袁澤利，吳 慶，楊興變，胡慶紅，鐘永科，周旭美，張銘欽

(遵義醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，貴州 遵義 563003)

錳的配位化學(xué)由于其生物功能，而愈來愈引起人們的廣泛興趣。在某些生物酶中，錳的配位環(huán)境多為咪唑的氮和羧基及水分子的氧原子配位[1，2]。在模型配合物的研究方面，由于席夫堿配體具有與生物體系有關(guān)的N，O給體，且配位環(huán)境可調(diào)，與生物體環(huán)境比較接近，這激發(fā)了人們對該類化合物在生物生理功能作用機(jī)制及其模型配合物研究的興趣。

超氧化物歧化酶(SOD)是一類氧化還原酶，在防止有氧生物免受氧化性損傷中具有重要的作用[3]。市售的SOD系從動物血液中提取，存在操作煩瑣、價(jià)格昂貴、在體內(nèi)壽命短及分子量較大不能透過細(xì)胞膜等缺點(diǎn)，限制了其在臨床中的應(yīng)用。為此，研究者們致力于用化學(xué)方法合成模擬SOD。然而，已有模擬配合物的SOD活性不甚理想?？赡苁怯捎谌斯ず铣傻哪MSOD的水溶性差使其在生理?xiàng)l件下的活性受到影響，妨礙了在醫(yī)藥方面的應(yīng)用。因此寄希望于合成出水溶性的模擬SOD以開發(fā)實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。目前，有關(guān)開鏈水溶性席夫堿錳配合物的研究取得了一些進(jìn)展[4，5]，而有關(guān)水溶性大環(huán)席夫堿配體及其錳配合物卻鮮見文獻(xiàn)報(bào)道。

Scheme1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

WRS-2A型數(shù)字熔點(diǎn)儀(溫度未校正);TU-1901型雙光束紫外可見分光光度計(jì)；BrukerAV-500型核磁共振儀(D2O為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Varian 1000 FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片);MS HP-1100型質(zhì)譜儀；Vario ELⅢ型元素分析儀；SG 7200 HPT型超聲振蕩儀。

1按文獻(xiàn)[10]方法制備；乙二胺，1,3-丙二胺，1,4-丁二胺，水楊醛，化學(xué)純；其余所用試劑和溶劑均為分析純；實(shí)驗(yàn)用水為二次蒸餾水。

1.2 合成

(1)2的合成

在三口瓶中依次加入Na2CO323.32 g，1 4.02 g(20 mmol)的50%乙醇(100 mL)溶液,于50 ℃超聲振蕩使其完全溶解；于30 min內(nèi)緩慢滴加1,3-二氯-2-丙醇1.28 g(10 mmol)的50%乙醇(20 mL)溶液，滴畢，超聲振蕩60 min。冷卻至室溫，抽濾，濾餅依次用水、稀鹽酸洗滌數(shù)次，用50%無水乙醇重結(jié)晶，真空干燥得白色長方型晶體2 4.26 g，收率84.6 %, m．p．98 ℃～101 ℃;1H NMRδ: 10.18(s, 2H, CHO), 8.07(s, 1H, OH), 7.91～6.95(m, 6H, ArH), 4.62(m, 1H, CHOH), 4.37(s, 4H, CH2); IRν: 3 452, 2 758, 1 675, 1 248, 1 010, 1 245, 1 045 cm-1; Anal.calcd for C17H16O11S2: C 44.35, H 3.50; found C 44.42, H 3.63。

(2) Lx的合成(以L2的合成為例)

將2 0.94 g(2 mmol)溶于75%乙醇(100 mL)中，攪拌下加熱至回流；于1 h內(nèi)緩慢滴加乙二胺0.12 g(2 mmol)的乙醇(20 mL)溶液,滴畢,回流反應(yīng)5 h。旋蒸至溶液體積約20 mL，冷卻后置冰箱中過夜，抽濾，濾餅真空干燥得微黃色固體粉末L2。

分別以1,3-丙二胺和1,4-丁二胺代替乙二胺，用類似方法合成微黃色固體L3和黃色固體L4。

L2： 產(chǎn)率41.31%，m.p.138 ℃～140 ℃; UV-Visλmax: 310, 245 nm;1H NMRδ: 9.58(s, 2H, CH=N), 8.41(s, 1H, OH), 7.60～6.44(m, 6H, ArH), 4.78(m, 1H, CHOH), 4.50(s, 4H, OCH2), 4.02(s, 4H, NCH2); IRν: 3 438, 1 637, 1 498, 1 400, 1 238, 1 112 cm-1； MSm/z: 480(M+-4); Anal.calcd for C19H20O9S2: C 47.10, H 4.16, N 5.78; found C 47.28, H 4.03, N 5.88。

L3： 產(chǎn)率38.51%，m.p.115 ℃～118 ℃; UV-Visλmax: 309, 250 nm;1H NMRδ: 9.45(s, 2H, CH=N), 8.39(s, 1H, OH), 7.75～6.62(m, 6H, ArH), 4.75(m, 1H, CHOH), 4.65(s, 4H, OCH2), 4.02(s, 4H, NCH2), 2.11(m, 2H, CH2); IRν: 3 495, 1 641, 1 510, 1 400, 1 240, 1 005, 1 120 cm-1； MSm/z: 497(M++1); Anal.calcd for C20H22O9S2: C 48.18, H 4.45, N 5.62; found C 48.29, H 4.39, N 5.48。

L4： 產(chǎn)率27.06%，m.p.109 ℃～111 ℃; UV-Visλmax: 310, 252 nm;1H NMRδ: 9.40(s, 2H, CH=N), 8.28(s, 1H, OH), 7.78～6.45(m, 6H, ArH), 4.81(m, 1H, CHOH), 4.72(s, 4H, OCH2), 4.28(s, 4H, NCH2), 2.05～1.98(m, 4H, CH2); IRν： 3 505, 1 640, 1 448, 1 402, 1 246, 1 110 cm-1； MSm/z: 511(M+-1); Anal.calcd for C21H24O9S2: C 49.21, H 4.72, N 5.47; found C 49.46, H 4.28, N 5.37。

(3) MnLx的合成(以MnL2的合成為例)

將NaOH 0.16 g(4 mmol)和L2 0.97 g(2 mmol)溶于50%乙醇(25 mL)中，攪拌下緩慢滴加醋酸錳0.49 g(2 mmol)的乙醇(25 mL)溶液，滴畢，回流反應(yīng)2 h。冷卻后置冰箱中過夜，過濾，濾餅依次用少量冰無水乙醇、冰水洗滌，真空干燥得棕色粉末MnL2。

用類似方法合成棕色粉末MnL3和MnL4。

MnL2： 產(chǎn)率66.48%，m.p.>300 ℃; UV-Visλmax: 325, 251 nm; IRν: 3 550, 3 406, 1 620, 1 458, 1 384, 1 245, 1 115, 496, 424 cm-1； MSm/z: 642(M++1-H2O-OAc-); Anal.calcd for C23H24O13S2Na2Mn·H2O: C 38.39, H 3.64, N 3.89, Na 6.39; found C 38.28, H 3.53, N 3.88, Na 6.51。

MnL3： 產(chǎn)率68.12%，m.p.>300 ℃; UV-Visλmax: 330, 248 nm; IRν: 3 560, 3 416, 1 615, 1 452, 1 383, 1 252, 1 120 , 478, 430 cm-1； MSm/z: 714(M+-1-2H2O); Anal.calcd for C24H26O13S2Na2Mn·2H2O: C 38.36, H 4.02, N 3.73, Na 6.12; found C 38.16, H 3.97, N 3.78, Na 6.07。

MnL4： 產(chǎn)率52.76%，m.p.>300 ℃; UV-Visλmax: 328, 250 nm; IRν: 3 557, 3 420, 1 610, 1 452, 1 388, 1 260, 1 130, 498, 427 cm-1.MSm/z: 671(M++1-2H2O-OAc-); Anal.calcd for C25H28O13S2Na2Mn·2H2O: C 39.22, H 4.21, N 3.66, Na 6.01; found C 38.28, H 4.33, N 3.61, Na 6.13。

2 結(jié)果與討論

2．1 配體及配合物的表征

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，合成的配體及其錳配合物均具有良好的水溶性。配合物中鈉的含量用醋酸鈾酰鋅測得，其實(shí)驗(yàn)值與計(jì)算值吻合較好。

1H NMR分析表明，9.40～9.58處的吸收峰分別對應(yīng)于配體CH=N質(zhì)子特征峰；6.44～7.78附近為芳香質(zhì)子吸收峰；8.28～8.41處對應(yīng)于柔性鏈中OH質(zhì)子吸收峰；與該羥基相聯(lián)的CH在4.75～5.23；而4.50～4.72為NCH2質(zhì)子吸收峰；4.02～4.18為OCH2質(zhì)子吸收峰；在1.98～2.11為L3，L4烷基二胺的CH2質(zhì)子吸收峰。

配體及配合物在雙蒸餾水中的UV-Vis數(shù)據(jù)測定表明,它們的光譜圖相似,都有兩個相似的吸收帶，即在250 nm附近吸收峰屬于苯環(huán)的π-π*躍遷吸收，而在配體中的310 nm吸收峰屬于分子中C=N雙鍵的π-π*躍遷吸，在形成配合物該吸收峰均發(fā)生了一定程度的紅移，進(jìn)一步證明配體與金屬離子存在了配位作用[6]。

MS分析表明，配體均觀察到相應(yīng)的分子離子峰，而在形成配合物后觀察到其失去結(jié)晶水和一定的配位OAc-碎片峰；元素分析的實(shí)測值與理論值基本相符。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明了合成得到的化合物為預(yù)期目標(biāo)分子結(jié)構(gòu)。

2．2 配合物對的清除作用

席夫堿型模擬SOD的活性測定多以DMF，DMSO等為溶劑[13，14]。本文合成的以磺酸修飾的SOD模型配合物可溶于水，且在水中具有良好的溶解度，故采用雙蒸水為溶劑測定其活性。

采用鄰苯三酚自氧化法[13]測定了MnLx的歧化超氧陰離子活性，以探索用人工合成的化合物代替SOD用于臨床治療的可能性，并與文獻(xiàn)[14]中SOD作對照。

以抑制率[η=(1-νt/ν0)×l00%]對濃度(c)作圖得標(biāo)準(zhǔn)曲線。在標(biāo)準(zhǔn)曲線上即可找到IC50值(表1)。

表1配合物的IC50值和pI50值*

*pI50=-lgIC50

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