黃小平, 吳昊星, 宋 顥

(四川大學(xué) 華西藥學(xué)院,四川 成都 610041)

吲哚類生物堿Communesin A～Communesin F[1](Ⅰa～Ⅰf)是近年來從海鞘中分離出來的一類結(jié)構(gòu)復(fù)雜、骨架新穎的海洋天然產(chǎn)物，具有抗腫瘤和殺蟲等重要的生理活性。Ⅰ一經(jīng)發(fā)現(xiàn)即因其新穎的骨架結(jié)構(gòu)和顯著的生理活性而備受有機(jī)化學(xué)家的關(guān)注，成為有機(jī)化學(xué)全合成研究領(lǐng)域的明星分子。然而由于Ⅰ的分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，具多環(huán)稠和體系及多個手性中心，其合成具有極大的挑戰(zhàn)性，近年來秦勇課題組[2]和Weinreb課題組[3，4]成功地完成了Ⅰf消旋體的全合成。結(jié)構(gòu)分析表明，Ⅰf與Ⅰa～Ⅰe最顯著的區(qū)別在于11-C側(cè)鏈上的環(huán)氧官能基的有無。由Ⅰf側(cè)鏈上的雙鍵可通過簡單的官能基轉(zhuǎn)化完成Ⅰa～Ⅰe側(cè)鏈環(huán)氧環(huán)的構(gòu)建。由此可見，如能順利完成光學(xué)純Ⅰf的合成，無疑將對光學(xué)純Ⅰa～Ⅰe的合成提供重要參考。

眾所周知，在反應(yīng)過程中引入手性拆分試劑是將消旋體制備成光學(xué)純化合物最直接簡單的方法。Ellman[5]于1997年通過固相合成首次得到了物理、化學(xué)和光學(xué)性質(zhì)均穩(wěn)定的新型功能有機(jī)小分子光學(xué)純叔丁基亞磺酰胺(Ⅱ)。因其優(yōu)秀的手性誘導(dǎo)作用以及叔丁基亞磺酰基容易脫去的優(yōu)點，Ⅱ被廣泛應(yīng)用于不對稱合成中。近年來涌現(xiàn)出大量關(guān)于Ⅱ手性誘導(dǎo)合成具有光學(xué)活性含氮有機(jī)中間體的報道[6，7]。光學(xué)純Ⅱ已成為制備具有重要生理活性手性胺類醫(yī)藥中間體的關(guān)鍵手性源。鑒于光學(xué)純Ⅱ在手性誘導(dǎo)中的重要作用，我們在已成功完成Ⅰf消旋體的全合成的基礎(chǔ)上，對基于手性拆分的Ⅰf不對稱合成開展了研究。

Scheme 1

本文參照文獻(xiàn)[8]方法，在KHSO4作用下，1(在Ⅰf消旋體的全合成過程中所獲得的醛中間體)首先與光學(xué)純Ⅱ縮合得到希夫堿中間體2a和2b; 2不經(jīng)純化，直接在NaBH4的作用下還原，再通過柱層析分離即可得到摩爾比為1 ∶1的非對應(yīng)異構(gòu)體3a和3b;3a在雷尼鎳的作用下，氫化脫去叔丁基亞磺?；瓿上w拆分得光學(xué)純4(Scheme 1)。4的氨基用Boc保護(hù)得5(與合成Ⅰf消旋體過程中相同的關(guān)鍵中間體)。5可按文獻(xiàn)[2]方法完成光學(xué)純Ⅰf的全合成。

為了進(jìn)一步確定化合物的絕對立體化學(xué)，我們對光學(xué)純3a,3b和5的單晶培養(yǎng)進(jìn)行了初步嘗試，然而令人遺憾的是，在嘗試了甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、異丙醚、乙二醇二甲醚、苯等常用結(jié)晶溶劑后，均未能如愿獲得單晶。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Varian Unit INOVA 400型高分辨超導(dǎo)核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))。1按文獻(xiàn)[2]方法自制;其余所用試劑均為市售化學(xué)純或分析純；溶劑經(jīng)常規(guī)干燥處理。

1．2 合成

(1) 3的合成

在三頸燒瓶中加入1 2.41 g(5 mmol), Ⅱ 605 mg(5 mmol),無水KHSO43.4 g(25 mmol)和甲苯30 mL，攪拌使其溶解，回流反應(yīng)13 h(TLC跟蹤)。過濾，濾液濃縮得2粗品。

將2粗品溶于THF(30 mL)中，攪拌下于0 ℃分批加入NaBH4380 mg(10 mmol)，加畢,反應(yīng)10 min。加入飽和NH4Cl溶液(20 mL)淬滅反應(yīng)，分液，水相用CH2Cl2(3×50 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無水NaSO4干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(CH2Cl2) ∶V(MeOH)=7 ∶1]純化得白色固體3[n(3a) ∶n(3b)=1 ∶1]1.4 g，收率93%(以1計算)。

3a:1H NMRδ: 1.21(s, 9H), 1.85～1.93(m, 1H), 2.26～2.32(m, 1H), 2.42～2.46(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.91～3.18(m, 2H), 3.08～3.18(m, 2H), 3.28～3.33(t, 1H), 3.46～3.51(dd, 1H), 3.84(s, 3H), 5.93(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.06(br s, 1H), 6.62(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.75(t,J=8.0 Hz, 1H), 7.02(t,J=8.2 Hz, 1H), 7.15(t,J=7.0 Hz, 1H), 7.22(br s, 1H), 7.51(d,J=7.6 Hz, 1H), 8.31(s, 1H)。

3b:1H NMRδ: 1.25 (s, 9H), 1.83～1.92(m, 1H), 2.25～2.30(m, 1H), 2.48(s, 3H), 2.91～2.97(dd, 1H), 3.10～3.17(m, 2H), 3.26～3.31(m, 2H), 3.52～3.55(m, 2H), 3.86(s, 3H), 5.97(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.10(br s, 1H), 6.68(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.79(t,J=8.0 Hz, 1H), 7.04(t,J=8.2 Hz, 1H), 7.18(t,J=8.2 Hz, 1H), 7.24(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.35(br s, 1H), 7.45(d,J=7.6, 1H)。

(2) 4的合成

在三頸燒瓶中加入AcOH 5 mL, MeOH 5 mL和31.2 g(2 mmol),攪拌使其溶解后加入雷尼鎳58.7 mg(1 mmol)，氫氣氛(0.1 MPa)下于室溫反應(yīng)20 h(TLC跟蹤)。過濾，濾液用CH2Cl2稀釋，用1 mol·L-1KOH溶液調(diào)至pH 8;分液，有機(jī)層用水洗滌，無水NaSO4干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=5 ∶1)純化得白色固體4 840 mg，產(chǎn)率85%;1H NMRδ: 1.85～1.93(m, 1H, NHCH2CH2), 2.02(br s, 2H， NH2), 2.14～2.21(m, 1H, NHCH2CH2), 2.48(s, 3H， NCH3), 2.61(dt,J=11.6 Hz, 4.4 Hz, 1H, NHCH2CH2), 2.70(dt,J=11.2 Hz, 4.0 Hz, 1H, NHCH2CH2), 2.97(dd,J=14.0 Hz, 7.2 Hz, 1H, NHCH2), 3.06(dt,J=12.0 Hz, 4.8 Hz, 1H, NHCH2), 3.29(t,J=9.4 Hz, 1H, NHCH2), 3.54(dd,J=17.0 Hz, 9.4 Hz, 1H, NHCH2), 3.86(s, 3H， OCH3), 5.97(d,J=7.6 Hz, 1H, ArH), 6.06(br s, 1H, NCHN), 6.67(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 6.78(t,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 6.87(br s, 1H, ArH), 7.05(t,J=8.2 Hz, 1H, ArH), 7.19(t,J=7.0 Hz, 1H, ArH), 7.24(br s, 1H, ArH), 7.45(d,J=8.0 Hz, 1H, NH)。

(3) 5的合成

N2保護(hù)，在三頸燒瓶中加入4 484 mg(1 mmol)的CH2Cl2(10 mL)溶液，Na2CO3212 mg(2 mmol)和(Boc)2O 220 mg(1 mmol),攪拌下于室溫反應(yīng)24 h(TLC跟蹤)。過濾，濾液真空濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶1]純化得白色固體5 502.2 mg，產(chǎn)率90%;1H NMRδ: 1.45(s, 9H, CH3in Boc), 1.87～1.96(m, 1H, NHCH2CH2), 2.24～2.27(br d, 1H, NHCH2CH2), 2.50(s, 3H, NCH3), 2.94(dd,J=14.2 Hz, 7.0 Hz, 2H, NHCH2CH2), 3.04(m, 2H, NHCH2), 3.31(t,J=9.6 Hz, 1H, NHCH2), 3.50(dd,J=16.8 Hz, 5.2 Hz, 1H, NHCH2), 3.88(s, 3H, OCH3), 4.64(br s, 1H, NH), 5.98(d,J=7.6 Hz, 1H, ArH), 6.10(br s, 1H, NH), 6.38(s, 1H, NCHN), 6.68(d,J=7.6 Hz, 1H, ArH), 6.78(t,J=7.8 Hz, 1H, ArH), 7.05(t,J=8.2 Hz, 1H, ArH), 7.20(t,J=7.6 Hz, 1H, ArH), 7.28(s, 1H, ArH), 7.45(d,J=7.6 Hz, 1H, ArH)。

2 結(jié)果與討論

本文以Communesin F消旋體的全合成過程中所獲得的醛中間體1為原料，在光學(xué)純叔丁基亞磺酰胺的手性誘導(dǎo)下，通過加成和還原兩步反應(yīng)得到比例為1 ∶1的非對應(yīng)異構(gòu)體3a和3b。在酸性條件下，3a的叔丁基亞磺酰胺脫去，用Boc對其氨基進(jìn)行保護(hù)后，得到合成Communesin F消旋體過程中的關(guān)鍵前體化合物5。從光學(xué)純中間體5出發(fā)，參照原有的Communesin F消旋體的全合成路線，經(jīng)Heck反應(yīng)、PPTs作用下的環(huán)合、酰胺鍵活化、脫Boc保護(hù)基、在硅膠作用下的環(huán)合、脫甲酸甲酯保護(hù)基和亞胺鍵還原乙?；?步反應(yīng)即可完成光學(xué)純Communesin F的合成。其中非對應(yīng)異構(gòu)體3a,3b和5絕對立體化學(xué)的確定正在進(jìn)行當(dāng)中。

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