影響，并結(jié)合RSM得到了優(yōu)化的萃取條件。

Cha等［9］用CCD對綠球藻中類胡蘿卜素和葉綠素的提取方法進行優(yōu)化，他們研究了浸漬法、索氏提取、超聲提取以及加壓溶劑提取(Pressurized liquid extraction)的提取率，并通過CCD對提取時間和提取溫度進行優(yōu)化，通過比較確定了提取率最高的提取方法為加壓溶劑提取法。

楊銘等［10］以秦皮甲素和秦皮乙素為指標，采用UD對乙醇回流提取的主要影響因素(提取溫度、乙醇濃度、液固比和提取時間)進行考察，并用BPNN建立指標與影響因素間的隱式模型，再利用遺傳算法對此模型進行多目標尋優(yōu)，獲得秦皮的最佳提取工藝。

陳雯等［11］在優(yōu)選仙靈骨葆膠囊中丹參及補骨脂的提取工藝時，以丹參中丹酚酸B、丹參酮ⅡA以及補骨脂中補骨脂素、異補骨脂素的含量為指標，多指標綜合評分法對多個指標進行加權(quán)，得到一個綜合性的評價指標，并采用OD對工藝中乙醇濃度、溶劑倍數(shù)、提取時間、提取次數(shù)4個因素進行考察，進而通過方差分析獲得更優(yōu)的提取工藝條件。

黃春青等［12］則以抗炎、鎮(zhèn)痛實驗結(jié)果和LD50作為評價指標，用UD對金鐵鎖的提取工藝條件進行優(yōu)選。

總之，在優(yōu)化提取工藝時，要結(jié)合實際情況，合理而謹慎地選擇試驗設(shè)計方法，F(xiàn)FD、FD、CCD、OD、UD這些方法本身并無好壞，并無優(yōu)劣之分。在試驗設(shè)計的基礎(chǔ)上，根據(jù)試驗結(jié)果，建立合理的數(shù)學(xué)模型，進一步優(yōu)化工藝參數(shù)是非常關(guān)鍵的，它能在不增加試驗次數(shù)的基礎(chǔ)上，僅僅通過計算，就使工藝參數(shù)得到進一步的優(yōu)化。

2.2 制劑處方優(yōu)化 中藥、天然藥物制劑處方研究是指將經(jīng)提取、純化、濃縮、干燥后的藥物通過制劑技術(shù)制成適宜劑型的過程。制劑處方研究，可根據(jù)藥物、輔料的性質(zhì)，結(jié)合劑型特點，臨床用藥要求等，采用科學(xué)、合理的試驗設(shè)計方法和評價系統(tǒng)，確定制劑處方組成，明確所用輔料的種類、型號、規(guī)格、用量等。

由于中藥、天然藥物成分復(fù)雜、作用多樣，劑型種類、成型工藝方法與技術(shù)繁多，會給優(yōu)化帶來一定的難度。本文對影響制劑的工藝參數(shù)進行了系統(tǒng)的總結(jié)，歸納起來大致有以下幾類:①劑型種類:既有普通片劑、膠囊劑等傳統(tǒng)劑型，又有緩控釋制劑、脂質(zhì)體、納米粒、膜劑、分散片等現(xiàn)代創(chuàng)新制劑，不同的方法與技術(shù)所要確定的技術(shù)參數(shù)，均有可能不同;②敷料的種類、型號、規(guī)格、用量:輔料除具有賦予制劑成型的作用外，還可能改變藥物的理化性質(zhì)，調(diào)控藥物在體內(nèi)的釋放過程，影響甚至改變藥物的臨床療效、安全性和穩(wěn)定性等。因此制劑處方研究中應(yīng)重視輔料的選擇;③制劑的成型工藝參數(shù):將制劑原料與輔料，通過一定的工藝和設(shè)備進行加工處理，制成一定的劑型并形成最終的產(chǎn)品，因此制劑的成型工藝將影響到制劑處方的選擇。

在制劑處方研究過程中，合理的運用化學(xué)計量學(xué)方法及計算機技術(shù)來篩選和優(yōu)化輔料的種類、用量以及相互之間的配比，對于確定最優(yōu)處方及最優(yōu)成型工藝參數(shù)具有重要意義。由于不同劑型的處方組成、成型工藝參數(shù)間存在著很大的差別，因此，本文對不同劑型的處方及成型工藝優(yōu)化進行分類歸納和總結(jié)。

片劑是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的劑型之一，常用輔料如填充劑、潤濕劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑以及著色劑的使用等都會對片劑的質(zhì)量評價(如硬度、崩解時限以及溶出度等)產(chǎn)生重要影響。Pas-qualoto等［13］在研究用直接壓片法制備阿莫西林片劑的處方時，采用23FFD考察維晶纖維素(Celluloasun Microcrystallisatum，MCC)類型(填充劑)、噴霧干燥乳糖(填充劑)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(崩解劑)對片劑脆碎度以及1 h藥物溶出量的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在添加PH-102 MCC和崩解劑的條件下，片劑具有更高的1 h藥物溶出量及更低的脆碎度。Khanvilkar等［14］則以羥丙基甲基纖維素(Hydroxy propyl methylcellulose，HPMC)類型、表觀粘度以及片劑硬度為因素，采用23FFD對片劑的溶出性能進行優(yōu)化。

與普通片劑相比，分散片則要求能在水中迅速崩解并均勻分散。Weon等［15］用CCD-RSM對羅紅霉素分散片的處方進行優(yōu)化，他們以分散片的硬度、脆碎度和崩解時限為質(zhì)量評價指標，對處方中的粘合劑、崩解劑以及潤滑劑進行優(yōu)化，并分別建立了各評價指標與影響因素間的全二次回歸模型，利用回歸模型找到了優(yōu)化的處方。

緩釋片則需要在處方中添加一定的輔料(阻滯劑或骨架物)來達到在胃腸道內(nèi)緩慢釋放的效果，緩釋材料的選擇是決定其釋藥行為的關(guān)鍵因素。Huang等［16］在優(yōu)化普萘洛爾緩釋片的處方時，用D-最優(yōu)設(shè)計對處方中的HPMC、MCC和乳糖用量進行考察，并以1.5、4、8、14、24 h的藥物釋放量為評價指標，用RSM優(yōu)化得到最優(yōu)的處方。Ibric等［17］用CCD對阿司匹林緩釋片的丙烯酸樹脂用量百分比和制片壓力進行考察，并以丙烯酸樹脂用量百分比和片劑硬度為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸入層，以1、2 h等6個釋藥參數(shù)為輸出層，建立了阿司匹林緩釋片處方優(yōu)化的GRNN，并對網(wǎng)絡(luò)進行優(yōu)化得到最佳的條件，與響應(yīng)曲面法的預(yù)測結(jié)果相比，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型預(yù)測更為準確。Mandal等［18］以1、2、4、8 h的藥物釋放量為指標，用CCD考察了HPMC和聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone，PVP)用量對藥物釋放的影響，并用NN進行擬合，進而找到了優(yōu)化的處方配比。

膜劑系指藥物溶解或分散于膜材料中，或包裹于成膜材料隔室內(nèi)加工成型的單層或復(fù)合層膜狀制劑，成膜材料的選擇是膜劑處方優(yōu)化的關(guān)鍵。Tiwari等［19］用溶液澆鑄法制備硝酸咪康唑的殼聚糖薄膜時，采用L9(34)OD考察了瓜爾膠、HPMC和羥乙基纖維素(Hydroxyethylcellulose，HEC)三種成膜材料對最低抑菌濃度持續(xù)時間的影響，結(jié)果表明含有瓜兒膠的殼聚糖薄膜更為強韌、生物粘附力更強，持效時間可達6 h以上。Gohel等［20］在優(yōu)化溶劑揮發(fā)法制備硫酸沙丁胺醇膜劑的處方時，用SLD對HPMC、PVP和聚乙烯醇三種成膜材料進行考察，用功效函數(shù)法對抗張強度、彈性模量、應(yīng)變率、載藥量和藥物釋放率進行綜合得到一個復(fù)合評價指標，通過多元線性回歸技術(shù)及等高線圖，發(fā)現(xiàn)當處方中含有HPMC和PVP時，復(fù)合指標達到最優(yōu)。

脂質(zhì)體是利用磷脂雙分子層膜所形成的囊泡包裹藥物分子而形成的制劑，其中，磷脂和磷脂酰膽堿是制備脂質(zhì)體的主要原料。膽固醇是脂質(zhì)體另一個重要組成成分，它可以改變脂膜的相變溫度，從而影響膜的通透性和流動性，具有穩(wěn)定磷脂雙分子膜的作用。Subramanian等［21］采用33FFD對阿糖胞苷脂質(zhì)體處方的藥/脂(卵磷脂和膽固醇)摩爾比、卵磷脂/膽固醇含量百分比以及水合介質(zhì)進行考察，并以包封率為評價指標，建立影響因素與包封率之間的全二次回歸模型以及NN預(yù)測模型，進而對預(yù)測的最優(yōu)條件進行實驗驗證，驗證結(jié)果表明NN模型比全二次回歸模型的預(yù)測更為準確。Xiong等［22］用CCD對海參皂苷Nobiliside A脂質(zhì)體處方中的磷脂濃度、膽固醇濃度和脂/藥比進行考察，并以溶血率和包封率為指標，用逐步回歸技術(shù)建立各指標與影響因素之間的二次多項式模型，通過重疊等高線圖技術(shù)找到最優(yōu)解及可行解空間，并經(jīng)實驗驗證確定最佳處方。Arulsudar等［23］以包封率為指標，用33FFD-NN優(yōu)選了醋酸亮丙瑞林脂質(zhì)體處方中的水相體積、HSPC/DSPG比、HSPC/膽固醇比3個因素，實驗驗證結(jié)果表明NN與RSM相比預(yù)測更為準確。

固體脂質(zhì)納米粒(Solid lipid nanoparticles，SLN)是指粒徑在10～1 000 nm之間的固態(tài)膠體顆粒，它以固態(tài)天然或合成的類脂如卵磷脂、三酰甘油等為載體，將藥物包裹或夾嵌于類脂核中制成固體膠粒給藥系統(tǒng)。Varshosaz等［24］在優(yōu)化阿米卡星SLN的處方時，用FD和CCD篩選并優(yōu)化了脂相用量、藥/脂比和水相體積3個影響因素，在優(yōu)化的條件下，阿米卡星SLN的持效時間可達6 d以上。Shah和Pathak［25］在研究Simvastatin(HMG輔酶A還原酶抑制劑)固體脂質(zhì)納米粒處方時，用23FFD考察了單硬脂酸甘油酯用量、泊洛沙姆濃度以及異丙醇體積3個因素對包封率的影響，并用RSM得到優(yōu)化的條件。

胃內(nèi)漂浮制劑是通過一定的輔料來延長藥物在體內(nèi)的滯留時間。Boldhane和Kuchekar［26］在研究制備二甲雙胍的胃內(nèi)漂浮型新劑型的過程中，通過一個32的FFD對膠凝劑海藻酸鈉以及釋藥改性劑羧甲基纖維素鈉進行考察，發(fā)現(xiàn)二者用量對t50等指標均有顯著性影響。Swain等［27］采用32FFD-RSM研究不同粘度級別以及HPMC用量對茶堿胃內(nèi)漂浮型緩釋制劑釋藥行為的影響關(guān)系，通過多元線性回歸診斷模型發(fā)現(xiàn)這兩個因素以及因素之間的交互關(guān)系對釋藥行為均有顯著影響。

總之，在制劑處方研究中，要結(jié)合實際情況，合理選擇試驗設(shè)計方法，通過一定的試驗次數(shù)考察制劑處方、成型工藝等重要參數(shù)，并通過數(shù)學(xué)模型的研究和優(yōu)化，確定最優(yōu)的工藝參數(shù)。這就是試驗設(shè)計－數(shù)學(xué)建模與優(yōu)化系列方法在處方研究中的作用。

3 總結(jié)與展望

總之，在制劑提取工藝與處方優(yōu)化研究中，合理選擇試驗設(shè)計方法，通過一定的試驗次數(shù)考察提取工藝、制劑處方、成型工藝等重要參數(shù)，是必要的，可避免優(yōu)化的盲目性以及單因素輪換法的低效性。在試驗設(shè)計的基礎(chǔ)上，通過工藝參數(shù)與評價系統(tǒng)的內(nèi)在關(guān)聯(lián)研究，建立具有一定信度和效度的數(shù)學(xué)模型，將工藝參數(shù)與評價系統(tǒng)的復(fù)雜關(guān)系用數(shù)學(xué)模型加以抽象、升華，對于從根本上理解和把握這些工藝參數(shù)對評價系統(tǒng)的影響程度和機制具有重大意義。通過對數(shù)學(xué)模型的研究和優(yōu)化，能夠在試驗設(shè)計的基礎(chǔ)上，但又不增加試驗量的前提下，計算出更優(yōu)的工藝參數(shù)，從整個的優(yōu)化結(jié)果得到根本性的提升，這才是重中之重。這就是本文所總結(jié)出的試驗設(shè)計－數(shù)學(xué)建模與優(yōu)化系列方法，它不是僅僅指一種方法，也不是一種全新的計算方法，而是一個多種類別的算法組裝后的一套算法系統(tǒng)。目前，這套方法在國內(nèi)的應(yīng)用研究極為少見，隨著多學(xué)科交叉的滲透以及制劑研究工作者研究水平的不斷提高，這套方法必將得到更廣泛的應(yīng)用。

在制劑研究中，還存在著其它許許多多復(fù)雜的非線性優(yōu)化問題，限于篇幅，本文雖未能就試驗設(shè)計－建模與優(yōu)化系列方法在制劑其它領(lǐng)域中的應(yīng)用做一一介紹，但這些方法對制劑其它領(lǐng)域的研究以及其它學(xué)科此類問題的研究同樣具備參考價值。

［1］ Montgomery DC.Design and analysis of experiments［M］.7th edition.New York:John Wiley＆Sons.2008:1.

［2］ William RM.Response Surface Methodology［M］.2nd edition.London:Informa Healthcare.2007:858.

［3］ Stephen G.Nonlinear neural networks:Principles，mechanisms，and architectures［J］.Neural Networks，1988，1(1):17.

［4］ Vapnik VN.Statistical learning theory［M］.1st edition.New York:John Wiley and Johns.1998:1.

［5］ 邢文訓(xùn)，謝金星.現(xiàn)代優(yōu)化計算方法［M］.第2版.北京:清華大學(xué)出版社.2005:1.

［6］ Jalali-Heravi M，Parastar H，Ebrahimi-Najafabadi H.Characterization of volatile components of Iranian saffron using factorialbased response surface modeling of ultrasonic extraction combined with gas chromatography-mass spectrometry analysis［J］.J Chromatogr A，2009，1216(33):6088.

［7］ Chang Y，Liu B，Shen B.Orthogonal array design for the optimization of supercritical fluid extraction of baicalin from roots of Scutellaria baicalensis Georgi［J］.J Sep Sci，2007，30(10): 1568.

［8］ Fang Q，Yeung HW，Leung HW，et al.Micelle-mediated extraction and preconcentration of ginsenosides from Chinese herbal medicine［J］.J Chromatogr A，2000，904(1):47.

［9］ Cha K H，Lee HJ，Koo SY，et al.Optimization of pressurized liquid extraction of carotenoids and chlorophylls from Chlorella vulgaris［J］.J Agric Food Chem，2010，58(2):793.

［10］ 楊 銘，余敏英，史秀峰，等.BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)合遺傳算法多目標優(yōu)化秦皮提取工藝的研究［J］.中國中藥雜志，2008，33(22):2622.

［11］ 陳 雯，杜守穎，陸 洋.多指標正交試驗優(yōu)選仙靈骨葆膠囊中丹參、補骨脂提取工藝［J］.中國中藥雜志，2009，34 (14):1792.

［12］ 黃春青，林亞平，靳鳳云，等.均勻設(shè)計法結(jié)合藥效學(xué)指標優(yōu)選金鐵鎖提取工藝［J］.中國中藥雜志，2008，33(15): 1817.

［13］ Pasqualoto K F，Teofilo R F，Guterres M，et al.A study of physicochemical and biopharmaceutical properties of amoxicillin tablets using full factorial design and PCA biplot［J］.Anal Chim Acta，2007，595(1-2):216.

［14］ Khanvilkar K H，Huang Y，Moore A D.Influence of hydroxypropyl methylcellulose mixture，apparent viscosity，and tablet hardness on drug release using a 2(3)full factorial design［J］.Drug Dev Ind Pharm，2002，28(5):601.

［15］ Weon KY，Lee KT，Seo SH.Optimization study on the formulation of roxithromycin dispersible tablet using experimental design［J］.Arch Pharm Res，2000，23(5):507.

［16］ Huang YB，Tsai YH，Yang WC，et al.Once-daily propranolol extended-release tablet dosage form:formulation design and in vitro/in vivo investigation［J］.Eur J Pharm Biopharm，2004，58 (3):607.

［17］ Ibric S，Jovanovic M，Djuric Z，et al.The application of generalized regression neural network in the modeling and optimization of aspirin extended release tablets with Eudragit RS PO as matrix substance［J］.J Control Release，2002，82(2-3):213.

［18］ Mandal U，Gowda V，Ghosh A，et al.Optimization of metformin HCl 500 mg sustained release matrix tablets using Artificial Neural Network(ANN)based on Multilayer Perceptrons(MLP) model［J］.Chem Pharm Bull(Tokyo)，2008，56(2):150.

［19］ Tiwari S，Singh S，Rawat M，et al.L(9)orthogonal design assisted formulation and evaluation of chitosan-based buccoadhesive films of miconazole nitrate［J］.Curr Drug Deliv，2009，6(3): 305.

［20］ Gohel MC，Parikh RK，Aghara PY，et al.Application of simplex lattice design and desirability function for the formulation development of mouth dissolving film of salbutamol sulphate［J］.Curr Drug Deliv，2009，6(5):486.

［21］ Subramanian N，Yajnik A，Murthy RS.Artificial neural network as an alternative to multiple regression analysis in optimizing formulation parameters of cytarabine liposomes［J］.AAPS Pharm-SciTech，2004，5(1):E4.

［22］ Xiong Y，Guo D，Wang L，et al.Development of nobiliside A loaded liposomal formulation using response surface methodology［J］.Int J Pharm，2009，371(1-2):197.

［23］ Arulsudar N，Subramanian N，Muthy RS.Comparison of artificial neural network and multiple linear regression in the optimization of formulation parameters of leuprolide acetate loaded liposomes［J］.J Pharm Sci，2005，8(2):243.

［24］ Varshosaz J，GhaffariS，Khoshayand MR，et al.Development and optimization of solid lipid nanoparticles of amikacin by central composite design［J］.J Liposome Res，2010，20(2):97.

［25］ Shah M，Pathak K.Development and Statistical Optimization of Solid Lipid Nanoparticles of Simvastatin by Using 2(3)Full-Factorial Design［J］.AAPS Pharm Sci Tech，2010，11(2):489.

［26］ Boldhane SP，Kuchekar BS.Gastroretentive drug delivery of metformin hydrochloride:formulation and in vitro evaluation using 3 (2)full factorial design［J］.Curr Drug Deliv，2009，6(5): 477.

［27］ Swain K，Pattnaik S，Mallick S，et al.Influence of hydroxypropyl methylcellulose on drug release pattern of a gastroretentive floating drug delivery system using a 3(2)full factorial design［J］.Pharm Dev Technol，2009，14(2):193.