朱向，李 瑛

（#國(guó)家人口計(jì)生委計(jì)劃生育藥具不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心/江蘇省計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究所，南京市210036）

國(guó)內(nèi)外關(guān)于左炔諾孕酮緊急避孕藥不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)分析與評(píng)價(jià)Δ

（#國(guó)家人口計(jì)生委計(jì)劃生育藥具不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心/江蘇省計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究所，南京市210036）

目的：為我國(guó)左炔諾孕酮緊急避孕藥安全使用與評(píng)價(jià)提供參考。方法：對(duì)美國(guó)食品與藥品管理局醫(yī)藥產(chǎn)品不良事件報(bào)告體系、我國(guó)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心、世界衛(wèi)生組織和我國(guó)國(guó)家人口計(jì)生委計(jì)劃生育藥具不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心所收集到的左炔諾孕酮緊急避孕藥不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行分析，并對(duì)左炔諾孕酮緊急避孕藥的不良反應(yīng)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索與分析，找出國(guó)內(nèi)、外關(guān)于左炔諾孕酮緊急避孕藥不良反應(yīng)發(fā)生類型與報(bào)告數(shù)據(jù)的差距并分析原因。結(jié)果：國(guó)內(nèi)、外關(guān)于左炔諾孕酮緊急避孕藥不良反應(yīng)的發(fā)生類型、種類和報(bào)告數(shù)據(jù)方面均存在較大差距。結(jié)論：左炔諾孕酮緊急避孕藥不良反應(yīng)的公眾教育、發(fā)放人員的專業(yè)培訓(xùn)及醫(yī)師對(duì)緊急避孕藥不良反應(yīng)的認(rèn)知與及時(shí)處理是減少與預(yù)防緊急避孕藥不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)鍵。

左炔諾孕酮；緊急避孕；不良反應(yīng)

緊急避孕藥是在覺察到避孕方法失敗或無(wú)防護(hù)措施性交后的一定時(shí)間內(nèi)，為避免非意愿妊娠的發(fā)生而使用的一類補(bǔ)救性藥品[1]。目前，國(guó)際上最為常用的緊急避孕藥為左炔諾孕酮緊急避孕藥。近年來(lái)，隨著使用左炔諾孕酮緊急避孕藥人數(shù)的不斷增加及低齡化等問(wèn)題的不斷出現(xiàn)，左炔諾孕酮緊急避孕藥所致的不良反應(yīng)（ADR）越來(lái)越受到國(guó)際社會(huì)的關(guān)注。筆者對(duì)美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）的醫(yī)藥產(chǎn)品不良事件報(bào)告體系（MedWatch）、我國(guó)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心、世界衛(wèi)生組織（WHO）的烏普薩拉國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作中心（UMC）和我國(guó)國(guó)家人口計(jì)生委計(jì)劃生育藥具不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心（SCARS）所收集到左炔諾孕酮緊急避孕藥ADR進(jìn)行趨勢(shì)分析及評(píng)價(jià)，以期為我國(guó)左炔諾孕酮緊急避孕藥安全性研究提供參考依據(jù)。

1 美國(guó)左炔諾孕酮緊急避孕藥ADR的發(fā)生趨勢(shì)

美國(guó)FDA的MedWatch在2004－2008年間所收集到的左炔諾孕酮緊急避孕藥ADR分別為2004年10例、2005年7例、2006年19例、2007年38例、2008年95例，共計(jì)169例[2]。 其中，涉及到了意外妊娠、異位妊娠、月經(jīng)問(wèn)題等多種ADR，在ADR中發(fā)生居前10位的依次為意外妊娠56例、月經(jīng)問(wèn)題32例、異位妊娠28例、暈厥12例、吐血8例、血栓4例、胰腺炎4例、抽搐3例、眩暈3例、痤瘡3例，分別占ADR總數(shù)的33.14%、18.93%、16.57%、7.1%、4.73%、2.37%、2.37%、1.78%、1.78%、1.78%，詳見圖1。居前5位的ADR其歷年的發(fā)生趨勢(shì)詳見圖2。

圖1 2004－2008年間美國(guó)左炔諾孕酮緊急避孕藥ADR的發(fā)生情況Fig 1 The occurrence of adverse drug reactions induced by levonorgestrel emergency contraception in USA during 2004－2008

圖2 2004－2008年間美國(guó)左炔諾孕酮緊急避孕藥ADR前5位發(fā)生趨勢(shì)Fig 2 The tendency of top 5 adverse drug reactions induced by levonorgestrel emergency contraception in USA during 2004－2008

2 UMC收集的左炔諾孕酮緊急避孕藥ADR報(bào)告分析

WHO的UMC于2004－2008年間共計(jì)收到左炔諾孕酮緊急避孕藥ADR報(bào)告59 298例，其中女性生殖系統(tǒng)損害18 758例、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害7 152例、全身性損害6 501例、神經(jīng)紊亂5 925例、胃腸系統(tǒng)損害4 506例、皮膚及其附件損害4 452例、代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙3 130例、腫瘤1 613例、心血管系統(tǒng)損害1 210例、視覺損害986例、免疫功能紊亂916例、肌肉骨骼系統(tǒng)損害738例、胎兒異常727例、血小板和出血/凝血障礙708例、肝膽系統(tǒng)損害454例、呼吸系統(tǒng)損害406例、泌尿系統(tǒng)損害398例、紅細(xì)胞異常242例、內(nèi)分泌紊亂199例、膠原組織損害103例、新生兒和嬰兒異常65例、聽覺和前庭功能損害52例、白細(xì)胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)異常40例、味覺異常9例、嗅覺異常8例。其中，女性生殖系統(tǒng)損害中包括月經(jīng)紊亂等60種ADR；中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害中包括頭痛等64種；全身性損害中包括疼痛等48種；神經(jīng)紊亂中包括抑郁等44種；胃腸系統(tǒng)損害中包括腹痛等63種，共涉及781種ADR。

3 我國(guó)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心收集的左炔諾孕酮緊急避孕藥ADR發(fā)生趨勢(shì)

我國(guó)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心在2004－2008年間所收集到的左炔諾孕酮緊急避孕藥ADR分別為2004年1例、2005年12例、2006年29例、2007年46例、2008年70例，共計(jì)158例。

該158例ADR報(bào)告中涉及到了類早孕反應(yīng)、月經(jīng)問(wèn)題等10種ADR，按照發(fā)生數(shù)排序依次為類早孕反應(yīng)108例、月經(jīng)問(wèn)題28例、皮疹9例、頭暈5例、腹痛4例、腹瀉1例、白帶增多1例、血尿1例、痤瘡1例，分別占ADR總數(shù)的68.35%、17.72%、5.70%、3.16%、2.53%、0.63%、0.63%、0.63%、0.63%，詳見圖3。

圖3 2004－2008年間國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心收集的左炔諾孕酮緊急避孕藥ADR發(fā)生情況Fig 3 The occurrence of adverse drug reactions induced by levonorgestrel emergency contraception in UMC during 2004－2008

國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2004－2008年間收集到的左炔諾孕酮緊急避孕藥ADR歷年來(lái)的發(fā)生趨勢(shì)見圖4。

圖4 2004－2008年間國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心收集的左炔諾孕酮緊急避孕藥ADR發(fā)生趨勢(shì)Fig 4 The occurrence of adverse drug reactions induced by levonorgestrel emergency contraception reported by National Center for ADR Monitoring during 2004－2008

4 SCARS收集的左炔諾孕酮緊急避孕藥ADR報(bào)告情況

截止2009年12月31日，SCARS收集到左炔諾孕酮緊急避孕藥ADR報(bào)告13例，涉及4種ADR，依次為意外妊娠3例、異位妊娠3例、陰道出血3例、類早孕反應(yīng)2例，分別占ADR發(fā)生總數(shù)的23.08%、23.08%、38.46%和15.38%。

5 國(guó)內(nèi)外關(guān)于左炔諾孕酮緊急避孕藥ADR發(fā)生類型的差距

5.1 已報(bào)告的左炔諾孕酮緊急避孕藥ADR發(fā)生種類

經(jīng)相關(guān)文獻(xiàn)檢索，目前世界范圍內(nèi)關(guān)于左炔諾孕酮緊急避孕藥報(bào)道過(guò)的ADR有不規(guī)則出血、惡心、嘔吐、異位妊娠[3]、乳房觸痛、頭暈、頭痛、偏頭痛[4]、顱內(nèi)靜脈血栓[5]、腹脹、性欲減少、抑郁[6]、靜脈曲張、腦血管意外、腦膜炎及病毒性疾病[7]等。

5.2 國(guó)內(nèi)外左炔諾孕酮緊急避孕藥ADR類型的差距

根據(jù)美國(guó)MedWatch和WHO的UMC2004－2008年間關(guān)于左炔諾孕酮緊急避孕藥ADR的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)其所涉及到的ADR涉及女性生殖系統(tǒng)損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、全身性損害、神經(jīng)紊亂、胃腸系統(tǒng)損害、代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙、肌肉骨骼系統(tǒng)損害等多種類型。

目前，我國(guó)雖然緊急避孕藥的市場(chǎng)銷售量巨大，并呈逐年上升趨勢(shì)，但我國(guó)的ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)所接收的相關(guān)ADR報(bào)告的類型和數(shù)量卻極少，只集中于意外妊娠、異位妊娠、月經(jīng)問(wèn)題、類早孕反應(yīng)、皮疹、頭暈等幾種類型。

5.3 國(guó)內(nèi)外左炔諾孕酮緊急避孕藥ADR報(bào)告數(shù)據(jù)的差距

根據(jù)國(guó)內(nèi)、外2004－2008年間所收集到的左炔諾孕酮緊急避孕藥ADR報(bào)告數(shù)據(jù)，美國(guó)FDA的MedWatch收集到的ADR排名前3位的依次為意外妊娠56例、月經(jīng)問(wèn)題32例、異位妊娠28例；WHO的UMC收集到的ADR排名前3位的依次為月經(jīng)問(wèn)題11 862例、頭痛3 264例、意外妊娠2 824例，而可能危及到生命的異位妊娠則以817例位居第13位；我國(guó)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心收集到的ADR排名前3位的依次為類早孕反應(yīng)108例、月經(jīng)問(wèn)題28例、皮疹9例；SCARS收集到的ADR排名前3位的依次為意外妊娠3例、異位妊娠3例、陰道出血3例。

6 國(guó)內(nèi)外ADR差距的原因分析

從“5.3”項(xiàng)的分析可以看出，國(guó)際間關(guān)于左炔諾孕酮緊急避孕藥ADR的發(fā)生類型與報(bào)告數(shù)據(jù)有著很大的差距，分析具體原因可能如下：

6.1 國(guó)內(nèi)外左炔諾孕酮緊急避孕藥說(shuō)明書中關(guān)于ADR陳述的差距

美國(guó)銷售的左炔諾孕酮緊急避孕藥“PLAN B”的說(shuō)明書非常詳細(xì)，其中有對(duì)于17歲及以下女性只作為處方藥使用的重點(diǎn)提示、特殊人群（老人、兒童、人種、肝腎功能不全）、使用禁忌（藥物配伍使用相互作用）、警告（不可作為常規(guī)避孕使用、不可用于終止妊娠、月經(jīng)影響、異位妊娠）、預(yù)先提示（妊娠、性傳播疾病/人體免役缺損病毒（STD/HIV）、體檢和隨訪、糖代謝、藥物相互作用、哺乳期婦女、兒科使用、停藥后的生育能力）、ADR等一系列告知的內(nèi)容[8]。

而目前我國(guó)的左炔諾孕酮緊急避孕藥說(shuō)明書僅在“不良反應(yīng)”一欄中寫上了“偶有輕度惡心、嘔吐，一般不需處理，可自行消失，如癥狀較重應(yīng)向醫(yī)師咨詢”。這在很大程度上限制了醫(yī)務(wù)人員對(duì)緊急避孕藥ADR的認(rèn)知，也限制了企業(yè)對(duì)公眾不良反應(yīng)的告知，最終限制了緊急避孕藥ADR的發(fā)現(xiàn)與預(yù)防。

6.2 國(guó)內(nèi)外關(guān)于左炔諾孕酮緊急避孕藥安全性的公眾教育及警示的差距

目前，對(duì)公眾宣傳某一類藥安全性的責(zé)任主要還是由生產(chǎn)廠家來(lái)承擔(dān)。而作為美國(guó)唯一生產(chǎn)銷售左炔諾孕酮緊急避孕藥“PLAN B”的DURAMED藥廠在當(dāng)初藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)就向FDA提交了一個(gè)詳細(xì)而完整的關(guān)于該產(chǎn)品上市后銷售、流通、公眾教育及安全性監(jiān)測(cè)的CARE計(jì)劃（Convenient Access，Responsible Education Program）[9]。這個(gè)計(jì)劃的重要職責(zé)就是對(duì)社會(huì)上所有可能接觸該緊急避孕藥的醫(yī)師、藥師、護(hù)士、銷售人員及消費(fèi)者進(jìn)行安全性教育和警示，以使該藥能合理合法的銷售和使用，一旦出現(xiàn)ADR可及時(shí)收集信息并予以處理。

而我國(guó)的相關(guān)生產(chǎn)廠家目前尚未能承擔(dān)起對(duì)社會(huì)上所有可能接觸緊急避孕藥的醫(yī)師、藥師、護(hù)士、銷售人員及消費(fèi)者進(jìn)行安全性教育和警示的職責(zé)，左炔諾孕酮緊急避孕藥的公眾安全性教育很大程度上還僅僅依賴于醫(yī)務(wù)人員和計(jì)劃生育工作者有限的認(rèn)知和宣傳[10]。各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)重視程度不夠及公眾對(duì)避孕藥具ADR報(bào)告制度認(rèn)識(shí)不足都導(dǎo)致了左炔諾孕酮緊急避孕藥ADR不同程度的漏報(bào)。

7 結(jié)論

隨著使用緊急避孕藥人群的不斷低齡化，未婚人群、低齡人群的用藥安全的公眾教育，包括使用禁忌、警告及ADR的預(yù)先提示需要廣大生產(chǎn)廠家的投入與支持；計(jì)劃生育藥具發(fā)放系統(tǒng)服務(wù)人員的專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)是當(dāng)務(wù)之急，醫(yī)院醫(yī)師對(duì)緊急避孕藥ADR的認(rèn)知和及時(shí)處理是減少與預(yù)防緊急避孕藥ADR發(fā)生的關(guān)鍵。

[1] 程利南.緊急避孕法的不良反應(yīng)及其防治[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2008，24（3）：141.

[2] FDA.The adverse event reporting system（AERS）：lasted quarterly data files[EB/OL].http：//www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceReegulatoryInformation/Surveillance/ucm082193.2010-08.

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[6] No authors listed.Efficacy and side effects of immediate postcoital levonorgestrel used repeatedly for contraception[J].Contraception，2000，61（5）：303.

[7] Ellen CG Grant.Adverse reactions and emergency contraception[J].Lancet，2001，357（9 263）：1 203.

[9] Food and Drug Administration.Levonorgestrel emergency contraception[EB/OL].http：//www.fda.gov/.2009-02-17.2009-04-20.

[10] 許玉芳，劉 宇，陳巧兒，等.推廣緊急避孕宣傳教育的意向性研究[J].中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志，2002（增刊）：168.

Analysis and Evaluation of Adverse Drug Reactions of Levonorgestrel Emergency Contraception at Home and Abroad

ZHU Xiang-jun，LI Ying
（State Contraceptives Adverse Reaction Surveillance Center，Jiangsu Institute of Family Planning Scientific Technology，Nanjing 210036，China）

OBJECTIVE：To provide reference for safe use and evaluation of levonorgestrel emergency contraception in China.METHODS：By the means of literature retrieval and analysis，the reports of adverse drug reactions induced by levonorgestrel emergency contraception from MedWatch（FDA Medical Products Reporting Program），National Center for ADR Monitoring，WHO and State Contraceptives Adverse Reaction Surveillance Center were analyzed to find out the differences of types and data of adverse drug reactions induced levonorgestrel emergency contraception and analyze the reasons.RESULTS：There were large type and data differences of adverse drug reactions induced by levonorgestrel emergency contraception at home and aboard.CONCLUSION：The public education，professional training of issue personnel and the cognition of doctors and immediate processing are key to reduce and prevent the adverse drug reaction induced by emergency contraception.

Levonorgestrel；Emergency contraception；Adverse drug reaction

R711；R96

C

1001-0408（2011）20-1835-03

2010-09-15

2011-04-11）