中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會 中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會

為規(guī)范慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會于2005年組織國內(nèi)有關(guān)專家制訂了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。近5年來，國內(nèi)外有關(guān)慢性乙型肝炎的基礎(chǔ)和臨床研究取得了很大進(jìn)展，為此我們對該防治指南進(jìn)行了更新。

本指南旨在幫助醫(yī)師在慢性乙型肝炎的診療和預(yù)防工作中作出合理決策，但非強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，亦不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)師在面對某一具體患者時(shí)，應(yīng)在充分了解有關(guān)本病的最佳臨床證據(jù)、認(rèn)真考慮患者的具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗(yàn)和可利用的醫(yī)療資源，制定全面合理的診療方案。我們將根據(jù)國內(nèi)外有關(guān)進(jìn)展情況，繼續(xù)對本指南進(jìn)行不斷更新和完善。

一、病原學(xué)

HBV 屬嗜肝DNA 病毒科（hepadnaviridae），其基因組長約3.2 kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。HBV 的抵抗力較強(qiáng)，但65 ℃10 h、煮沸10 min 或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和聚維酮碘對HBV 亦有較好的滅活效果。

HBV 侵入肝細(xì)胞后，部分雙鏈環(huán)狀DNA 在細(xì)胞核內(nèi)以負(fù)鏈DNA 為模板延長正鏈以修補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA），然后以cccDNA 為模板轉(zhuǎn)錄形成幾種不同長度的mRNA，分別作為前基因組RNA和編碼HBV 的各種抗原。cccDNA 半衰期較長，很難從體內(nèi)徹底清除[2,3]。

目前已發(fā)現(xiàn)A～I(xiàn) 9 種HBV 基因型[4,5]，我國以C型和B 型為主。HBV 基因型與疾病進(jìn)展和干擾素（IFN）-α 的治療效果有關(guān)。與C 基因型感染者相比，B 基因型感染者較早出現(xiàn)HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，較少進(jìn)展為慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）[6～9]。HBeAg 陽性患者中，B 基因型對IFN-α治療的應(yīng)答率高于C 基因型，A 基因型高于D 基因型[10～12]。

二、流行病學(xué)

HBV 感染呈全球流行，但不同地區(qū)的HBV 感染流行強(qiáng)度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20 億人曾感染過HBV，其中3.5 億為慢性HBV感染者，每年約有100 萬人死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC[13,14]。

全國慢性乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，我國1～59歲普通人群的HBsAg 攜帶率從9.75%降至7.18%，5歲以下兒童的HBsAg 攜帶率僅為0.96%[15,16]。據(jù)此推算，我國現(xiàn)有的慢性HBV 感染者約9300 萬例，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例[17]。

HBV 是血源傳播性疾病，主要經(jīng)血（如不安全注射等）、母嬰和性接觸傳播[14]。由于對獻(xiàn)血人員實(shí)施嚴(yán)格的HBsAg 篩查，經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV 感染已較少發(fā)生；經(jīng)破損皮膚黏膜傳播主要由使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、侵入性診療操作和手術(shù)、不安全注射特別是注射毒品等所致，其他途徑如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等亦可傳播（Ⅲ）。母嬰傳播主要發(fā)生在圍產(chǎn)期，多為分娩時(shí)接觸HBV 陽性母親的血液和體液所致（Ⅰ）。隨著乙型肝炎疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）的應(yīng)用，母嬰傳播已大為減少[18]。與HBV 陽性者發(fā)生無防護(hù)的性接觸，特別是有多個(gè)性伴侶者，其感染HBV 的風(fēng)險(xiǎn)增加（Ⅰ）。

HBV 不經(jīng)呼吸道和消化道傳播，因此日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸，如同一辦公室工作（包括共用計(jì)算機(jī)等辦公用品）、握手、擁抱、同住一間宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，一般不會傳染HBV。流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究亦未發(fā)現(xiàn)HBV 能經(jīng)吸血昆蟲（蚊、臭蟲等）傳播[19]。

三、自然史

HBV 感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素。圍產(chǎn)期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV 者中，分別有90%和25%～30%將發(fā)展為慢性感染，而5歲以后感染者中僅5%～10%發(fā)展為慢性感染[20]（Ⅰ）。嬰幼兒時(shí)期HBV 感染的自然史一般可分為4 期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動(dòng)或低（非）復(fù)制期和再活動(dòng)期[21]。免疫耐受期的特點(diǎn)是血清HBsAg和HBeAg 陽性，HBV DNA 載量高（常＞2×106IU/ml，相當(dāng)于107拷貝/ml），但血清ALT 水平正常，肝組織學(xué)無明顯異常并可維持?jǐn)?shù)年甚至數(shù)十年[22]，或輕度炎癥壞死、無或僅有緩慢肝纖維化進(jìn)展。免疫清除期表現(xiàn)為血清HBV DNA 滴度＞2000 IU/ml（相當(dāng)于104拷貝/ml）伴ALT 持續(xù)或間歇性升高，肝組織學(xué)中度或嚴(yán)重炎癥壞死、肝纖維化快速進(jìn)展，部分患者可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。非活動(dòng)或低（非）復(fù)制期表現(xiàn)為HBeAg 陰性、抗-HBe 陽性，HBV DNA 持續(xù)低于最低檢測值，ALT 水平正常，肝組織學(xué)無炎癥或僅有輕度炎癥；這是HBV 感染獲得免疫控制的結(jié)果，大部分此期患者發(fā)生肝硬化和HCC 的風(fēng)險(xiǎn)明顯下降，在一些HBV DNA 持續(xù)轉(zhuǎn)陰數(shù)年的患者中，自發(fā)性HBsAg 血清學(xué)年轉(zhuǎn)換率為1%～3%。再活動(dòng)期即部分處于非活動(dòng)期的患者可能出現(xiàn)1次或數(shù)次肝炎發(fā)作，多表現(xiàn)為HBeAg 陰性，抗-HBe陽性[部分由前C 區(qū)和（或）C 基因基本核心區(qū)啟動(dòng)子（BCP）變異致HBeAg 表達(dá)水平低下或不表達(dá)所致]，HBV DNA 活動(dòng)性復(fù)制、ALT 持續(xù)或反復(fù)異常，成為HBeAg 陰性慢性乙型肝炎[23]，這些患者可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化、失代償期肝硬化和HCC，亦有部分患者可出現(xiàn)自發(fā)性HBsAg 清除（伴或不伴抗-HBs）和HBV DNA 降低或無法檢測，因而預(yù)后常良好。少部分此期患者可回復(fù)至HBeAg 陽性狀態(tài)（特別是在免疫抑制狀態(tài)如接受化學(xué)治療時(shí)）。

并非所有HBV 感染者均會經(jīng)歷上述4 期。新生兒時(shí)期感染HBV 者中，僅少數(shù)（約5%）可自發(fā)清除HBV，多數(shù)有較長的免疫耐受期，然后進(jìn)入免疫清除期；青少年和成年時(shí)期感染HBV 者多無免疫耐受期，而直接進(jìn)入免疫清除期，其中大部分可自發(fā)清除HBV（約90%～95%），少數(shù)（約5%～10%）發(fā)展為HBeAg 陽性慢性乙型肝炎。

自發(fā)性HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換主要發(fā)生在免疫清除期，年發(fā)生率約2%～15%，其中年齡＜40歲、ALT 升高、感染HBV A 基因型和B 基因型者的發(fā)生率較高[21,24]。HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后的HBsAg年清除率約0.5%～1.0%[25]。

慢性HBV 感染者的肝硬化發(fā)生率與感染狀態(tài)有關(guān)。免疫耐受期患者僅有輕微或無肝纖維化進(jìn)展，而免疫清除期是肝硬化的高發(fā)時(shí)期。肝硬化的累積發(fā)生率與持續(xù)高病毒載量呈正相關(guān)，HBV DNA 是除HBeAg和ALT 外的肝硬化發(fā)生獨(dú)立預(yù)測因素，其他肝硬化危險(xiǎn)因素還包括嗜酒、合并HCV、HDV 或HIV 感染等[26～28]（Ⅰ）。

非肝硬化患者較少發(fā)生HCC，肝硬化患者的HCC年發(fā)生率為3%～6%[29～31]。HBeAg 陽性和（或）HBV DNA＞2000 IU/ml（相當(dāng)于104拷貝/ml）是肝硬化和HCC 發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素[8,32～35]。大樣本研究結(jié)果示，年齡增長、男性、ALT 水平升高是肝硬化和HCC 發(fā)生的危險(xiǎn)因素[25,33]。HCC 家族史亦是相關(guān)因素，但在同樣的遺傳背景下，HBV 病毒載量的作用更為重要[36]（Ⅱ-3）。

四、預(yù)防

1.乙型肝炎疫苗預(yù)防：接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV 感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒[37]，其次為嬰幼兒、15歲以下未免疫人群和高危人群（如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機(jī)構(gòu)工作人員、器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發(fā)生外傷者、HBsAg 陽性者的家庭成員、男男同性戀或有多個(gè)性伴侶和靜脈內(nèi)注射毒品者等）。乙型肝炎疫苗免疫前是否需篩查HBV 感染標(biāo)記物，主要是從成本效益方面考慮，而不是安全性方面。自1982年全球?qū)嵤┮倚透窝滓呙缙占敖臃N以來的實(shí)踐證明，疫苗接種前不進(jìn)行篩查是安全的。

乙型肝炎疫苗全程需接種3 針，按照0、1、6個(gè)月程序，即接種第1 針疫苗后，分別間隔1個(gè)月和6個(gè)月注射第2和第3 針疫苗。新生兒要求在出生24 h 內(nèi)接種乙型肝炎疫苗，越早越好，接種部位為臀前部外側(cè)肌肉內(nèi)；兒童和成人為上臂三角肌中部肌內(nèi)注射。

單用乙型肝炎疫苗的母嬰傳播阻斷率為87.8%[38]（Ⅱ-3）。對母親為HBsAg 陽性的新生兒，應(yīng)在出生24 h 內(nèi)盡早（最好在出生12 h 內(nèi)）注射HBIG，劑量應(yīng)≥100 IU，同時(shí)在不同部位接種10 μg重組酵母或20 μg 中國倉鼠卵巢細(xì)胞（CHO）乙型肝炎疫苗。1個(gè)月和6個(gè)月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高母嬰傳播的阻斷效果[37,38]（Ⅱ-3）。亦可在出生12 h 內(nèi)先注射1 針HBIG，1個(gè)月后注射第2 針HBIG，同時(shí)在不同部位接種1針10 μg 重組酵母或20 μg CHO 乙型肝炎疫苗，間隔1個(gè)月和6個(gè)月后分別接種第2和第3 針乙型肝炎疫苗[39]。新生兒出生12 h 內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg 陽性母親的哺乳[40,41]（Ⅲ）。

對母親為HBsAg 陰性的新生兒，可予5 μg 或10 μg 重組酵母或10 μg CHO 乙型肝炎疫苗免疫；對新生兒時(shí)期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為5 μg 或10 μg 重組酵母或10 μg CHO 乙型肝炎疫苗；對成人建議接種20 μg 重組酵母或20 μg CHO 乙型肝炎疫苗。對免疫功能低下或無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量（如60 μg）和針次；對3 針免疫程序無應(yīng)答者可再接種3 針，并于第2 次接種3 針乙型肝炎疫苗后的1～2個(gè)月內(nèi)檢測血清抗-HBs，如仍無應(yīng)答，可接種1 針60 μg重組酵母乙型肝炎疫苗。

接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12年[42]，因此，一般人群不需要行抗-HBs 監(jiān)測或加強(qiáng)免疫。但對高危人群可行抗-HBs 監(jiān)測，如抗-HBs＜10 mIU/ml，可給予加強(qiáng)免疫[43]（Ⅲ）。

2.切斷傳播途徑：應(yīng)大力推廣安全注射（包括針灸針具），并嚴(yán)格遵循醫(yī)院感染管理中的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防（standard precaution）原則。服務(wù)行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修足、穿刺和紋身等器具亦應(yīng)嚴(yán)格消毒。注意個(gè)人衛(wèi)生，不與任何人共用剃須刀和牙具等用品。進(jìn)行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg 陽性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗或使用安全套。在性伴侶健康狀況不明的情況下，必須使用安全套以預(yù)防乙型肝炎和其他血源性或性傳播疾病。對HBsAg 陽性孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時(shí)間，保證胎盤完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會。

3.意外暴露后HBV 感染的預(yù)防[44]：在意外接觸HBV 感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理：

血清學(xué)檢測：應(yīng)立即檢測HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST，并在3個(gè)月和6個(gè)月內(nèi)復(fù)查。

主動(dòng)和被動(dòng)免疫：如接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs≥10 IU/L 者，可不予特殊處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs＜10 IU/L 或抗-HBs 水平不詳者，應(yīng)立即注射HBIG 200～400 IU，并同時(shí)在不同部位接種1 針乙型肝炎疫苗（20 μg），1個(gè)月和6個(gè)月后分別接種第2和第3 針乙型肝炎疫苗（各20 μg）。

4.對患者和攜帶者的管理：確診急性或慢性乙型肝炎時(shí)，應(yīng)按規(guī)定向當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心報(bào)告，并建議患者的家庭成員行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs 檢測，對其中的易感者（3 種標(biāo)記物均陰性者）接種乙型肝炎疫苗。

乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性主要取決于血液HBV DNA 水平，而與血清ALT、AST 或膽紅素水平無關(guān)。對乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見本指南“患者隨訪”。

對慢性HBV 攜帶者和HBsAg 攜帶者（見本指南“臨床診斷”），除不能捐獻(xiàn)血液、組織器官和從事國家明文規(guī)定的職業(yè)或工種外，可照常工作和學(xué)習(xí)，但應(yīng)定期進(jìn)行醫(yī)學(xué)隨訪。

五、臨床診斷

既往有乙型肝炎病史或HBsAg 陽性超過6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和（或）HBV DNA 仍陽性者，可診斷為慢性HBV 感染。根據(jù)HBV 感染者血清學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)檢查、其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV 感染分為慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、攜帶者和隱匿性慢性乙型肝炎。

1.慢性乙型肝炎

HBeAg 陽性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBeAg 陽性，抗-HBe 陰性，HBV DNA 陽性，ALT 持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。

HBeAg 陰性慢性乙型肝炎：血清HBsAg 陽性，HBeAg 持續(xù)陰性，抗-HBe 陽性或陰性，HBV DNA陽性，ALT 持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。

根據(jù)生物化學(xué)檢查、其他臨床和輔助檢查結(jié)果，上述兩型慢性乙型肝炎可進(jìn)一步分為輕度、中度和重度[45]。

2.乙型肝炎肝硬化

乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果，其組織病理學(xué)定義為彌漫性肝纖維化伴假小葉形成。

代償期肝硬化：一般屬Child-Pugh A 級。影像學(xué)、生物化學(xué)或血液學(xué)檢查有肝細(xì)胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥（如脾功能亢進(jìn)和食管胃底靜脈曲張）的證據(jù)，或組織病理學(xué)符合肝硬化診斷，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥。

失代償期肝硬化：一般屬Child-Pugh B、C 級?；颊咭寻l(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。

亦可將代償期和失代償期肝硬化再分為活動(dòng)期或靜止期[45]。

3.攜帶者

慢性HBV 攜帶者：多為處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA 陽性者，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3 次以上均顯示血清ALT和AST 在正常范圍內(nèi)，肝組織學(xué)檢查無明顯異常。

非活動(dòng)性HBsAg 攜帶者：血清HBsAg 陽性、HBeAg 陰性、抗-HBe 陽性或陰性，HBV DNA 低于最低檢測值，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3 次以上均顯示ALT在正常范圍內(nèi)。肝組織學(xué)檢查示Knodell 肝炎活動(dòng)指數(shù)（HAI）＜4 或其他半定量計(jì)分系統(tǒng)判定為病變輕微。

4.隱匿性慢性乙型肝炎：血清HBsAg 陰性，但血清和（或）肝組織HBV DNA 陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。除HBV DNA 陽性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc 陽性，但約20%的隱匿性慢性乙型肝炎患者血清學(xué)標(biāo)記物均為陰性。診斷需排除其他病毒和非病毒因素所致的肝損傷。

六、實(shí)驗(yàn)室檢查

1.生物化學(xué)檢查

血清ALT和AST：血清ALT和AST 水平一般可反映肝細(xì)胞的損傷程度，為最常用指標(biāo)。

血清膽紅素：通常血清膽紅素水平與肝細(xì)胞壞死程度相關(guān)，但需與肝內(nèi)、外膽汁淤積所引起的膽紅素升高進(jìn)行鑒別。肝衰竭患者血清膽紅素可呈進(jìn)行性升高，每天上升≥1×正常值上限（ULN），可≥10×ULN，亦可出現(xiàn)膽紅素與ALT和AST 分離的現(xiàn)象。

血清白蛋白：反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可出現(xiàn)血清白蛋白下降。

凝血酶原時(shí)間（PT）和凝血酶原活動(dòng)度（PTA）：PT 是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)，PTA是PT 測定值的常用表示方法，對判斷疾病進(jìn)展和預(yù)后有較大價(jià)值。近期內(nèi)PTA 進(jìn)行性下降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，＜20%提示預(yù)后不良。亦可采用國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）表示此項(xiàng)指標(biāo)，INR 升高與PTA 下降的意義相同。

膽堿酯酶：可反映肝臟合成功能，對了解病情嚴(yán)重程度和監(jiān)測肝病發(fā)展有參考價(jià)值。

甲胎蛋白（AFP）：AFP 明顯升高主要見于HCC，但亦可提示大量肝細(xì)胞壞死后的肝細(xì)胞再生，故應(yīng)注意AFP 升高的幅度、動(dòng)態(tài)變化及其與ALT、AST的消長關(guān)系，并結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和肝臟超聲顯像等影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析。

2.HBV 血清學(xué)檢查

HBV血清學(xué)標(biāo)記物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg陽性表示HBV 感染；抗-HBs 為保護(hù)性抗體，陽性表示對HBV 有免疫力，可見于乙型肝炎康復(fù)和接種乙型肝炎疫苗者；HBsAg 轉(zhuǎn)陰且抗-HBs 轉(zhuǎn)陽，稱為HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg 轉(zhuǎn)陰且抗-HBe 轉(zhuǎn)陽，稱為HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換；抗-HBc 主要是抗-HBc-IgG，只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體均為陽性；抗-HBc-IgM 陽性提示HBV 復(fù)制，多見于乙型肝炎急性期，亦可見于慢性乙型肝炎急性發(fā)作。

為了解有無HBV 與HDV 同時(shí)或重疊感染，可測定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。

3.HBV DNA、基因型和變異檢測

HBV DNA 定量檢測：可反映病毒復(fù)制水平，主要用于慢性HBV 感染的診斷、治療適應(yīng)證的選擇和抗病毒療效的判斷。HBV DNA 的檢測值以IU/ml或拷貝/ml 表示，根據(jù)檢測方法的不同，1 IU 相當(dāng)于5～6 拷貝[46]。

常用HBV 基因型和耐藥變異株檢測方法有：①基因型特異性PCR 法；②限制性片段長度多態(tài)性分析法（RFLP）；③線性探針反向雜交法（INNOLiPA）；④基因序列測定法等。

七、影像學(xué)診斷

可對肝臟、膽囊、脾臟行超聲顯像、CT、磁共振成像（MRI）等檢查。影像學(xué)檢查的主要目的是監(jiān)測慢性乙型肝炎的臨床進(jìn)展、了解有無肝硬化、發(fā)現(xiàn)占位性病變并鑒別其性質(zhì)，尤其是篩查和診斷HCC。

肝臟彈性測定（hepatic elastography）是一種無創(chuàng)性檢查，其優(yōu)勢為操作簡便、可重復(fù)性好，能比較準(zhǔn)確地識別輕度肝纖維化和重度肝纖維化或早期肝硬化[47,48]；但測定成功率受肥胖、肋間隙大小等因素影響，測定值受肝臟脂肪變、炎癥壞死和膽汁淤積的影響，且不易準(zhǔn)確區(qū)分相鄰兩期的肝纖維化。

八、病理學(xué)診斷

肝活檢的目的是評估慢性乙型肝炎患者肝臟病變的程度、排除其他肝臟疾病、判斷預(yù)后和監(jiān)測治療應(yīng)答。

慢性乙型肝炎的病理學(xué)特點(diǎn)是明顯的門管區(qū)及其周圍炎癥，浸潤的炎癥細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞，少數(shù)為漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞；炎癥細(xì)胞聚集?？芍麻T管區(qū)擴(kuò)大，并可破壞界板引起界面性肝炎（interface hepatitis），又稱碎屑樣壞死（piecemeal necrosis）。亦可見小葉內(nèi)肝細(xì)胞變性、壞死，包括融合性壞死和橋形壞死等，并隨病變加重而日趨顯著。肝臟炎癥壞死可致肝內(nèi)膠原過度沉積，形成纖維間隔。如病變進(jìn)一步加重，可致肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂、假小葉形成，最終進(jìn)展為肝硬化。

慢性乙型肝炎的組織學(xué)診斷內(nèi)容包括病原學(xué)、肝組織炎癥壞死分級（G1～G4）和纖維化程度分期（S1～S4）[45]。

九、治療的總體目標(biāo)

慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死和肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC 及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善患者的生活質(zhì)量和延長存活期。

慢性乙型肝炎治療方法主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)行規(guī)范的抗病毒治療。

十、抗病毒治療的一般適應(yīng)證[49]

一般適應(yīng)證包括：①HBeAg 陽性者，HBV DNA≥105拷貝/ml（相當(dāng)于20 000 IU/ml）；HBeAg陰性者，HBV DNA≥104拷貝/ml（相當(dāng)于2000 IU/ml）；②ALT≥2×ULN，如予IFN 治療，ALT 應(yīng)≤10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)＜2×ULN；③ALT＜2×ULN，但肝組織學(xué)檢查HAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。

對持續(xù)HBV DNA 陽性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)，但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮予抗病毒治療：

①對ALT＞ULN 且年齡＞40歲者，應(yīng)考慮抗病毒治療（Ⅲ）。

②對ALT 持續(xù)正常但年齡較大（＞40歲）者，應(yīng)密切隨訪，最好行肝活組織檢查；如肝組織學(xué)檢查示HAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應(yīng)積極予抗病毒治療（Ⅲ）。

③如動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展證據(jù)（如脾臟增大）者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時(shí)予抗病毒治療（Ⅲ）。

在開始治療前應(yīng)排除藥物、酒精或其他因素所致的ALT 升高，亦應(yīng)排除服用降酶藥物后所致的ALT 暫時(shí)性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物類藥物者，其AST 水平可高于ALT，此時(shí)可將AST 水平作為主要指標(biāo)。

十一、IFN-α 治療

我國已批準(zhǔn)普通IFN-α（2a、2b和1b）和聚乙二醇IFN-α（PegIFN-α）（2a和2b）用于治療慢性乙型肝炎。

薈萃分析結(jié)果表明，予慢性乙型肝炎患者普通IFN 治療，HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBsAg 清除率明顯高于未經(jīng)IFN 治療者，肝硬化發(fā)生率、HCC 發(fā)生率低于未經(jīng)IFN 治療者[50]。HBeAg 陰性患者的相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，普通IFN-α 療程至少1年才能獲得較好的療效[51]（Ⅱ）。

國際多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)結(jié)果示，HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者（87%為亞洲人）予PegIFNα-2a 治療48 周，停藥隨訪24 周，HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%[52]；停藥隨訪48 周，HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達(dá)43%[53]。國外研究結(jié)果示，HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者予PegIFN-α-2b 亦可取得類似的HBV DNA 抑制率、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg清除率[54～56]。

HBeAg 陰性慢性乙型肝炎患者（60%為亞洲人）給予PegIFN-α-2a 治療48 周，停藥隨訪24 周，HBV DNA＜104拷貝/ml（相當(dāng)于2000 IU/ml）的患者占43%[57]，停藥隨訪48 周時(shí)為42%。HBsAg 清除率在停藥隨訪24 周時(shí)為3%，停藥隨訪3年時(shí)增至8%[58]。

1.IFN 抗病毒療效的預(yù)測因素：存在下列因素者?？扇〉幂^好的抗病毒療效：①治療前ALT 水平較高；②HBV DNA＜2×108拷貝/ml（相當(dāng)于4×107IU/ml）；③女性；④病程短；⑤非母嬰傳播；⑥肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；⑦對治療的依從性好；⑧無HCV、HDV 或HIV 合并感染；⑨HBV A基因型；⑩治療12 周或24 周時(shí)，未能檢出血清HBV DNA[53～55,58]（Ⅱ）。其中治療前ALT、HBV DNA水平和HBV 基因型是預(yù)測療效的重要因素[59,60]。

研究結(jié)果表明，PegIFN-α-2a 治療過程中定量檢測HBsAg 或HBeAg 水平對治療應(yīng)答有較好的預(yù)測價(jià)值[61～63]。

2.IFN 治療的監(jiān)測和隨訪：治療前應(yīng)檢查：①生物化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白和腎功能；②血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖和甲狀腺功能；③病毒血清學(xué)標(biāo)記物，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA 基線狀態(tài)或水平；④對中年以上患者，應(yīng)行心電圖檢查和測量血壓；⑤排除自身免疫??；⑥尿人絨毛膜促性腺激素檢查以排除妊娠。

治療過程中應(yīng)檢查：①血常規(guī)：治療開始后的第1個(gè)月，應(yīng)每1～2 周檢查1 次血常規(guī)，以后每個(gè)月檢查1 次，直至治療結(jié)束；②生物化學(xué)指標(biāo)：包括ALT和AST 等，治療開始后每月檢查1 次，連續(xù)3次，以后隨著病情改善可每3個(gè)月檢查1 次；③病毒血清學(xué)標(biāo)記物：治療開始后每3個(gè)月檢查1 次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；④其他：每3個(gè)月檢查1 次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo)；如治療前已有甲狀腺功能異?；蛱悄虿≌?，應(yīng)先予藥物控制甲狀腺功能異?；蛱悄虿。缓笤匍_始IFN 治療，并每月檢查甲狀腺功能和血糖水平；⑤應(yīng)定期評估精神狀態(tài)：對出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護(hù)。

3.IFN 的不良反應(yīng)及其處理[54]

流感樣癥候群：表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射IFN-α，或在注射IFN的同時(shí)服用解熱鎮(zhèn)痛藥。

一過性外周血細(xì)胞減少：主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞（中性粒細(xì)胞）和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)≤0.75×109/L和（或）血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L，應(yīng)減少IFN-α 劑量，1～2 周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增至原劑量。如中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)≤0.5×109/L和（或）血小板計(jì)數(shù)＜30×109/L，應(yīng)停藥。對中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）治療（Ⅲ）。

精神異常：可表現(xiàn)為抑郁、妄想、重度焦慮等精神疾病癥狀。對癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時(shí)停用IFN-α，必要時(shí)會同神經(jīng)精神科醫(yī)師進(jìn)一步診治。

自身免疫?。阂恍┗颊呖沙霈F(xiàn)自身抗體，僅部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾?。谞钕俟δ軠p退或亢進(jìn)）、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應(yīng)請相關(guān)科室醫(yī)師會診共同診治，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。

其他少見不良反應(yīng)：包括腎臟損害（間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征、急性腎衰竭等）、心血管并發(fā)癥（心律失常、缺血性心臟病、心肌病等）、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，應(yīng)停止IFN 治療。

4.IFN 治療的禁忌證

IFN 治療的絕對禁忌證：妊娠、精神病史（如嚴(yán)重抑郁癥）、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒或吸毒、未經(jīng)控制的自身免疫病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病。

IFN 治療的相對禁忌證：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、高血壓，治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.0×109/L和（或）血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L，總膽紅素＞51 μmol/L（特別是以間接膽紅素為主者）。

十二、核苷（酸）類藥物治療

1.核苷（酸）類藥物：目前已應(yīng)用于臨床的抗HBV 核苷（酸）類藥物有5 種，我國已上市4 種。

拉米夫定（lamivudine）：國內(nèi)外隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，每日1 次口服100 mg 拉米夫定可明顯抑制HBV DNA 水平；HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間的延長而提高，治療1、2、3、4和5年時(shí)分別為16%、17%、23%、28%和35%[64]；治療前ALT 水平較高者，HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高[65～68]。隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者予拉米夫定治療3年，可延緩疾病進(jìn)展、降低肝功能失代償和HCC 發(fā)生率[69,70]。失代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療后亦能改善肝功能，延長生存期[71～73]。國外研究結(jié)果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好[74,75]。國內(nèi)臨床研究亦顯示相似的療效和安全性[76]。

拉米夫定不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性類似安慰劑。隨著治療時(shí)間延長，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高（第1、2、3、4年時(shí)分別為14%、38%、49%、66%）[64,76,77]。

阿德福韋酯（adefovir dipivoxil）：國內(nèi)外隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA 復(fù)制[78,79]、促進(jìn)ALT 復(fù)常、改善肝組織炎癥壞死和纖維化[80]。HBeAg 陽性患者治療1、2、3年時(shí)，HBV DNA＜1000拷貝/ml 者比例分別為28%、45%、56%，HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%、43%，耐藥率分別為0%、1.6%、3.1%[80]。HBeAg 陰性患者治療5年時(shí)，HBV DNA＜1000 拷貝/ml 者占67%，ALT 復(fù)常率為69%；治療4年和5年時(shí)，肝臟炎癥壞死和纖維化程度改善者分別為83%和73%。治療5年時(shí)患者的累積耐藥基因突變發(fā)生率為29%，病毒學(xué)耐藥發(fā)生率為20%，臨床耐藥發(fā)生率為11%。輕度肌酐升高 者 占3%[81～83]。

對拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者，阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定能有效抑制HBV DNA、促進(jìn)ALT 復(fù)常，且聯(lián)合用藥者的阿德福韋酯耐藥發(fā)生率更低[84～86]。多項(xiàng)研究結(jié)果示，對發(fā)生拉米夫定耐藥的代償期和失代償期肝硬化患者，聯(lián)合阿德福韋酯治療均有效[87～90]。

恩替卡韋（entecavir）：一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床對照試驗(yàn)結(jié)果表明，HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者予恩替卡韋治療48 周時(shí)，67%的患者HBV DNA 可降至300 拷貝/ml 以下，68% ALT 復(fù)常、72%肝組織學(xué)改善，優(yōu)于接受拉米夫定治療者，但兩組HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率相似（分別為21%和18%）[91]。HBeAg 陰性患者予恩替卡韋治療48 周時(shí)，90%的患者HBV DNA 降至PCR 檢測水平以下、78% ALT 復(fù)常、70%肝組織學(xué)改善[92]。

長期隨訪研究結(jié)果表明，取得病毒學(xué)應(yīng)答者繼續(xù)治療可保持較高的持續(xù)HBV DNA 抑制效果[93]。日本的一項(xiàng)研究結(jié)果示，167例患者每日1 次口服0.01 mg、0.10 mg 或0.50 mg恩替卡韋治療24周后，繼續(xù)服用0.50 mg 治療達(dá)3年時(shí)，總體累積耐藥率為3.3%，其中初始服用0.50 mg 者的3年累積耐藥率為1.7%[94]。研究結(jié)果尚提示，拉米夫定治療失敗者使用恩替卡韋每日1.0 mg 亦能抑制HBV DNA、改善生物化學(xué)指標(biāo)，但療效較初治者降低，且病毒學(xué)突破發(fā)生率明顯增高[95]。國內(nèi)臨床試驗(yàn)結(jié)果與上述報(bào)道基本相似[96,97]。

替比夫定（telbivudine）：一項(xiàng)為期2年的全球多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，HBeAg 陽性患者治療52 周時(shí)，替比夫定組的HBV DNA 降至PCR 檢測水平以下者的比例為60.0%，ALT 復(fù)常率為77.2%，耐藥發(fā)生率為5.0%，肝組織學(xué)應(yīng)答率為64.7%，均優(yōu)于拉米夫定組，但兩組HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（22.5%）相似；HBeAg 陰性患者治療52 周時(shí)，替比夫定組的HBV DNA 抑制率、ALT 復(fù)常率和耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組[98,99]。治療2年時(shí)，其總體療效（除HBeAg 清除率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率外）和耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組[98]。國內(nèi)多中心臨床試驗(yàn)[100]結(jié)果亦表明，替比夫定的抗病毒活性和耐藥發(fā)生率均優(yōu)于拉米夫定。國內(nèi)外臨床研究結(jié)果提示，基線HBV DNA＜109拷貝/ml和ALT≥2×ULN的HBeAg 陽性患者，或HBV DNA＜107拷貝/ml 的HBeAg 陰性患者，替比夫定治療24 周時(shí)，如HBV DNA＜300 拷貝/ml，治療1年和2年時(shí)的療效更佳，耐藥發(fā)生率較低[101,102]。

替比夫定的總體不良事件發(fā)生率與拉米夫定相似，但治療52 周和104 周時(shí)發(fā)生3～4 級肌酸激酶（CK）升高者的比例分別為7.5%和12.9%，高于拉米夫定組（3.1%和4.1%）[98,99]。

替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate）：替諾福韋酯的結(jié)構(gòu)與阿德福韋酯相似，但腎毒性較小，治療劑量為300 mg/d。該藥在國內(nèi)尚未被批準(zhǔn)上市。

一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，替諾福韋酯或阿德福韋酯治療48 周時(shí)，HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者HBV DNA＜400 拷貝/ml 者的比例分別為76%和13%，ALT 復(fù)常率分別為68%和54%；HBeAg 陰性慢性乙型肝炎患者治療48 周時(shí)，HBV DNA＜400 拷貝/ml 者比例分別為93%和63%；該研究結(jié)果提示替諾福韋酯抑制HBV 的作用優(yōu)于阿德福韋酯，且未發(fā)現(xiàn)與替諾福韋酯有關(guān)的耐藥突變[103]。持續(xù)予替諾福韋酯治療3年時(shí)，72%的HBeAg 陽性患者和87%的HBeAg 陰性患者血清HBV DNA＜400 拷貝/ml，且亦未發(fā)現(xiàn)耐藥變異[104]。

2.核苷（酸）類藥物治療的相關(guān)問題

治療前相關(guān)指標(biāo)基線檢測：①生物化學(xué)指標(biāo)：主要有ALT、AST、膽紅素和白蛋白等；②病毒血清學(xué)標(biāo)記物：主要有HBV DNA、HBeAg、抗-HBe；③根據(jù)病情需要，檢測血常規(guī)、血清肌酐和CK 等。如條件允許，治療前后最好行肝穿刺活組織檢查。

治療過程中相關(guān)指標(biāo)定期監(jiān)測：①生物化學(xué)指標(biāo)：治療開始后每個(gè)月1 次、連續(xù)3 次，以后隨病情改善改為每3個(gè)月1 次；②病毒血清學(xué)標(biāo)記物：主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治療開始后每1～3個(gè)月檢測1 次，以后每3～6個(gè)月檢測1次；③根據(jù)病情需要，定期檢測血常規(guī)、血清肌酐和CK 等指標(biāo)。

預(yù)測療效和優(yōu)化治療：有研究結(jié)果表明，除基線因素外，治療早期病毒學(xué)應(yīng)答情況可預(yù)測其長期療效和耐藥發(fā)生率[102,105]。國外據(jù)此提出了核苷（酸）類藥物治療慢性乙型肝炎的路線圖概念[106]，強(qiáng)調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并提倡根據(jù)HBV DNA 監(jiān)測結(jié)果給予優(yōu)化治療。但各藥物的最佳監(jiān)測時(shí)間點(diǎn)和判斷界值可能有所不同。且對于應(yīng)答不充分者，采用何種治療策略和方法更為有效，尚需前瞻性臨床研究予以驗(yàn)證。

密切關(guān)注患者治療依從性問題：包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況，確?；颊咭蚜私怆S意停藥可能會導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者依從性。

少見、罕見不良反應(yīng)的預(yù)防和處理：核苷（酸）類藥物總體安全性和耐受性良好，但在臨床應(yīng)用中確有少見、罕見嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，如腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸性酸中毒等，應(yīng)引起關(guān)注。建議治療前仔細(xì)詢問相關(guān)病史，以減少風(fēng)險(xiǎn)。對治療中出現(xiàn)血清肌酐、CK 或乳酸脫氫酶明顯升高，并伴相應(yīng)臨床表現(xiàn)如全身情況變差、明顯肌痛、肌無力等癥狀者，應(yīng)密切觀察，一旦確診為尿毒癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸性酸中毒等，應(yīng)及時(shí)停藥或改用其他藥物，并積極給予相應(yīng)的治療和干預(yù)。

十三、免疫調(diào)節(jié)治療

免疫調(diào)節(jié)治療有望成為治療慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏療效確切的乙型肝炎特異性免疫療法。胸腺肽α1 可增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫功能，對有抗病毒治療適應(yīng)證但不能耐受或不愿接受IFN 或核苷（酸）類藥物治療者，如有條件，可予胸腺肽α1 1.6 mg，2 次/周，皮下注射，療程為6個(gè)月[107,108]（Ⅱ-3）。胸腺肽α1 聯(lián)合其他抗HBV 藥物的療效尚需大樣本隨機(jī)對照臨床研究予以驗(yàn)證。

十四、中藥和中藥制劑治療

中藥制劑治療慢性乙型肝炎在國內(nèi)應(yīng)用廣泛，對于改善臨床癥狀和肝功能指標(biāo)有一定效果，但尚需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、執(zhí)行嚴(yán)格的大樣本隨機(jī)對照臨床研究以驗(yàn)證其抗病毒效果。

十五、抗病毒治療推薦意見

1.慢性HBV 攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg 攜帶者：慢性HBV 攜帶者暫時(shí)無需抗病毒治療；但應(yīng)每3～6個(gè)月行生物化學(xué)、病毒學(xué)、AFP和影像學(xué)檢查，若符合抗病毒治療適應(yīng)證，可予IFN-α 或核苷（酸）類藥物治療（Ⅱ-2）。對年齡＞40歲，特別是男性或有HCC 家族史者，即使ALT 正常或輕度升高，亦強(qiáng)烈建議行肝組織學(xué)檢查以確定其是否需行抗病毒治療。

非活動(dòng)性HBsAg 攜帶者一般無需抗病毒治療，但應(yīng)每6個(gè)月接受1 次生物化學(xué)、HBV DNA、AFP和肝臟超聲顯像檢查。

2.HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者

普通IFN-α：3～5 MU，3 次/周或隔日1 次，皮下注射，一般療程為6個(gè)月（Ⅰ）。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長[51]（Ⅱ）。可根據(jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量和療程，如治療6個(gè)月仍無應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。

PegIFN-α-2a：180 μg，1 次/周，皮下注射，療程為1年（Ⅰ）。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答和耐受情況進(jìn)行調(diào)整。

PegIFN-α-2b：1.0～1.5 μg/kg，1 次/周，皮下注射，療程為1年（Ⅰ）。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答和耐受情況進(jìn)行調(diào)整。

拉米夫定：100 mg，1 次/d，口服。HBV DNA 低于檢測值下限、ALT 復(fù)常，HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再維持治療至少1年（至少復(fù)查2 次，每次間隔6個(gè)月）、且總療程至少達(dá)2年者，可考慮停藥（Ⅱ），但延長療程可減少復(fù)發(fā)。

阿德福韋酯：10 mg，1 次/d，口服。療程可參照拉米夫定（Ⅱ）。

恩替卡韋：0.5 mg，1 次/d，口服。療程可參照拉米夫定。

替比夫定：600 mg，1 次/d，口服。療程可參照拉米夫定。

3.HBeAg 陰性慢性乙型肝炎患者

此類患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長（Ⅰ）。最好選用IFN 類或耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類藥物治療。

普通IFN-α：劑量和用法同HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者，但療程至少1年（Ⅰ）。

PegIFN-α-2a：劑量和用法同HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者，療程至少1年（Ⅰ）。具體劑量和療程可根據(jù)患者耐受等情況進(jìn)行調(diào)整。

拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定：劑量和用法同HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者，但療程應(yīng)延長；HBV DNA 低于檢測值下限、ALT 復(fù)常后，維持治療至少1年半（至少復(fù)查3 次，每次間隔6個(gè)月）、且總療程至少達(dá)2年半者，可考慮停藥[80]（Ⅱ）。由于停藥后復(fù)發(fā)率較高，可延長療程。

4.代償期乙型肝炎肝硬化患者

治療指征：無論血清ALT 是否升高，HBeAg 陽性者HBV DNA≥104拷貝/ml，HBeAg 陰性者HBV DNA≥103拷貝/ml?？蓹z測到HBV DNA 但未達(dá)上述水平者，如有疾病活動(dòng)或進(jìn)展證據(jù)，且無其他原因可解釋時(shí)，亦可在患者知情同意的情況下開始抗病毒治療。治療目標(biāo)是延緩或降低肝功能失代償和HCC 發(fā)生。因需較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類藥物，但其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚未明確。

因IFN 有致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，使用時(shí)應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加至預(yù)定的治療劑量（Ⅲ）。

5.失代償期乙型肝炎肝硬化患者：對失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBV DNA，無論血清ALT或AST 是否升高，均建議在患者知情同意的情況下，及時(shí)予核苷（酸）類藥物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的可能。因需長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類藥物治療，且不能隨意停藥。一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷（酸）類藥物（Ⅱ-2）。

IFN 治療可致肝衰竭，因此對失代償期肝硬化患者屬禁忌證（Ⅱ）。

6.核苷（酸）類藥物耐藥的預(yù)防和治療

嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證：對肝臟炎癥病變輕微、難以獲得持續(xù)應(yīng)答（如ALT 正常、HBeAg 陽性的免疫耐受期）的患者，特別是＜30歲的患者，不宜開始抗病毒治療，尤其是不宜使用核苷（酸）類藥物治療。

謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類藥物：如條件允許，開始治療時(shí)宜選用抗病毒作用強(qiáng)且耐藥發(fā)生率低的藥物。

關(guān)于聯(lián)合治療：對合并HIV 感染、肝硬化和高病毒載量者，宜選用強(qiáng)效低耐藥的藥物，或盡早采用無交叉耐藥位點(diǎn)的核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療。

治療中密切監(jiān)測，一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早予救援治療；定期檢測HBV DNA 以及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破。對接受拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBV DNA 開始升高時(shí)，可聯(lián)合阿德福韋酯治療，其抑制病毒更迅速，耐藥發(fā)生較少、臨床結(jié)局較好[95]。對替比夫定、恩替卡韋發(fā)生耐藥者，亦可聯(lián)合阿德福韋酯治療。對阿德福韋酯耐藥者，可聯(lián)合拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋治療；對未應(yīng)用過其他核苷（酸）類藥物者，亦可換用恩替卡韋。對核苷（酸）類藥物發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用IFN 類藥物，但應(yīng)避免替比夫定和PegIFN 聯(lián)合應(yīng)用，因其可致周圍神經(jīng)肌肉疾病。

盡量避免單藥序貫治療：有臨床研究結(jié)果示，因?qū)δ骋缓塑眨ㄋ幔╊愃幬锇l(fā)生耐藥而先后改用其他核苷（酸）類藥物治療者，可篩選出對多種核苷（酸）類藥物耐藥的變異株。因此，應(yīng)避免單藥序貫治療。

十六、特殊情況的處理

1.經(jīng)規(guī)范的普通IFN-α 或PegIFN-α 治療而無應(yīng)答的慢性乙型肝炎患者，若有治療指征，可再次選用核苷（酸）類藥物治療（Ⅰ）。

2.對核苷（酸）類藥物規(guī)范治療后原發(fā)性無應(yīng)答的患者，即治療至少6個(gè)月時(shí)血清HBV DNA 下降幅度＜2 log10IU/ml，應(yīng)改變治療方案（Ⅲ）。

3.應(yīng)用化學(xué)治療和免疫抑制劑治療的患者：對于因其他疾病而接受化學(xué)治療、免疫抑制劑治療的患者，應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg；若陽性，即使HBV DNA陰性和ALT 正常，亦應(yīng)在治療前1 周開始服用拉米夫定或其他核苷（酸）類藥物。

對HBsAg 陰性、抗-HBc 陽性患者，在予長期或大劑量免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物（特別是針對B 或T 細(xì)胞的單克隆抗體）治療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測HBV DNA和HBsAg，若出現(xiàn)陽轉(zhuǎn)應(yīng)及時(shí)給予抗病毒治療[109]。

化學(xué)治療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定停藥時(shí)間（Ⅱ-1，Ⅱ-3）：①對基線HBV DNA＜2000 IU/ml 的患者，完成化學(xué)治療或免疫抑制劑治療后應(yīng)繼續(xù)治療6個(gè)月（Ⅲ）；②對基線HBV DNA 水平較高（＞2000 IU/ml）的患者，停藥標(biāo)準(zhǔn)與免疫功能正常的慢性乙型肝炎患者相同（Ⅲ）；③對預(yù)期療程≤12個(gè)月的患者，可選用拉米夫定（Ⅰ）或替比夫定（Ⅲ）；④對預(yù)期療程更長的患者，應(yīng)優(yōu)先選用恩替卡韋或阿德福韋酯（Ⅲ）；⑤核苷（酸）類藥物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)予高度重視；⑥IFN 有骨髓抑制作用，應(yīng)避免選用。

4.HBV、HCV 合并感染患者的治療：對此類患者應(yīng)先確定占優(yōu)勢的病毒，然后決定治療方法。如患者HBV DNA＞104拷貝/ml，且未檢測到HCV RNA，應(yīng)先治療HBV 感染。對HBV DNA 水平高且可檢測到HCV RNA 者，應(yīng)先用標(biāo)準(zhǔn)劑量PegIFN和利巴韋林治療3個(gè)月，如HBV DNA 無應(yīng)答或升高，則加用拉米夫定或恩替卡韋或阿德福韋酯治療。

5.HBV和HIV 合并感染患者的治療：對符合慢性乙型肝炎抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的患者，應(yīng)實(shí)施相應(yīng)治療（Ⅲ）。對一過性或輕微ALT 升高（1×ULN～2×ULN）的患者，應(yīng)考慮行肝活組織檢查（Ⅱ-3）。

對未行高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）和近期無需行HAART 的患者（CD4+T 細(xì)胞＞500/μl），應(yīng)選用無抗HIV 活性的藥物行抗HBV 治療，如PegIFN-α 或阿德福韋酯。

對需同時(shí)行抗HBV和抗HIV 治療的患者，應(yīng)優(yōu)先選用拉米夫定加替諾福韋酯，或恩曲他濱加替諾福韋酯（Ⅱ-3）。對正接受有效HAART 的患者，若HAART 方案中無抗HBV 藥物，可選用PegIFN-α或阿德福韋酯治療（Ⅱ-3）。對拉米夫定耐藥的患者，應(yīng)加用替諾福韋酯或阿德福韋酯治療（Ⅲ）。

當(dāng)需要改變HAART 方案時(shí)，除非患者已獲得HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換、并達(dá)足夠的鞏固治療時(shí)間，否則不應(yīng)在無有效藥物替代前就中斷有效的抗HBV藥物（Ⅱ-3）。

6.乙型肝炎所致的肝衰竭：由于大部分急性乙型肝炎呈自限性，因此無需常規(guī)抗病毒治療。但對部分重度或遷延、有重癥傾向者，應(yīng)予抗病毒治療（Ⅲ）。

HBV 感染所致的肝衰竭，包括急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要能檢出HBV DNA，均應(yīng)予核苷（酸）類藥物抗病毒治療[110]（Ⅲ）。

7.乙型肝炎所致的原發(fā)性HCC：初步研究結(jié)果示，HCC 肝切除術(shù)時(shí)的HBV DNA 水平是預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[111]，且抗病毒治療可顯著延長HCC 患者的生存期[112]，因此，對HBV DNA陽性的非終末期HCC 患者，建議應(yīng)用核苷（酸）類藥物進(jìn)行抗病毒治療。

8.肝移植患者：對擬接受肝移植術(shù)的HBV 相關(guān)疾病患者，如可檢測到HBV DNA，最好于肝移植術(shù)前1～3個(gè)月開始服用拉米夫定，100 mg/d；術(shù)中無肝期予HBIG；術(shù)后長期使用拉米夫定和小劑量HBIG（第1 周800 IU/d，以后800 IU/周～800 IU/月）（Ⅱ），并根據(jù)抗-HBs 水平調(diào)整HBIG 劑量和用藥間隔（一般抗-HBs 谷值濃度應(yīng)＞100～150 IU/L。術(shù)后半年內(nèi)最好＞500 IU/L），但理想的療程還有待進(jìn)一步確定（Ⅱ-1）。對發(fā)生拉米夫定耐藥者，可選用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異株的核苷（酸）類藥物[89,90]。此外，對低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者（如肝移植術(shù)前HBV DNA 陰性，且術(shù)后2年內(nèi)HBV 未復(fù)發(fā)者），可考慮停用HBIG，僅采用拉米夫定加阿德福韋酯聯(lián)合預(yù)防（Ⅱ）。

9.妊娠相關(guān)情況的處理：育齡期女性慢性乙型肝炎患者，若有治療適應(yīng)證，未妊娠者可應(yīng)用IFN或核苷（酸）類藥物治療，且治療期間應(yīng)采取可靠措施避孕（Ⅰ）。

在口服抗病毒藥物治療過程中發(fā)生妊娠的患者，若應(yīng)用的藥物為拉米夫定或其他妊娠B 級藥物（替比夫定或替諾福韋酯），在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊且患者簽署知情同意書的情況下，可繼續(xù)治療。

妊娠中出現(xiàn)乙型肝炎發(fā)作者，視病情決定是否予抗病毒治療，在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊且患者簽署知情同意書的情況下，可予拉米夫定、替比夫定或替諾福韋酯治療（Ⅲ）。

10.兒童患者：12歲以上（體質(zhì)量≥35 kg）慢性乙型肝炎患兒應(yīng)用普通IFN-α 治療的適應(yīng)證、療效和安全性與成人相似[113]，劑量為3～6 MU/m2，最大劑量不超過10 MU/m2（Ⅱ）。在知情同意的情況下，亦可按成人的劑量和療程使用拉米夫定（Ⅰ）或阿德福韋酯治療[114]。

十七、抗炎、抗氧化和保肝治療

HBV 所致的肝臟炎癥壞死和肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷脂制劑和雙環(huán)醇等均有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜和細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善肝臟生物化學(xué)指標(biāo)（Ⅱ-2，Ⅱ-3）。

抗炎保肝治療是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對ALT 明顯升高或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物。不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)和因藥物間相互作用而引起的不良反應(yīng)。

十八、抗纖維化治療

有研究結(jié)果表明，經(jīng)IFN-α 或核苷（酸）類藥物抗病毒治療后，肝組織病理學(xué)示纖維化甚至肝硬化程度有所減輕。因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)。

多種抗肝纖維化中藥方劑在實(shí)驗(yàn)和臨床研究中顯示出一定療效，但需進(jìn)一步行大樣本、隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，并重視肝組織學(xué)檢查結(jié)果，以進(jìn)一步驗(yàn)證其療效。

十九、患者隨訪

治療結(jié)束后，無論有無治療應(yīng)答，停藥后半年內(nèi)至少每2個(gè)月檢測1 次ALT、AST、血清膽紅素（必要時(shí)）、HBV 血清學(xué)標(biāo)記物和HBV DNA，以后每3～6個(gè)月檢測1 次，至少隨訪12個(gè)月。隨訪期間如有病情變化，應(yīng)縮短隨訪間隔。

對持續(xù)ALT 正常且HBV DNA 陰性者，建議至少每6個(gè)月行HBV DNA、ALT、AFP和超聲顯像檢查。對ALT 正常但HBV DNA 陽性者，建議每3個(gè)月檢測1 次HBV DNA和ALT，每6個(gè)月行AFP和超聲顯像檢查；必要時(shí)應(yīng)行肝組織學(xué)檢查。

對慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特別是HCC 高?；颊撸ǎ?0歲、男性、嗜酒、肝功能不全或AFP 增高者），應(yīng)每3～6個(gè)月檢測1 次AFP和腹部超聲顯像（必要時(shí)可行CT 或MRI），以早期發(fā)現(xiàn)HCC。對肝硬化患者還應(yīng)每1～2年行胃鏡檢查或上消化道X 線造影，以觀察有無食管胃底靜脈曲張及其進(jìn)展情況。

附錄1 本指南推薦意見所依據(jù)的證據(jù)等級[49]

附錄2 抗病毒治療應(yīng)答相關(guān)名詞（術(shù)語和定義）解釋[49]

1.病毒學(xué)應(yīng)答（virological response）：指血清HBV DNA 檢測不到（PCR 法）或低于檢測下限（完全病毒學(xué)應(yīng)答，complete virological response），或較基線下降≥2 log10IU/ml（部分病毒學(xué)應(yīng)答，partial virological response）。

2.血清學(xué)應(yīng)答（serological response）：指血清HBeAg 轉(zhuǎn)陰或HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，或HBsAg 轉(zhuǎn)陰或HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

3.生物化學(xué)應(yīng)答（biochemical response）：指血清ALT和AST 恢復(fù)正常。

4.組織學(xué)應(yīng)答（histological response）：指肝臟組織學(xué)炎癥壞死或纖維化程度改善達(dá)某一規(guī)定值。

5.原發(fā)性治療失?。╬rimary treatment failure）：在依從性良好的情況下，用核苷（酸）類藥物治療6個(gè)月時(shí)HBV DNA 下降＜2 log10IU/ml。

6.病毒學(xué)突破（virological breakthrough）：在未更改治療方案的情況下，HBV DNA 水平較治療期間最低點(diǎn)上升1 log10值，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽性，可伴或不伴ALT 升高。

7.生物化學(xué)突破（biochemical breakthrough）：常發(fā)生在病毒學(xué)突破后，表現(xiàn)為ALT和（或）AST 復(fù)常后，在未更改治療方案的情況下再度升高，但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT和AST 升高。

8.維持應(yīng)答（maintained response）：在抗病毒治療期間HBV DNA 檢測不到（PCR 法）或低于檢測下限，或ALT 正常。

9.治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答（end-of-treatment response）：治療結(jié)束時(shí)的病毒學(xué)、血清學(xué)、生物化學(xué)或組織學(xué)應(yīng)答。

10.持續(xù)應(yīng)答（sustained response）：治療結(jié)束后隨訪6個(gè)月或12個(gè)月以上，療效維持不變，無復(fù)發(fā)。

11.復(fù)發(fā)（relapse）：治療結(jié)束時(shí)出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答，但停藥后HBV DNA 重新升高或陽轉(zhuǎn)，伴ALT和AST 升高，但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT和AST 升高。

12.耐藥（drug resistance）：在抗病毒治療過程中，檢測到與HBV 耐藥相關(guān)的基因突變，稱為基因型耐藥（genotypic resistance）。體外實(shí)驗(yàn)顯示抗病毒藥物敏感性降低且與基因耐藥相關(guān)，稱為表型耐藥（phenotypic resistance）。針對一種抗病毒藥物出現(xiàn)

附錄3 慢性乙型肝炎治療流程圖的耐藥變異對另一種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥（cross resistance）。

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