楊 華 鄭 勤 朱傳東 徐翰峰 童金龍 鄭聲琴 丁 捷

食管癌是發(fā)生于上皮組織的惡性腫瘤，占所有惡性腫瘤的2%。全世界每年約有22萬人死于食管癌，我國是食管癌的高發(fā)區(qū)，因食管癌死亡者僅次于胃癌居第二位。2/3的食管癌患者臨床確診時，局部病灶已經(jīng)廣泛浸潤或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)機會。目前，順鉑加5-Fu是食管癌的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。然而，同時結(jié)合放射治療，氟尿嘧啶會引起嚴(yán)重的白細(xì)胞減少及放射性食管炎，導(dǎo)致患者不能耐受。我院自2005年2月～2010年7月，對42例局部晚期食管癌患者，采用伊立替康加順鉑同步放化療治療，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

42例經(jīng)病理檢查確診為局部晚期食管癌初治患者的一般資料見表1。年齡43～77歲，中位年齡為63歲;腫瘤直徑為1～13 cm，中位直徑為6 cm;KPS評分≥70;無嚴(yán)重的心肝腎血管疾病;血常規(guī)及肝腎功能檢查均正常;無放化療禁忌癥。

1.2 化療方法

全部病例均采用順鉑+伊立替康化療:順鉑30 mg/m2，伊立替康65 mg/m2，第1天及第8天，21天重復(fù)1次，共化療4個周期。當(dāng)白細(xì)胞計數(shù)＜2×109個/L、中性粒細(xì)胞計數(shù) ＜1×109個/L或血小板 ＜0.1×109個/L，則推遲化療。

1.3 放療方法

化療同時行放療，1.8 ～2.0 Gy/次，每周 5 次，直到腫瘤劑量達(dá)50.4～61.2 Gy。患者取仰臥位，在CT模擬定位機下定位，為每位患者設(shè)計個性化的放療計劃。所有患者均經(jīng)過三維重建及劑量驗證。放療采用6MV-X射線，照射野包括GTV［大體腫瘤體積(gross tumor volume)，包括原發(fā)腫瘤及可疑淋巴結(jié)］，縱向擴大5 cm，橫向擴大2 cm。臨床靶體積是從GTV沿頭尾軸向擴大2～2.5 cm及軸向擴大0.5 mm。PTV(計劃靶區(qū)，planning treatment volume)全方位擴大5 mm。準(zhǔn)直儀邊緣超過PTV以保證95%等劑量線覆蓋PTV。只有當(dāng)患者出現(xiàn)放射相關(guān)性4級不良反應(yīng)及其他危及生命的情況時，推遲放療。

表1 食管癌患者的一般資料(例，%)

1.4 評價標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 近期療效評價 復(fù)查胃鏡，進(jìn)行病理檢查評估;行CT或者PET掃描以評價局部腫瘤控制情況。

1.4.2 遠(yuǎn)期療效評價 放化療結(jié)束后第1、2年內(nèi)每3個月隨訪1次，第3、4、5年內(nèi)每半年隨訪1次，以后每年隨訪1次。根據(jù)隨訪情況計算生存率及疾病控制率等。

1.4.3 不良反應(yīng)評價 每周準(zhǔn)確記錄患者與放療相關(guān)的急性不良反應(yīng)數(shù)據(jù)。急性不良反應(yīng)根據(jù)RTOG急性毒性評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS10.0軟件處理。生存分析采用Kaplan-Meier法，組間比較采用 Log-rank檢驗。以 P＜0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

患者放療中位劑量為50.4 Gy(50.4 ～61.2 Gy)，2例患者完成了放療全過程?；瘜W(xué)周期為1～4個，中位周期為4個，29例患者(69%)接受4個周期的化療，6例患者(14%)接受了3個周期的化療。

2.1 近期療效

治療完成4.5周后，31例患者行胃鏡檢查進(jìn)行腫瘤病理評估:完全緩解9例，部分緩解且活檢陰性3例，部分緩解且活檢陽性4例，可疑殘留但無切片檢查15例。33例行手術(shù)切除腫瘤的患者中，25例重新進(jìn)行內(nèi)鏡分期，完全緩解和活檢陰性者8例。9例最初不能行手術(shù)切除的患者中，7例重新進(jìn)行了內(nèi)鏡分期，其中完全緩解和活檢陰性者2例。17例患者在治療結(jié)束4.1周后行CT或者PET掃描檢查，結(jié)果顯示病灶很小或者未殘留8例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移1例，可疑局部殘留6例，可疑局部殘留和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移2例。8例患者在治療結(jié)束1.6個月后行食管切除術(shù)，5例行跨胸術(shù)式，3例行跨裂孔疝，均成功進(jìn)行，手術(shù)邊緣病理檢查陰性。7例行病理分期檢查，其中1例完全緩解。

2.2 遠(yuǎn)期療效

本組隨訪時間為2.7～60.3個月，中位隨訪時間為24.5個月，15例存活，27例死亡。2年總生存率為42%(圖1)。腫瘤原發(fā)部位的復(fù)發(fā)主要在局部，23例復(fù)發(fā)在原腫瘤區(qū)內(nèi)，1例復(fù)發(fā)在原腫瘤區(qū)邊緣。5例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，2例發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。2年無病生存率為9.2%(圖2)。

圖1 總生存率

圖2 無病生存率

2.3 不良反應(yīng)

治療相關(guān)急性不良反應(yīng)見表2。11例患者因惡心及食管炎引起脫水，4例因腹瀉引起脫水，5例因中性粒細(xì)胞減少并發(fā)感染。2例死于治療相關(guān)性毒性:1例化療1個周期后死于腸梗阻，1例于放化療結(jié)束1.5個月后死于肺栓塞。1例發(fā)生4級中性粒細(xì)胞減少，1例發(fā)生3級中性粒細(xì)胞減少。

表2 急性不良反應(yīng)發(fā)生情況(例，%)

3 討論

對于可切除的，局部晚期食管癌患者最佳的治療方式仍然存在爭議。明確的放化療和食管切除被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。澳大利亞最近進(jìn)行了的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)新輔助放化療相比單純手術(shù)切除2年生存率上有13%的絕對改善［1］。同步放化療是長期生存最好方法［2］。目前，大多數(shù)試驗采用順鉑和 5-Fu［3～8］，但最佳的化療方案和順序仍有待確定。MSKCC第Ⅰ期試驗結(jié)果中位生存時間為25個月，病理完全緩解率為27%(15例中有4例行手術(shù)切除)［9］。我們試驗的結(jié)果，與MSKCC報道的有差異(中位生存12.2個月，8例接受手術(shù)切除的患者有13%完全緩解率)。這可能是由于我們研究的對象局部晚期食管癌數(shù)量的增加，并且納入腹腔轉(zhuǎn)移的患者。Ct4患者的增多同樣可引起局部控制率低及治療相關(guān)死亡增加，并且降低食管癌手術(shù)切除率。雖然RTOG 94-05試驗并沒有證明放射治療聯(lián)合順鉑加5-Fu治療患者在局部控制或生存率上的改善［4］，同步放化療引起的次優(yōu)局部控制將引起對局部治療更激烈的爭論。新的放射治療形式包括線性加速器和斷層放療為主的調(diào)強放療，治療體積的有利覆蓋及減少鄰近器官暴露風(fēng)險(包括肺及心臟)［10，11］。這些方式對于疾病控制及生存來講目前仍處于研究探索階段。

最佳的化學(xué)治療方案同步放療仍有待決定。我們回顧性分析，順鉑加伊立替康與順鉑加5-Fu顯示相近的生存率，但順鉑加伊立替康在不影響對局部及遠(yuǎn)處的控制的情況下，顯示更小的毒性。順鉑加5-Fu可引起被認(rèn)為“嚴(yán)重的危及生命的”或者是致命性的食管炎，并且對1/3～1/2的患者產(chǎn)生血液影響［3］。然而，由于研究納入規(guī)范的不同，放療區(qū)域的定義變化，支持療法的改進(jìn)以及毒性研究中的變量定義不同，對這種比較的解釋應(yīng)謹(jǐn)慎［12，13］。

同步放化療已經(jīng)證實比單純放療有優(yōu)勢［3］，針對同步放化療的臨床療效，安德森癌癥中心的研究者在1996年發(fā)起了第二階段的臨床實驗，采用誘導(dǎo)化療(順鉑，5-Fu以及紫杉醇)隨后進(jìn)行放化療(順鉑和5-Fu，45Gy標(biāo)準(zhǔn)量)，4 ～6 周后行食管癌切除術(shù)［14］。38例患者中37例完成了誘導(dǎo)化療及同步放化療，35例行食管癌切除術(shù)。24例患者完全緩解或接近完全(＜10%)緩解。平均隨訪58個月(至少48個月)，5年生存率為39%(51%完全或接近完全緩解)，局部控制率為87%。針對紫杉烷類，在加州大學(xué)癌癥中心所做的Ⅱ期試驗采用卡鉑與紫杉醇同步予45～50.4 Gy胸部放療［15］。50例Ⅱ～Ⅳ期患者對這種方案都是可耐受的(3～4級惡心、嘔吐為19%，食管炎為9%)。91%的患者吞咽困難得到改善，無轉(zhuǎn)移患者3年生存率為60%。在一個第二階段Ⅱ期試驗中，卡鉑、5-Fu及紫杉醇三藥合用同時45 Gy胸部放療［16］。盡管病理完全反應(yīng)為54例中有19例(35%)，該方案94%的患者發(fā)生3級或以上嚴(yán)重的不良反應(yīng)。MSKCC的I期試驗中采用順鉑加伊立替康同步放化療，無治療相關(guān)死亡者［9］。

本研究進(jìn)行了對局部惡性食管癌采用順鉑加伊立替康同步放化療的療效觀察，順鉑加伊立替康同步放療與順鉑加5-Fu同步放化療的療效相近，但毒性更小，可以耐受。

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