呂秀娟, 董 菁, 倪 峰, 肖 森, 施小新

(華東理工大學(xué) 藥學(xué)院,上海 200237)

外消旋鹽酸西布曲明【(RS)-1,化學(xué)名N-{1-[ 1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲基胺鹽酸鹽單水合物】 是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，由德國(guó)Knoll公司研制開發(fā)，于1998年在美國(guó)首次上市，商品名Meridia，用于治療肥胖癥[1]， 2000年該藥獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在中國(guó)上市。盡管(RS)-1含有一個(gè)手性中心，但到目前為止它仍然以消旋體形式投放市場(chǎng)，并在臨床中用作減肥藥。在動(dòng)物模型試驗(yàn)中，(RS)-1的右旋和左旋異構(gòu)體具有明顯不同的生理作用，(R)-(+)-鹽酸西布曲明[(R)-1, Chart 1]比1和(S)-(-)-鹽酸西布曲明[(S)-1, Chart 1]更能影響動(dòng)物腦內(nèi)的5-羥色胺和去甲腎上腺素水平，可以更有效地抑制食欲[2～4]。

(S)-1 (R)-1

合成(RS)-1的方法[5～9]較多，但未見合成(R)-1的相關(guān)報(bào)道。2008年，王朝陽等[10]以D-樟腦-10-磺酸為拆分劑拆分(RS)-1。本文以(D)-(+)-二苯甲酰酒石酸(Ⅰ)為手性拆分劑，(RS)-1在乙酸乙酯中被拆分為(R)-1(收率35.4%, 99%ee)和(S)-1(收率33.7%, 99%ee)。圖1為(RS)-1的拆分示意圖。

圖1(RS)-1拆分示意圖

Figure1The resolution sketch map of (RS)-1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

SGW X-4型熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正);WZZ-1S型自動(dòng)旋光儀;LC-10AT型高效液相色譜儀(HPLC, CHIRAL-AGP手性柱，洗脫劑：甲酸銨-甲醇)。

(RS)-1[5]和Ⅰ[11]按文獻(xiàn)方法自制;其余所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1．2 拆分

(1) (RS)-1母體的制備

在三頸瓶中加入(RS)-1 26.7 g(79.9 mmol)，碳酸鉀15 g(108.7 mmol),水150 mL和乙酸乙酯150 mL，劇烈攪拌30 min。移至分液漏斗靜置分層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,蒸除溶劑得(RS)-1母體22.1 g(79.1 mmol)，收率99%。

(2) (RS)-1的手性拆分

在三頸瓶中加入Ⅰ 28.2 g(78.8 mmol)的乙酸乙酯(100 mL)溶液，攪拌下于50 ℃～60 ℃滴加(RS)-1母體22.0 g(78.7 mmol)的乙酸乙酯(150 mL)溶液，滴畢，繼續(xù)攪拌30 min(有白色晶體析出);冷卻至室溫?cái)嚢? h。抽濾，濾餅干燥得白色晶體Ⅰ-(R)-1粗品 23.5 g(36.9 mmol)，收率46.8%。濾液備用。

(3) (R)-1的制備

(4) (S)-1的制備

2 結(jié)果與討論

2.1 手性拆分條件的選擇

拆分過程中所用的手性酸以及溶劑對(duì)拆分收率和產(chǎn)物手性純度影響較大。本文試驗(yàn)了酒石酸、二苯甲酰酒石酸、蘋果酸、樟腦磺酸和扁桃酸等手性酸作拆分劑，并試驗(yàn)了乙酸乙酯、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈和THF等溶劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：用(D)-(+)-二苯甲酰酒石酸作手性拆分劑，乙酸乙酯作拆分溶劑，拆分效果最佳。拆分過程中析出的晶體鹽為(R,R,R)-(+)-二苯甲酰酒石酸西布曲明，其旋光純度可達(dá)94%，在混合溶劑[V(乙酸乙酯)∶V(乙醇)=1 ∶1]中重結(jié)晶兩次或在異丙醇中重結(jié)晶兩次都可使其旋光純度達(dá)到99.5%，但后者的收率更高。

2.2 (S)-1制備方法的改進(jìn)

為了得到光學(xué)純的(S)-1，文獻(xiàn)[13]報(bào)道先將拆分母液堿化后與(L)-(-)-二苯甲酰酒石酸在乙酸乙酯中成鹽析晶，該晶體經(jīng)過精制、堿化、與鹽酸成鹽得光學(xué)純的(S)-1。我們將拆分母液堿化后得到的光學(xué)純度為93%的(S)-1母體，直接與鹽酸成鹽，再用混合溶劑[V(乙酸乙酯)∶V(乙醇)=1 ∶1]重結(jié)晶兩次就可以制得光學(xué)純度為99.5%的(S)-1，與文獻(xiàn)方法相比更簡(jiǎn)單易行。

2.3 結(jié)晶水對(duì)比旋光的影響

新制得的(R)-1和(S)-1的比旋光分別為+3.3°和-3.3°。但是由于(R)-1和(S)-1在空氣中易吸水，慢慢變成相應(yīng)的單水合物，因此在放置較長(zhǎng)的一段時(shí)間后，其比旋光分別變?yōu)?3.1°和-3.1°。

3 結(jié)論

以D-(+)-二苯甲酰酒石酸為拆分劑，外消旋鹽酸西布曲明在乙酸乙酯中經(jīng)手性拆分，以35.4%的總收率得到(R)-(+)-鹽酸西布曲明。母液經(jīng)過堿化、成鹽酸鹽、重結(jié)晶，以33.7%的總收率得到(S)-(-)-鹽酸西布曲明，ee均大于99%。

[1] 李明. 肥胖癥治療藥-西布曲明[J].國(guó)外醫(yī)藥-合成藥、生化藥、制劑分冊(cè),1998,19(6):331-331.

[2] 左曉春,笪紅遠(yuǎn). 新一代減肥藥-西布曲明[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,2000,16(2):155-157.

[3] 尹艷,任利翔,吳英良. 西布曲明旋光異構(gòu)體對(duì)大鼠下丘腦前區(qū)去甲腎上腺素水平的影響[J].中國(guó)藥理通訊, 2003,12(3):44-44.

[4] Glick S D, Haskew R E, Maisonneuve I M,etal. Enantioselective behavioral effects of sibutramine metabolites[J].Eur J Pharmacol,2000,397:93-102.

[5] 沈敬山,李劍峰,毛海舫,等. 鹽酸西布曲明的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2001,32(8):337-339.

[6] 張磊,謝立華,熊飛，等. 鹽酸西布曲明的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2001,32(1):1-2.

[7] 徐云根,羅穗,華維一. 鹽酸西布曲明的合成[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用醫(yī)學(xué)雜志,2000,17(5):380-381.

[8] 李家明,李豐,查大俊. 鹽酸西布曲明的合成[J].華西藥學(xué)雜志,2001,16(2):114-115.

[9] 申靜,單慧軍,吳松. 西布曲明的合成改進(jìn)[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2000,10(2):129-130.

[10] 譚思師,王朝陽. D-樟腦-10-磺酸拆分西布曲明及其中間產(chǎn)物的研究[J].精細(xì)化工原料及中間體,2008,(2):26-28.

[11] 呂秀娟,梅璐璐,施小新. 手性拆分劑L-二苯甲酰酒石酸和L-二乙酰酒石酸的合成工藝研究[J].精細(xì)化工中間體,2005,35(4):12-14.

[12] Krishnamurthy D, Han Z, Wald S A,etal. First asymmetry synthesis of (R)-desmethylsibutramine[J].Tetrahedron Lett,2002,43:2331-2333.

[13] Fang Q K, Senanayake C H, Han Z,etal. First preparation of enantiomerically pure sibutamine and its mayor metabolites,and determination of their absolute configuration by single crystal X-ray analysis[J].Tetrahedron:Asymmetry,1999,10:4477-4480.